趙飛飛,郭迎雪,張婷婷,孫東斌,李方華

(勝利油田中心醫(yī)院腫瘤科,山東 東營 257000)

卵巢惡性腫瘤是全球最常見的女性惡性腫瘤之一,也是婦科癌癥患者最主要的死因,其主要類型為上皮性卵巢癌[1]。目前,卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的綜合治療,但即使手術(shù)達(dá)到R0切除并完成后續(xù)所有靜脈化療(IV),大部分患者仍然會(huì)復(fù)發(fā)。由于盆腹膜種植轉(zhuǎn)移是卵巢癌主要的復(fù)發(fā)形式,腹腔化療(IP)聯(lián)合IV被認(rèn)為是晚期卵巢癌患者理想的治療模式[2]。2016年,JAABACK等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)包含2 119例患者的meta分析結(jié)果顯示,IP延長了卵巢癌患者總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)。然而,2019年的GOG-252試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示了與以往不同的結(jié)果[4]。當(dāng)與貝伐單抗聯(lián)用時(shí),IP并不能延長卵巢癌患者生存期。本研究探討了IP聯(lián)合IV對(duì)卵巢癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)4個(gè)數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間為建庫至2023年1月1日。英文檢索詞為:“Ovarian Neoplasms”“intraperitoneal”“Infusions,Parenteral”“chemotherapy”;中文檢索詞為“卵巢癌”“腹腔化療”“靜脈化療”。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn);(2)已行細(xì)胞減滅術(shù)的上皮性卵巢癌患者,FIGO分期不限,病理診斷明確;(3)研究組采用IP聯(lián)合IV方式,對(duì)照組采用單純IV方式;(4)研究指標(biāo)包含PFS、OS、≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率,其中≥3級(jí)不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)、感染、血栓、血液學(xué)毒性(血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板減少)和神經(jīng)毒性。排除標(biāo)準(zhǔn):回顧性研究、綜述、個(gè)案報(bào)道和評(píng)論。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 將所有檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnotX9軟件中,建立文獻(xiàn)庫,并剔除重復(fù)文獻(xiàn)。由2名研究人員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行檢索、篩選、提取數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、各組樣本量、化療方案、隨訪時(shí)間、臨床結(jié)果、不良反應(yīng)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)估納入文獻(xiàn)質(zhì)量,包括:隨機(jī)序列生成(選擇偏倚),分配隱藏(選擇偏倚),實(shí)施者和參與者雙盲(實(shí)施偏倚),結(jié)果評(píng)估盲法(實(shí)施偏倚),不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)(失訪偏倚),選擇性報(bào)告(發(fā)表偏倚)和其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Review Manager5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%CI表示,二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示。各納入研究結(jié)果采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析,使用I2進(jìn)行異質(zhì)性大小判斷。若I2<50%,P>0.1,則選擇固定模型;反之,則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,或基于異質(zhì)性來源,選擇亞組分析,計(jì)算合并效應(yīng)量。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索獲得文獻(xiàn)3 985篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,共余2 758篇。經(jīng)標(biāo)題和摘要審查,剔除2 727篇,其余31篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文審查,最后共納入7項(xiàng)研究[4-10],涉及4 057例患者。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1,納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

2.3meta分析

2.3.1PFS 5篇文獻(xiàn)[4,6,8-10]報(bào)道了PFS,各文獻(xiàn)間無顯著異質(zhì)性(I2=37%,P=0.16),故采用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示,研究組PFS顯著長于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.86,95%CI:0.77～0.95,P=0.004)。進(jìn)一步對(duì)減瘤術(shù)后殘留病灶肉眼可見的患者進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,2組PFS比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.85,95%CI:0.68～1.05,P=0.12)。見圖3、4。

圖3 研究組和對(duì)照組PFS森林圖

圖4 術(shù)后殘留病灶肉眼可見的患者PFS森林圖

2.3.2OS 6篇文獻(xiàn)[4-8,10]報(bào)道了OS,各文獻(xiàn)間無顯著異質(zhì)性(I2=35%,P=0.16),故采用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示,研究組OS長于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.89,95%CI:0.79～1.00,P=0.04)。見圖5。

圖5 研究組和對(duì)照組OS森林圖

2.3.3不良反應(yīng)及生活質(zhì)量 報(bào)道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)存在顯著異質(zhì)性(I2=86%,P<0.0001),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示,研究組不良反應(yīng)(≥3級(jí))發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.22,95%CI:1.09～1.37,P=0.000 8)。亞組分析結(jié)果顯示,2組胃腸道不良反應(yīng)、感染和血栓發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但在血液學(xué)毒性和神經(jīng)毒性發(fā)生率方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖6。只有2篇文獻(xiàn)[8,10]評(píng)估了患者生活質(zhì)量,無法進(jìn)行meta分析,但2項(xiàng)研究結(jié)果顯示,研究組治療時(shí)前4個(gè)周期生活質(zhì)量差于對(duì)照組,且2組神經(jīng)毒性癥狀在治療結(jié)束后6個(gè)月仍不能恢復(fù)到基線水平,對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。

圖6 研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)森林圖

3 討 論

卵巢癌起病隱匿,臨床診斷時(shí)有75%～80%的患者已屬疾病晚期,表現(xiàn)為盆腹腔局部浸潤和廣泛種植轉(zhuǎn)移。標(biāo)準(zhǔn)的治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)的IV[12-13]。IP可以直接作用于腹腔表面,保持腹腔內(nèi)藥物的高濃度,研究發(fā)現(xiàn),某些藥物如順鉑從腹腔中清除緩慢,這意味著高濃度的藥物可以作用于腹腔,而不會(huì)導(dǎo)致全身性藥物過量[14]。多項(xiàng)關(guān)于IP和IV在卵巢癌中的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,相比單純IV,IP聯(lián)合IV不良反應(yīng)多,但患者生存率更高。然而,這些研究使用的化療藥物并不相同。在大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)GOG-252中,IP組的獲益并不明顯[10]。

本研究結(jié)果顯示,研究組PFS和OS顯著優(yōu)于對(duì)照組,但OS只有輕微獲益趨勢(shì)。貝伐單抗作為抗血管生成藥物之一,已寫入卵巢癌治療指南。到目前為止,所有關(guān)于IP的臨床研究中,只有GOG-252納入貝伐單抗用于治療,這是一項(xiàng)關(guān)于減瘤術(shù)后卵巢癌患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。該研究中入組患者分別接受紫杉醇+卡鉑(IV)+貝伐單抗、紫杉醇+卡鉑(IP)+貝伐單抗、紫杉醇+順鉑(IP)+貝伐單抗,結(jié)果顯示,3組患者PFS和OS均無顯著差異,但I(xiàn)P反而增加了毒性。研究者分析,貝伐單抗的加入可能增加了患者的臨床獲益,掩蓋了IP的可能獲益。化療藥物在腹腔內(nèi)的穿透深度僅限于1～2 mm,提示IP的益處可能僅限于減瘤術(shù)后微小殘留病灶患者。本研究對(duì)減瘤術(shù)后殘留病灶肉眼可見的患者進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn),2組PFS比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.85,95%CI:0.68～1.05,P=0.12),但各研究間存在顯著異質(zhì)性。既往多項(xiàng)研究顯示,IP增加了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及腹腔置管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15-19]。本研究結(jié)果顯示,研究組不良反應(yīng)(≥3級(jí))發(fā)生率高于對(duì)照組,主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)、感染和血栓,而2組在血液學(xué)毒性和感覺神經(jīng)病變方面無顯著差異。但需要指出的是,納入meta分析的文獻(xiàn)在血液學(xué)毒性和神經(jīng)毒性方面存在很大異質(zhì)性,由此得出的結(jié)論并不完全可靠,而造成這種異質(zhì)性的原因包括藥物選擇、藥物劑量、時(shí)間間隔、療程等。

本研究尚存在不足之處。首先,納入文獻(xiàn)的化療方案存在差異。基于紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案是目前治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案,而在納入的7篇文獻(xiàn)中,只有4篇使用了這一標(biāo)準(zhǔn)方案。其次,納入文獻(xiàn)的藥物劑量和腹腔灌注時(shí)間不相同。最后,只有2篇文獻(xiàn)提供了生活質(zhì)量數(shù)據(jù),無法針對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行meta分析,而生活質(zhì)量對(duì)于腫瘤患者,尤其是晚期患者具有重要意義[20-21]。盡管存在以上局限性,但本次meta分析的結(jié)果對(duì)于減瘤術(shù)后卵巢癌患者初始治療方案的選擇仍具有重要意義。在聯(lián)用貝伐單抗治療的卵巢癌患者中,IP的獲益并不明確。近些年,奧拉帕利等聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAPR)抑制劑在卵巢癌患者中顯示了巨大潛力,并已獲批用于卵巢癌維持治療[22],而在使用PAPR抑制劑維持治療的卵巢癌患者中,IP是否仍有獲益目前尚無相關(guān)研究。未來需要進(jìn)一步尋找不良反應(yīng)發(fā)生率低的IP方案,探索IP對(duì)聯(lián)用貝伐單抗或PAPR抑制劑患者的作用。

綜上所述,IP聯(lián)合IV可以延長卵巢癌患者OS,延緩復(fù)發(fā)時(shí)間,但需警惕重度不良反應(yīng)的發(fā)生,臨床使用時(shí)需合理選擇化療藥物種類及劑量,最大限度地減少和避免并發(fā)癥的發(fā)生,從而提高患者生存質(zhì)量。當(dāng)與貝伐單抗或PAPR抑制劑聯(lián)用時(shí),IP的作用并不明確,需要后續(xù)高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索。