王英 鞏子漢 梁文青 楊婧雯 孟曉瑩 孟丹華 佘楷杰 岳廣欣

抑郁癥是一種情緒障礙,其特征是持續(xù)感到悲傷或無法體驗(yàn)快樂,并伴有日常功能缺陷。抑郁癥患者主要表現(xiàn)為出現(xiàn)抑郁情緒、興趣降低、體重下降、失眠或嗜睡、思維遲緩,甚至出現(xiàn)自殺傾向[1]。據(jù)估計(jì),目前全球大約有3.5億人患有抑郁癥,但只有50%獲得了有效治療[2],抑郁癥不僅成為世界主要致殘?jiān)?也是造成全球疾病總負(fù)擔(dān)的主要原因。中醫(yī)認(rèn)為抑郁癥多屬“郁證”“百合病”“臟躁”等,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為主要是由七情失調(diào)引起,進(jìn)而影響多臟腑功能?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》言:“郁為七情不舒,遂成郁結(jié),既郁之久,變病多端?！庇艟糜绊憵庋蛞哼\(yùn)化,而引起生濕、生痰、化熱等病理變化[3]。本課題組提出相火不足是抑郁癥發(fā)病的基礎(chǔ),并發(fā)現(xiàn)溫陽解郁法的抗抑郁效果較單純的解郁法更加顯著[4-5]。中醫(yī)治療抑郁癥療效確切,在臨床治療中具有一定的優(yōu)勢。抑郁癥表現(xiàn)為思維意志活動(dòng)減弱、體倦乏力等一派陰性癥狀,在臨床治療中使用溫陽法治療抑郁癥具有一定的療效[6]。因此,本文從“態(tài)靶結(jié)合”角度,分析抑郁癥的宏觀“偏態(tài)”及微觀“靶標(biāo)”,并討論溫陽法治療抑郁癥的理論基礎(chǔ),進(jìn)一步為臨床治療提供參考。

1 溫補(bǔ)陽氣糾正抑郁癥患者陽虛的偏態(tài)

1.1 “態(tài)靶結(jié)合”原理

“態(tài)靶結(jié)合”是仝小林院士提出的態(tài)靶醫(yī)學(xué)理論體系中的一種模式,將宏觀“調(diào)態(tài)”與微觀“打靶”相結(jié)合,不僅對疾病有全方位掌握,同時(shí)提高了治療的針對性,發(fā)揮了中醫(yī)整體觀和西醫(yī)精準(zhǔn)化治療的優(yōu)勢。“調(diào)態(tài)”是“態(tài)靶結(jié)合”的核心?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰:“陰平陽秘,精神乃治?！痹趦?nèi)外致病因素作用下,人體的陰陽平衡被打破,從而出現(xiàn)各種“偏態(tài)”,使機(jī)體抗邪能力減弱,產(chǎn)生疾病。中醫(yī)在治療疾病時(shí),從整體把握疾病的趨勢,采取相對應(yīng)的治療方法,糾正機(jī)體的“偏態(tài)”,使機(jī)體回歸穩(wěn)態(tài),恢復(fù)抗邪能力,即“調(diào)態(tài)”[7]。“靶”是在審證求因基礎(chǔ)上藥物干預(yù)疾病效應(yīng)點(diǎn)的內(nèi)涵歸納,“打靶”包括三層含義:以病為靶、以癥為靶、以標(biāo)為靶,分別針對疾病、臨床癥狀、理化指標(biāo)精準(zhǔn)治療。在正確診斷的前體下,使用治療疾病本身、緩解患者癥狀、恢復(fù)臨床指標(biāo)的靶方靶藥,達(dá)到治療疾病的目的。

1.2 抑郁癥的虛態(tài)

抑郁癥相當(dāng)于中醫(yī)中的“郁證”、“百合病”等,過去主要是從肝論治,認(rèn)為肝郁是其主要的病因。而后代醫(yī)家用溫補(bǔ)陽氣的治療方法也具有良好的臨床效果。人的情志活動(dòng)與陽氣相關(guān)?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩?“陽氣者,精則養(yǎng)神,柔則養(yǎng)筋?！标枤鈪⑴c人體精、氣、血、津液的生成與輸布,陽氣的溫養(yǎng)是神有所馭的功能體現(xiàn)。若陽氣不足,則精、氣、血、津液生成不足、運(yùn)行不暢,神失溫養(yǎng),則可出現(xiàn)精神萎靡、意志消沉等抑郁樣表現(xiàn)。腎陽為一身陽氣之本,為抑郁癥發(fā)病的基礎(chǔ)[8]?！额惤?jīng)附翼·大寶論》言:“天之大寶,只此一丸紅日;人之大寶,只此一息真陽?！币环矫?腎陽可以蒸化腎精以生髓充腦,若腎陽不足,可導(dǎo)致神明失養(yǎng)[9]。另一方面,腎陽是各臟腑陽氣之根,通過影響各臟腑的生理功能對情志的正常發(fā)生和表達(dá)產(chǎn)生間接影響[10]。《醫(yī)原》云:“腎中真陽之氣,煦育,上通各臟腑之陽,而腎中真陰之氣,即因腎陽蒸運(yùn),上通各臟腑之陰。”若腎陽虛衰,無以上溫肝木,激發(fā)其條達(dá)之性,導(dǎo)致肝之疏泄、升發(fā)功能失調(diào),郁而不疏,加重抑郁癥狀;或影響脾土的運(yùn)化功能,進(jìn)而難于化源生養(yǎng)氣血,上充神明,令志安郁達(dá)。由此可見,腎陽虛與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān),是抑郁癥發(fā)生發(fā)展中不可或缺的環(huán)節(jié)。

抑郁癥患者表現(xiàn)出的心理和軀體特征與陽虛相似。抑郁癥患者以持續(xù)而顯著的情緒低落為主要特征,并伴有活動(dòng)減少、思維遲緩、食欲降低等表現(xiàn)。陽虛主要表現(xiàn)為精神不振、喜靜惡動(dòng),與抑郁癥患者的心理特征相符[11]。而在軀體癥狀中,抑郁癥患者以低動(dòng)力表現(xiàn)為主,如活動(dòng)減少、食欲減退、睡眠障礙等;陽虛可表現(xiàn)為倦怠懶言、完谷不化、失眠多夢等。兩者在軀體特征方面具有一定的相似性,且在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),與非陽虛體質(zhì)的大學(xué)生相比,陽虛體質(zhì)的大學(xué)生的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和抑郁自評量表評分更高[12]。

1.3 溫陽以調(diào)態(tài)

外界的不良刺激或生活不規(guī)律等可耗損陽氣,陽氣不足可使土氣不足、木氣不達(dá),可出現(xiàn)食欲下降、疲倦、憂思過度及失眠等抑郁樣癥狀[13]。在治療抑郁癥時(shí),使用傳統(tǒng)的疏肝解郁法尚有部分患者不能緩解,應(yīng)當(dāng)溫補(bǔ)陽氣,促進(jìn)機(jī)體氣血暢通、陰陽平衡,以糾正抑郁癥患者陽虛的偏態(tài),使其“離照當(dāng)空,則陰霾自散也”。

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐表明,四逆湯、溫陽解郁湯、溫針灸等溫陽法均可以改善抑郁癥狀、提高生活水平,對抑郁癥患者及動(dòng)物具有一定的療效。在臨床中主要以中藥復(fù)方和針灸治療抑郁癥為主。兩項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[14-15],扶陽開郁湯和加味潛陽封髓丹均較鹽酸帕羅西汀有著更好的療效,主要表現(xiàn)在患者自覺不適癥狀改善明顯,漢密爾頓抑郁量表、中醫(yī)癥狀積分及生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于鹽酸帕羅西汀組。仝小林院士治療糖尿病合并抑郁癥患者投以二仙湯加減一個(gè)月,患者態(tài)度消極、注意力不集中及嗜睡等抑郁樣表現(xiàn)均有所減輕,且半年無復(fù)發(fā)[16]。另外,在臨床中發(fā)現(xiàn),四逆湯、溫陽宣肺疏肝解郁湯等溫陽解郁類方藥在改善抑郁癥狀、緩解患者焦慮情緒方面均有確切的療效[17-18]。

研究表明,針刺治療可以緩解患者抑郁情緒及軀體癥狀,且毒副作用小[19]。一項(xiàng)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn),在治療抑郁癥時(shí),督脈中的俞穴出現(xiàn)頻率最高,且以百會(huì)為主,督脈以陽為用,針刺督脈可升陽開郁以養(yǎng)神濡腦[20]。陳以國教授運(yùn)用溫陽調(diào)氣法選用督脈的穴位,如百會(huì)、大椎等以溫陽,及天樞、建里以調(diào)氣,并配以桂枝甘草龍骨牡蠣及地黃飲子,治療一個(gè)月后患者抑郁及失眠情況均有所改善[21]。新安醫(yī)派傳承人韓為提出“通陽醒神”法治療青少年抑郁癥,在治療時(shí)選用百會(huì)、大椎、印堂、至陽等穴位,同時(shí)可結(jié)合艾灸或附子餅灸以達(dá)通陽醒神之功[22]。

本課題組一直著力于研究溫陽法在抑郁癥治療方面的重要性,且前期研究發(fā)現(xiàn),二仙湯、逍遙散及二者合方(溫陽解郁方)均可改善母嬰分離結(jié)合束縛應(yīng)激小鼠的抑郁樣癥狀,提高其探索能力,而溫陽解郁方的效果更為明顯[23]。在臨床中,解樂業(yè)使用“溫陽調(diào)氣法”治療抑郁癥時(shí)也取得了明顯療效,使用三仙湯合四逆散加減改善患者情緒低落、精神倦怠等低動(dòng)力癥狀[24]。一些臨床實(shí)驗(yàn)表明,加味二仙湯聯(lián)合回憶療法持續(xù)8周的治療較單純的西藥治療效果更明顯,主要表現(xiàn)為漢密爾頓抑郁量表評分、蒙哥馬利抑郁量表評分和老年抑郁量表評分均較單純西醫(yī)治療組有明顯改善[6]。另外,在西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味二仙湯治療較單純的西醫(yī)治療可以更好的改善患者的抑郁狀態(tài)和社會(huì)功能,且治療有效率更高[25]。在疾病過程中,抑郁癥患者癥見思維遲緩、喜靜惡動(dòng)、體倦懶言,由其臨床癥狀可知其病位在腦,病性為虛,以陽氣虧虛為本。精化氣,氣生神,而腎氣的化生離不開腎陽的溫煦,腎陽充足,其氣化過程才得以正常進(jìn)行,才使氣有所化,腦有所充[26]。因此,在治療抑郁癥時(shí)應(yīng)當(dāng)重視補(bǔ)充陽氣,二仙湯一方面補(bǔ)腎精,精生髓而髓充腦,為腦的發(fā)育和功能發(fā)揮提供一定的物質(zhì)基礎(chǔ)[27];另一方面溫腎陽,使腎氣沖和暢達(dá),而神有所養(yǎng)。

2 溫陽治療抑郁癥的靶方靶藥

目前對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,主要有單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說、免疫炎癥假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說、神經(jīng)可塑性假說等。由于對抑郁癥的生物學(xué)途徑缺乏了解,目前對抑郁癥的診斷仍沒有客觀的標(biāo)準(zhǔn)以及可靠的客觀預(yù)測指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激引起的下丘腦—垂體—腎上腺軸過度激活、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)可塑性受損可能是抑郁癥的發(fā)病原因。大量的研究發(fā)現(xiàn),血清皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子如白介素-6和白介素-1β水平,以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的水平與抑郁癥具有一定的相關(guān)性,可能是抑郁癥潛在的生物標(biāo)志物[28-30]。

在大量臨床前資料中發(fā)現(xiàn),多種溫陽解郁法均可緩解抑郁癥狀,改善患者生活質(zhì)量,如四逆湯、溫陽解郁方等。研究發(fā)現(xiàn),四逆湯可以糾正抑郁癥引起的血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低,如5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸、甘氨酸等,緩解大鼠抑郁情緒[31]。溫陽解郁方可以提高血清中5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、BDNF、γ-氨基丁酸水平,逆轉(zhuǎn)谷氨酸水平的異常升高,同時(shí)還可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路,保護(hù)海馬神經(jīng)元,發(fā)揮抗抑郁作用[32]。除此之外,亦有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),單味的溫陽藥,如淫羊藿、仙茅等及其單體可通過多種生物學(xué)途徑發(fā)揮抗抑郁作用。研究表明,淫羊藿苷顯著降低細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo),如白介素-1β、白介素-6、活性氧等蛋白表達(dá),通過減少神經(jīng)元細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮作用[33-34]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),仙茅苷降低了白介素-1β、白介素-6水平,增加血清中超氧化物歧化酶水平及大腦中BDNF含量[35-37]。仙茅苷可以抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸亢進(jìn),減少炎癥反應(yīng),增加BDNF含量發(fā)揮抗抑郁作用?，F(xiàn)代科學(xué)可證溫陽法可以改善抑郁癥相關(guān)臨床指標(biāo),改善抑郁癥狀,提高生活質(zhì)量。

本課題組近年來發(fā)現(xiàn),溫陽解郁方較逍遙散的抗抑郁效果更好,在微觀指標(biāo)的改善上更加突出。二仙湯在母嬰分離結(jié)合慢性束縛應(yīng)激小鼠模型中可下調(diào)海馬離子鈣結(jié)合銜接分子1表達(dá),上調(diào)磷酸化蛋白激酶B、BDNF、突觸后致密區(qū)蛋白、突觸素等表達(dá),說明二仙湯可以減少小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,降低其神經(jīng)炎癥,改善其突觸可塑性,發(fā)揮抗抑郁作用[38]。

3 小結(jié)

抑郁癥的患病率逐年攀升,而傳統(tǒng)的西醫(yī)治療不良反應(yīng)多且易產(chǎn)生依賴性,中醫(yī)藥治療抑郁癥具有一定的療效且不良反應(yīng)小。既往中醫(yī)對抑郁多從肝論治,而在臨床中使用以二仙湯為主方的溫陽法取得了一定的療效。從“調(diào)態(tài)”角度來看,抑郁癥患者表現(xiàn)出沉默寡言、情緒低落、思維遲緩等陰性癥狀,多為陽氣不足所致。仝小林院士提出的“新病機(jī)十九條”中有“諸頹抑郁,易感易疲,皆屬于霾”,在治療中應(yīng)當(dāng)溫陽散霾,重視溫陽的作用[39]。從“打靶”角度看,抑郁癥可由單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低、炎癥反應(yīng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸失調(diào)等引起,如二仙湯一類的溫陽方或單味溫陽藥的有效成分均有一定的打靶作用,其活性成分可降低細(xì)胞因子水平,減少氧化應(yīng)激,調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸,促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生,增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。因此,在臨床中可靈活應(yīng)用溫陽法,把握疾病的發(fā)展態(tài)勢,通過態(tài)靶結(jié)合治療,提高對抑郁癥治療的有效性。