王明明 宋立強(qiáng) 陳潔 楊學(xué)敏 吳運(yùn)福

間質(zhì)性肺疾病急性加重(acute exacerbation interstitial lung diseases,AE-ILD)是間質(zhì)性肺病患者不明原因下發(fā)生的病情急性惡化,往往具有較高的死亡率。除特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化可發(fā)生急性加重外,其他間質(zhì)性肺疾病也可出現(xiàn)急性加重,比如其他類型的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺炎及過敏性肺炎等[1,2]。

淋巴細(xì)胞在血液和組織之間不斷循環(huán),是人體免疫系統(tǒng)的基本組成部分。外周血淋巴細(xì)胞亞群是監(jiān)測機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo),T細(xì)胞亞群與細(xì)胞免疫功能有關(guān),B細(xì)胞與體液免疫功能有關(guān)。然而,關(guān)于AE-ILD患者外周血淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)的研究較少。因此,本研究主要分析AE-ILD患者外周血淋巴細(xì)胞亞群特點(diǎn),并分析其與AE-ILD預(yù)后的相關(guān)性。

資料與方法

一、研究對象及入選標(biāo)準(zhǔn)

2020年1月至2022年12月我院呼吸重癥監(jiān)護(hù)收治的29例AE-ILD患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)既往診斷間質(zhì)性肺疾病。(2)患者在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難急劇惡化。(3)在原有胸部CT基礎(chǔ)上新出現(xiàn)的雙側(cè)磨玻璃影和(或)實(shí)變影。(4)病情加重不能完全以左心衰竭或液體負(fù)荷過重解釋。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY20232352-C-1)。

二、數(shù)據(jù)收集

收集患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、癥狀、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、淋巴細(xì)胞亞群絕對計(jì)數(shù)(T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞)、動(dòng)脈血?dú)?、住院時(shí)間、預(yù)后等資料。統(tǒng)計(jì)分析以下內(nèi)容:(1)AE-ILD患者的基本資料、臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。(2)AE-ILD死亡組及好轉(zhuǎn)組之間的差異。(3)AE-ILD患者死亡的危險(xiǎn)因素。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、AE-ILD患者基本資料及臨床特征

共收集29例患者,其中男性19例,女性10例,中位年齡69歲?；颊呷朐簳r(shí)平均呼吸頻率22次/分,血常規(guī)中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)平均為(1.5±1.0)×109/L?；颊呷朐簳r(shí)PO2/FiO2為(203±90)mmHg。死亡12人,住院死亡率41.4%,中位住院天數(shù)12天。AE-ILD患者基本資料及臨床特征(見表1)。

表1 AE-ILD患者基本資料及臨床特征[n(%)/M(P25,P75)]

二、AE-ILD患者淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)及免疫球蛋白水平結(jié)果

總T淋巴細(xì)胞中位數(shù)為567個(gè)/μL,T輔助細(xì)胞中位數(shù)為284個(gè)/μL,T抑制細(xì)胞中位數(shù)175個(gè)/μL,B淋巴細(xì)胞中位數(shù)為135個(gè)/μL,NK細(xì)胞中位數(shù)為67個(gè)/μL。免疫球蛋白水平結(jié)果顯示,IgA 中位水平為264mg/dL,IgM 中位水平為107mg/dL,IgG中位水平為1200mg/dL(見表2)。

表2 AE-ILD患者淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)及免疫球蛋白水平

三、AE-ILD死亡患者與好轉(zhuǎn)患者差異比較

死亡組患者呼吸頻率高于好轉(zhuǎn)組患者(P=0.014);D-二聚體水平死亡組高于好轉(zhuǎn)組(P=0.020);炎癥指標(biāo)中,死亡組患者具有較高的IL-6(P=0.040),但兩組之間的PCT水平無差異(P=0.280);兩組之間淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)比較結(jié)果顯示,死亡組患者的總T淋巴細(xì)胞、輔助T細(xì)胞及NK細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于好轉(zhuǎn)組患者(P<0.05),而抑制T細(xì)胞及B細(xì)胞計(jì)數(shù)兩組之間無差異(見表3)。

表3 AE-ILD死亡與好轉(zhuǎn)患者差異比較

四、AE-ILD患者死亡危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析進(jìn)一步分析AE-ILD患者死亡危險(xiǎn)因素結(jié)果(見表4)。結(jié)果顯示,輔助T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低是AE-ILD患者死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR:1.007,95%CI:1.001～1.014,P=0.035)。ROC曲線檢測輔助T細(xì)胞對AE-ILD患者死亡的預(yù)測效果(圖1),曲線下面積0.800(95%可信區(qū)間:0.585～1.000,P=0.020),輔助T細(xì)胞臨界值為371個(gè)/μL,特異度100%,靈敏度70%。

圖1 輔助T細(xì)胞計(jì)數(shù)對AE-ILD患者死亡預(yù)測的ROC曲線

表4 AE-ILD患者死亡危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

討 論

ILD急性加重可導(dǎo)致ILD患者病情惡化,死亡率升高。本研究中納入29例AE-ILD患者,所有患者入院時(shí)動(dòng)脈氧分壓水平低,平均PO2/FiO2為(203±90)mmHg,提示AE-ILD患者氧合惡化。T淋巴細(xì)胞具有抑制、殺傷以及輔助功能,B淋巴細(xì)胞參與機(jī)體體液免疫,機(jī)體的免疫功能與淋巴細(xì)胞亞群間的平衡狀態(tài)密切相關(guān)。目前檢測淋巴細(xì)胞亞群是臨床上較常用的反映免疫功能狀態(tài)的指標(biāo)。目前關(guān)于AE-ILD患者外周血淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)分析研究較少,但有研究分析了AE-ILD患者支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中細(xì)胞分類的情況,研究結(jié)果顯示AE-ILD患者BALF中的淋巴細(xì)胞百分比升高[3]。本研究中對于AE-ILD患者外周血淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)分析結(jié)果顯示,AE-ILD患者總T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、輔助T細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于正常參考值下線,提示AE-ILD患者細(xì)胞免疫狀態(tài)發(fā)生變化。對于AE-ILD患者外周血T淋巴細(xì)胞為何減少需要進(jìn)一步研究進(jìn)行探討,有研究顯示AE-ILD患者BALF中T淋巴細(xì)胞水平升高[3],推測AE-ILD患者外周血T淋巴細(xì)胞減少可能是由于外周血T淋巴細(xì)胞聚集到肺部進(jìn)而引起外周血淋巴細(xì)胞減少。由于本研究中僅部分患者行BALF細(xì)胞分類,未能進(jìn)一步分析外周血T淋巴細(xì)胞與BALF中T淋巴細(xì)胞之間的關(guān)系。

ILD急性加重的難以預(yù)測性是ILD管理中的重要臨床問題,既往有研究探討了預(yù)測ILD急性加重的生物標(biāo)志物,Lee等對83例ILD患者進(jìn)行了為期20個(gè)月的隨訪,結(jié)果顯示IL-6>25.2 pg/mL是ILD急性加重的危險(xiǎn)因素[4]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道血清D-二聚體水平升高的ILD患者發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[5]。本研究中,AE-ILD患者血IL-6、D-二聚體均升高,T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平降低,但本研究結(jié)果為橫斷面描述性研究結(jié)果,未收集未急性加重的間質(zhì)性肺炎患者作為對照,因此需要進(jìn)一步研究來探討T淋巴細(xì)胞對間質(zhì)肺炎患者急性加重的預(yù)測作用。

AE-ILD患者死亡率高,有研究顯示IPF急性加重后90天的死亡率高達(dá)57%,在非IPF-特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中為29%,在繼發(fā)性ILD中為33%[2]。有研究表明AE-ILD患者90天死亡率為31%[3]。本研究中AE-ILD患者住院死亡率41.4%。除IPF外,AE-ILD患者的預(yù)后因素尚未得到徹底研究。有研究顯示較長的住院時(shí)間、入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)、機(jī)械通氣、ICU支氣管鏡檢查、使用高劑量類固醇激素是除IPF外的ILD患者生存率低的預(yù)后因素[6,7]。另外有研究顯示BALF中較低的淋巴細(xì)胞和較高的中性粒細(xì)胞的百分比,是90天內(nèi)死亡的獨(dú)立不良預(yù)后因素[3]。

本研究中在對AE-ILD患者死亡危險(xiǎn)因素結(jié)果分析中發(fā)現(xiàn),AE-ILD死亡患者入院時(shí)呼吸頻率較高,提示患者因肺部病變進(jìn)展,呼吸窘迫癥狀明顯。炎癥指標(biāo)中也發(fā)現(xiàn),死亡組患者IL-6升高,提示死亡組患者炎癥指標(biāo)升高,降低炎癥反應(yīng)等可能減少AE-ILD患者死亡率。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是新興的疾病標(biāo)志物,與多種肺部疾病相關(guān)[8-10],有研究表明肺間質(zhì)纖維化患者具有較高的NLR[11]。本研究中,在AE-ILD患者中NLR中位值為5.4,AE-ILD死亡組患者NLR高于好轉(zhuǎn)組患者,兩組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著,可能與病例數(shù)量少有關(guān),但是NLR可能作為預(yù)測ILD患者急性加重或死亡的潛在生物學(xué)標(biāo)記物。

本研究結(jié)果顯示,在AE-ILD死亡組患者外周血輔助T細(xì)胞計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,而抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫球蛋白水平兩組之間無差異,結(jié)果提示細(xì)胞免疫與AE-ILD患者病情嚴(yán)重程度有關(guān),而體液免疫并無過多參與。在對AE-ILD患者死亡危險(xiǎn)因素分析中結(jié)果顯示,輔助T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是AE-ILD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ROC結(jié)果提示T輔助細(xì)胞低于371個(gè)/μL,可預(yù)測AE-ILD的死亡。但本研究的不足之處是本研究納入患者數(shù)量較少,且不同類型的ILD以及不同的加重原因可能影響患者的預(yù)后,因此需要更多的研究來探討T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與AE-ILD患者預(yù)后的關(guān)系。

總之,本研究結(jié)果顯示AE-ILD患者外周血T淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)減少,且輔助T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可作為AE-ILD患者的死亡預(yù)測因素。