何春，歐陽祖彬

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷是治療乳腺癌和提高患者生存率的關(guān)鍵[2]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在手術(shù)或放療前進(jìn)行的全身化療，具有縮小腫瘤、防止淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、降低腫瘤分期的作用，從而使手術(shù)切除病灶更徹底，提高保乳率和長(zhǎng)期生存率。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，不同患者具有不同的生物學(xué)行為[2]。NAC 并非對(duì)所有乳腺癌患者均有效，而對(duì)于NAC 不敏感患者，需要及時(shí)更換化療方案或盡早進(jìn)行手術(shù)治療，以改善患者的預(yù)后。因此，如何選擇合理的化療方案是臨床面臨的難題。如何預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)NAC 的敏感性、區(qū)分患者是否對(duì)NAC 有反應(yīng)（尤其篩選出無反應(yīng)患者）以及評(píng)估患者接受NAC 后是否能達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR），對(duì)于臨床決策和優(yōu)化個(gè)體化治療方案至關(guān)重要[3-4]。臨床迫切需要尋找更為有效的方法以早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC的療效，監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，以及輔助制訂個(gè)體化治療方案。

病理反應(yīng)狀態(tài)通常在NAC 后以術(shù)后病理檢查結(jié)果為依據(jù)進(jìn)行判斷。研究顯示，實(shí)體腫瘤在空間和時(shí)間上具有高度異質(zhì)性，這限制了穿刺活檢的應(yīng)用，但給醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)帶來了契機(jī)，醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)能夠以非侵入性的方式捕捉腫塊內(nèi)的異質(zhì)性特征[5-6]。目前，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI）檢查是評(píng)估乳腺腫塊影像特征和預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC 后病理反應(yīng)最準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查方法[7]。常規(guī)影像學(xué)檢查（如X 線、超聲、平掃M(jìn)RI）在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性，而功能成像技術(shù)可以描繪腫瘤的生物學(xué)特征[8-9]。DCE-MRI 通過直接注射對(duì)比劑或利用藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行灌注分析，可從分子水平上反映腫瘤血流動(dòng)力學(xué)特征和血管分布狀態(tài)，評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)血管灌注變化及滲透功能，與病理檢查結(jié)果的一致性較好[10-12]。

影像組學(xué)最初由荷蘭學(xué)者Lambin 于2012 年提出，涉及醫(yī)學(xué)圖像中包含的影像組學(xué)特征的提取和量化，從醫(yī)學(xué)圖像中提取和分析肉眼無法識(shí)別的定量、理想、可重現(xiàn)的特征來獲得更為客觀、全面的信息，從而提高診斷準(zhǔn)確度[4-5,13]。影像組學(xué)通過自動(dòng)或半自動(dòng)成像軟件對(duì)醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行定量分析，捕捉形狀、紋理特征、異質(zhì)性、灰度強(qiáng)度等組織和病變特征，為臨床分析提供更多、更有用的信息[3,5,13]。影像組學(xué)一般包括圖像采集與重建、病灶分割、特征提取與篩選、模型建立和特征分析4 個(gè)步驟[14]。在個(gè)體化醫(yī)學(xué)新時(shí)代，影像組學(xué)信息、豐富的成像標(biāo)志物可能有助于制訂個(gè)體化治療策略以及在臨床實(shí)踐中監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展[15]。將DCE-MRI 定量參數(shù)與影像組學(xué)特征結(jié)合，以早期評(píng)估乳腺癌NAC 療效是目前臨床研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)DCE-MRI 定量參數(shù)及影像組學(xué)特征早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 療效的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCE-MRI定量參數(shù)對(duì)乳腺癌NAC療效的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）通常在臨床試驗(yàn)中用于評(píng)估腫瘤大小的變化情況，以評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)[6,16]。對(duì)于乳腺癌NAC 后篩孔樣縮小的病灶，單純依據(jù)腫瘤大小的變化難以準(zhǔn)確判定腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，且治療后腫瘤大小的變化通常比潛在的腫瘤功能變化（如血管化、血管通透性、細(xì)胞密度和新陳代謝改變）表現(xiàn)得更晚[6]。傳統(tǒng)解剖成像僅能評(píng)估乳腺腫塊的大小和形態(tài)，不能進(jìn)行功能評(píng)價(jià)。DCE-MRI 定量參數(shù)可以通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)比劑在體內(nèi)的吸收、代謝情況，獲得血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，以定量評(píng)估腫塊的血流灌注情況，容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant，Kep）可定量反映病灶的血流動(dòng)力學(xué)特征[17]。

目前，DCE-MRI 定量參數(shù)主要用于評(píng)估腫瘤病灶對(duì)NAC 的反應(yīng)。Ktrans、血管外細(xì)胞外間隙容積 比（extravascular extracellular volume fraction，Ve）、Kep是早期預(yù)測(cè)NAC 病理學(xué)反應(yīng)的良好指標(biāo)，且預(yù)測(cè)效能較高[6,9,18]。DCE-MRI 定量參數(shù)通過分析對(duì)比劑在病變組織中流入及廓清情況，從腫瘤血流量、新生血管及管壁通透性等方面評(píng)價(jià)腫瘤病灶對(duì)NAC 的反應(yīng)，并利用功能MRI 的各種參數(shù)制訂更加個(gè)體化、功能化的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以獲得更加準(zhǔn)確、客觀的評(píng)價(jià)效能。目前，功能MRI 已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床研究和早期臨床試驗(yàn)中，以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC 的反應(yīng)[6,11,19-20]。

對(duì)于乳腺癌NAC 患者，化療藥物可引起病灶內(nèi)血管數(shù)量、血流量及血管通透性改變，導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)外對(duì)比劑濃度發(fā)生變化[11]。定量參數(shù)通過比較NAC 前后病灶血管內(nèi)外對(duì)比劑的滲透情況來判斷化療效果，通過評(píng)估NAC 患者早期血流以及代謝情況來早期預(yù)測(cè)患者的最終療效及5 年生存率[21]。DCE-MRI 檢查診斷腫瘤新生血管生成情況的靈敏度較高，可以動(dòng)態(tài)觀察病灶的形態(tài)學(xué)變化及強(qiáng)化特征，檢測(cè)腫瘤組織對(duì)化療的反應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué)變化，是預(yù)測(cè)NAC 療效的首選成像方法，已被證明能早期有效預(yù)測(cè)腫瘤患者的pCR 情況[17]。NAC 早期（治療2 個(gè)周期），Ktrans及Kep變化值可預(yù)測(cè)進(jìn)展期乳腺癌患者NAC的最終療效，但不同研究的結(jié)論不同。Ah-See 等[22]研究表明，Ktrans是病理反應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)因子。但也有研究認(rèn)為，Kep的預(yù)測(cè)效能最高，其水平降低與陽性反應(yīng)有關(guān)[11,21]。血漿容積分?jǐn)?shù)（fractional plasma volume，Vp）目前不能評(píng)估及預(yù)測(cè)NAC 療效。研究顯示，DCE-MRI 定量參數(shù)可以較好地預(yù)測(cè)1～2 個(gè)NAC 治療周期后的病理反應(yīng)，并可對(duì)總體療效和預(yù)后進(jìn)行有價(jià)值的評(píng)估[6]。Ktrans、Kep可以評(píng)估局部進(jìn)展期乳腺癌患者NAC 的療效，二者在乳腺癌患者中普遍升高，是早期預(yù)測(cè)化療療效的良好指標(biāo)，進(jìn)展期乳腺癌NAC有效患者的Ktrans、Kep早期可降低1/3[6,11,19]。

目前，DCE-MRI 定量參數(shù)改變的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，可能與化療的微血管密度改變和抗血管生成作用有關(guān)[9]。一項(xiàng)生存分析結(jié)果表明，NAC 前和治療2 個(gè)周期后的DCE-MRI 參數(shù)可以提供獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)信息，補(bǔ)充治療前的傳統(tǒng)預(yù)后因素（臨床分期、分子分型等）信息，是預(yù)測(cè)長(zhǎng)期無病生存期和總生存期的潛在生物標(biāo)志物[20]。DCE-MRI 定量參數(shù)可以根據(jù)治療前腫瘤的高灌注和/或高血管通透性預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間較短；NAC 治療早期（治療2 個(gè)周期），DCE-MRI 衍生的動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Ktrans、Kep）未降低的患者對(duì)治療無反應(yīng)；NAC 治療2 個(gè)周期后Ktrans升高，表明患者的生存期縮短[20,23-24]。

2 影像組學(xué)特征對(duì)乳腺癌NAC 療效的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

近年來，影像組學(xué)被嘗試用于預(yù)測(cè)、評(píng)估乳腺癌NAC 的療效，成為目前臨床研究的熱點(diǎn)?；蚪M學(xué)分析表明，腫瘤的病理反應(yīng)與腫瘤異質(zhì)性有關(guān)，腫瘤異質(zhì)性是反映患者預(yù)后生存的決定性因素。研究顯示，影像組學(xué)特征與細(xì)胞水平的腫瘤異質(zhì)性指數(shù)密切相關(guān)[13]。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）蛋白過表達(dá)以及良好的治療反應(yīng)與腫瘤的低異質(zhì)性高度相關(guān)[7]。DCE-MRI 影像組學(xué)可以對(duì)腫瘤進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)估，與臨床因素（年齡、分子分型等）和單純影像學(xué)特征比較，DCE-MRI 定量參數(shù)結(jié)合影像組學(xué)特征在術(shù)前預(yù)測(cè)NAC 治療反應(yīng)的準(zhǔn)確度更高[4]。有研究表明，從DCE-MRI 圖像中提取的影像組學(xué)特征可以在術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC 的反應(yīng)，有助于指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方案[4,15]。影像組學(xué)特征的發(fā)現(xiàn)、提取及應(yīng)用，對(duì)NAC 治療能否達(dá)到pCR 有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，在預(yù)測(cè)NAC 療效和pCR 方面顯示出較好的綜合凈效益，表明影像組學(xué)特征作為NAC 反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性[4,17]。影像組學(xué)特征在預(yù)處理DCE-MRI 檢查中，特別是對(duì)乳腺癌和背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)（background parenchymal enhancement，BPE）特征進(jìn)行提取和組合時(shí)，可表現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)效能，可能有助于臨床對(duì)NAC 患者進(jìn)行管理[3]。有研究建議將影像組學(xué)特征用于預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)、生存期等，其與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征直接相關(guān)[13]。T2 加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、DCEMRI 的影像組學(xué)信號(hào)以及信號(hào)的組合均對(duì)NAC療效和實(shí)現(xiàn)pCR 的可能性具有預(yù)測(cè)能力，其中組合預(yù)測(cè)效能最高[4]。有研究表明，影像組學(xué)與pCR的臨床結(jié)果之間存在良好的相關(guān)性；影像組學(xué)和臨床因素（分子分型等）的聯(lián)合模型具有預(yù)測(cè)藥物不敏感乳腺癌患者的潛力；根據(jù)影像組學(xué)特征和病理指標(biāo)構(gòu)建的諾模圖可以有效預(yù)測(cè)NAC 治療能夠達(dá)到pCR 的患者，有助于預(yù)測(cè)未來特定患者對(duì)NAC 的治療反應(yīng)；DCE-MRI 的影像組學(xué)特征可在開始治療前用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)NAC 的反應(yīng)[25-26]。

3 基于DCE-MRI 定量參數(shù)圖的影像組學(xué)對(duì)乳腺癌NAC 療效的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

研究表明，DCE-MRI 定量參數(shù)的放射學(xué)特征在預(yù)處理乳腺腫瘤掃描中可以作為有價(jià)值的圖像標(biāo)志物，這與腫瘤對(duì)NAC 的反應(yīng)有關(guān)[3]。DCEMRI 定量參數(shù)不能反映腫瘤的空間異質(zhì)性，因此在NAC 療效評(píng)價(jià)中可能會(huì)遺漏重要信息。組織活檢只能捕獲一小部分腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性信息，但影像組學(xué)可以捕獲整個(gè)腫瘤的異質(zhì)性[13]。影像組學(xué)是將整個(gè)腫瘤作為研究對(duì)象，抓取整個(gè)腫瘤的內(nèi)部信息，全面評(píng)估腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性。目前，基于DCE-MRI 定量參數(shù)圖的影像組學(xué)早期預(yù)測(cè)NAC 療效的研究較少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)其臨床價(jià)值。

4 小結(jié)與展望

目前，尚未發(fā)現(xiàn)評(píng)價(jià)乳腺癌NAC 療效的標(biāo)準(zhǔn)方法。雖然已經(jīng)開發(fā)和測(cè)試了多種提取DCE-MRI特征的方法，但如何對(duì)預(yù)測(cè)NAC 療效的DCE-MRI定量參數(shù)和影像組學(xué)特征進(jìn)行最優(yōu)組合尚未進(jìn)行充分研究。在病例數(shù)量相對(duì)較少的情況下，DCEMRI 影像組學(xué)特征對(duì)NAC 的療效具有中等預(yù)測(cè)效能，為定量特征識(shí)別和優(yōu)化更準(zhǔn)確可靠的影像組學(xué)標(biāo)志物以及預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后提供了有利證據(jù)，有助于個(gè)體化治療方案的選擇。此外，醫(yī)師和影像組學(xué)工程師之間缺乏有效溝通以及圖像采集和重建參數(shù)等技術(shù)的限制，是DCE-MRI 影像組學(xué)研究的難點(diǎn)。因此，需要不斷嘗試尋找更好、更科學(xué)的預(yù)測(cè)及評(píng)估乳腺癌NAC 療效的方法。