馮婿洋,王秋烜,韓景獻,張雪竹

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心,天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學,天津 301617)

抑郁癥是一種常見的精神障礙類疾病,是社會心理疾病中的重要類型,表現(xiàn)為連續(xù)且長期的情緒低落、思維遲緩、食欲減退、耳鳴、幻聽等[1-2],嚴重者自殘自殺。抑郁癥的發(fā)生常與遺傳因素、腦功能核團的結(jié)構(gòu)與功能、腸道微生物、細胞因子、神經(jīng)免疫等有關(guān)[3]。西醫(yī)治療常用選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑與去甲腎上腺素再攝取抑制劑,但往往見效緩慢、不良反應(yīng)多,因此亟須一種既療效顯著、不良反應(yīng)少,又無成癮性的治療手段。大量的臨床試驗證明,針灸治療抑郁癥安全有效,能改善患者抑郁不安、悲觀厭世的癥狀,因而逐漸受到更多關(guān)注。但目前針灸治療抑郁癥的相關(guān)機制尚不明確,本文總結(jié)近年來針灸治療抑郁癥的機制研究文獻,具體如下。

1 針刺對神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響

抑郁癥的早期研究主要集中在神經(jīng)生化方面,神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的改變是國際上較為認可的發(fā)病機制。相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)主要由以5-HT、去甲腎上腺素為代表的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),以谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)為代表的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),以及神經(jīng)肽等組成,它們廣泛存在于神經(jīng)元或者效應(yīng)器細胞中,起到傳遞信息的作用。

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體 “單胺類遞質(zhì)假說”是抑郁癥發(fā)病機制的主要假說之一,該假說認為大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降會引發(fā)抑郁癥[4]。使用針刺聯(lián)合中藥治療抑郁癥,發(fā)現(xiàn)患者血清5-HT、多巴胺(DA)水平較治療前顯著升高,抑郁癥狀也有明顯改善[5]。石學敏院士對卒中后抑郁患者采用“醒腦開竅針法”進行治療,減輕患者抑郁程度的同時提高了血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量[6]。使用“通督調(diào)神”針法治療抑郁癥大鼠發(fā)現(xiàn),大鼠海馬組織中單胺類遞質(zhì)含量升高,神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損害減輕,大鼠抑郁行為得到緩解[7]。LI等[8]在針刺CUMS大鼠上星穴、大陵穴后發(fā)現(xiàn),血清及海馬體內(nèi)DA和5-HT水平的下降都得到了改善。以上研究均可說明針刺對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平具有調(diào)節(jié)作用。

此外,抑郁癥的發(fā)病機制與神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能變化也存在聯(lián)系[9],如5-HT1A受體與抑郁和認知行為有關(guān)。通過分析皮層、海馬體、丘腦和下丘腦等25個參與調(diào)節(jié)5-HT1A受體激活的區(qū)域后發(fā)現(xiàn),抑郁癥模型大鼠的5-HT1A受體激活程度顯著降低,而針刺可以增強其在大腦的表達,緩解抑郁癥狀,說明針灸治療抑郁癥的作用可能是通過調(diào)節(jié)5-HT受體而產(chǎn)生的。

1.2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì) 在“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說”指導用藥下,仍有部分患者療效不佳,隨著單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的上升,其抗抑郁效果出現(xiàn)滯后現(xiàn)象,因此推測還有其他神經(jīng)遞質(zhì)機制參與了抑郁癥發(fā)病。研究顯示抑郁癥患者腦影像學存在Glu、GABA水平異常,因此有學者提出,調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量可能有抗抑郁的作用[10]。

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如Glu)及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA),二者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中動態(tài)平衡,在維持神經(jīng)元正常生理活動中具有重要意義。針刺可通過調(diào)控GABA及Glu含量發(fā)揮抗抑郁作用[11]。使用針藥結(jié)合治療抑郁癥患兒后,患兒血清中GABA含量升高,抑郁癥狀得到改善[12]。卒中后抑郁大鼠血清中Glu及GABA的含量低于正常值,使用“解郁安神針法”干預(yù)后,二者含量顯著升高,行為學也有明顯改善[13]?？梢娽槾炭梢酝ㄟ^平衡興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平,改善抑郁癥狀。

1.3 神經(jīng)肽Y 神經(jīng)肽是存在于中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中由3個或以上的氨基酸組成,并參與信息傳遞的內(nèi)源性活性物質(zhì),也稱為肽類神經(jīng)調(diào)質(zhì),如神經(jīng)肽Y(NPY)。抑郁癥患者的NPY水平相對較低,與癥狀嚴重程度成反比[14]。NPY可通過阻斷去甲腎上腺素和5-HT的再攝取來緩解抑郁[15]。臨床上使用針刺治療腦卒中后抑郁患者,可通過提高NPY水平,緩解其抑郁癥狀[16]。使用針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療也可明顯升高患者NPY水平,改善其抑郁程度[17]。在注射皮質(zhì)醇(CORT)制備大鼠模型前對大鼠的內(nèi)關(guān)穴進行針刺,發(fā)現(xiàn)針刺后大鼠NPY表達增加,抑郁和焦慮行為減少[18]。以上提示,針灸對神經(jīng)肽的影響機制可以作為抑郁癥的靶點進行更深入的研究。

2 針刺對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)(HPA軸) HPA軸是腺體、激素和部分中腦三者相互作用的環(huán)路,能調(diào)節(jié)生理活動,且與精神疾病有關(guān)。當機體處于應(yīng)激狀態(tài)時會觸發(fā)HPA軸級聯(lián)響應(yīng),下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素分泌激素(CRH),再刺激垂體中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放,然后促進腎上腺皮質(zhì)增生,分泌皮質(zhì)激素,與下丘腦CRH的釋放呈負反饋調(diào)節(jié)。

抑郁癥患者的HPA軸功能亢進,具體表現(xiàn)為HPA軸相關(guān)激素CRH、ACTH及CORT含量增加,而過度的HPA反應(yīng)會發(fā)展成重度抑郁癥,甚至自殺[19]。針刺能夠提高糖皮質(zhì)激素受體(GR)蛋白活性,修復神經(jīng)元,但是否因此而促使HPA軸功能恢復正常,有待進一步研究[20]。針刺還能調(diào)節(jié)上述三種激素水平,調(diào)整HPA軸功能[21]。對抑郁癥大鼠進行“通督調(diào)神法”及“疏肝解郁法”針刺后發(fā)現(xiàn),CRH、ACTH及CORT水平較前明顯降低,大鼠的行為學指標也有所改善。c-jun氨基末端激酶(JNK)是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的主要成分,參與細胞分化、細胞凋亡和機體應(yīng)激反應(yīng)過程。JNK信號通路的基因畸變與精神類疾病相關(guān)聯(lián),能調(diào)控下游有關(guān)神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)炎癥、糖皮質(zhì)激素受體抵抗等有關(guān)的信號通路。通過應(yīng)激手段激活海馬JNK信號通路,相關(guān)激素水平升高,HPA軸紊亂,大鼠出現(xiàn)抑郁行為后,針刺內(nèi)關(guān)、三陰交兩穴,發(fā)現(xiàn)阻斷JNK通路加用電針與單純阻斷JNK通路相比,前者激素含量顯著降低,提示針刺可調(diào)控JNK信號通路的活性,下調(diào)ACTH、CORT和CRH激素水平,恢復HPA軸的穩(wěn)定,從而改善抑郁癥狀。以上結(jié)果證明電針對抑郁癥的治療作用可能是通過干預(yù)JNK信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)HPA軸功能來實現(xiàn)的[22]。由此可見,針刺能通過干預(yù)HPA軸的反饋紊亂改善抑郁。

2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)(HPT軸) 當血液中游離的甲狀腺激素(TH)減少時,下丘腦會釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)來刺激垂體分泌促甲狀腺激素(TSH),進一步刺激甲狀腺產(chǎn)生TH。而當TH分泌達到一定水平時,通過負反饋調(diào)節(jié)來抑制TSH和TRH的分泌,以此維持血液中TH水平的相對穩(wěn)定,這一甲狀腺激素分泌環(huán)路稱為HPT軸。有學者提出HPT軸功能減退學說,認為甲狀腺功能低下與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[23]。使用麥粒灸對抑郁伴有甲狀腺功能減退的大鼠進行為期4周的干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)麥粒灸不僅改善了甲狀腺的功能,還緩解了抑郁行為,推測灸法可以通過改善甲狀腺激素含量,調(diào)節(jié)HPT軸功能來抗抑郁[24]。

3 針刺對腦腸軸的影響

腦腸軸是腸道和大腦之間的信號雙向傳導通路。腸道中的微生物可以通過腦腸軸上行通路作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),同時大腦中樞也通過下行通路調(diào)節(jié)腸道功能。當腸道菌群紊亂時,誘發(fā)機體免疫反應(yīng),釋放大量炎性因子,引發(fā)抑郁癥。有研究者基于腦腸軸理論將手太陽小腸經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)的募穴“關(guān)元”與“天樞”作為主穴,曲池、足三里、上巨虛作為配穴,以調(diào)理腸道為要,加以百會治療腦部疾病,既呼應(yīng)了針刺“經(jīng)脈所過,主治所及”的原則,又符合中醫(yī)“水谷”和“神”相互為用的觀點[25],此種取穴方法頗有成效,可減少抑郁癥復發(fā)?！靶涯X調(diào)樞”針刺法也與此觀點不謀而合,中醫(yī)認為抑郁癥病機為“腦神失司,樞機不利”,認為腦和腸道存在聯(lián)系,針刺通過調(diào)理脾胃氣機升降而調(diào)節(jié)腸道微生物菌群[26],還可通過腦腸軸的上行、下行通路改善抑郁癥狀[27]。

腦腸肽是在胃腸和大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中雙重分布的激素,它既能改善腸胃功能,也參與神經(jīng)系統(tǒng)對腸胃生理活動的調(diào)節(jié),與腦腸軸的功能密切相關(guān)。研究提示抑郁大鼠結(jié)腸黏膜與下丘腦激素分泌紊亂有關(guān),而針刺可以改善這種失衡,調(diào)節(jié)腦腸肽的含量,因此推測針刺治療抑郁癥可能是通過調(diào)節(jié)腦腸軸中腦腸肽的作用實現(xiàn)的。因此從調(diào)節(jié)腸道微生物菌群入手,維持腦腸軸的平衡,可能是針刺治療抑郁癥的有效靶點。

4 針刺對炎性細胞因子的影響

“抑郁癥的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型”認為抑郁癥與炎性反應(yīng)的激活有關(guān),促炎細胞因子作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),導致與抑郁癥相關(guān)的各種行為、神經(jīng)內(nèi)分泌及神經(jīng)生化改變,從而導致抑郁的發(fā)生。該假說也叫做“抑郁癥的細胞因子假說”,后期大量的研究也逐步證實了這一觀點。

NLRP3炎性小體能調(diào)節(jié)促炎癥蛋白酶Caspase-1的活化,促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌,產(chǎn)生相應(yīng)的成熟細胞因子,調(diào)節(jié)Caspase-1誘導細胞在炎性和應(yīng)激的病理條件下死亡,在炎癥方面發(fā)揮重要作用。NLRP3炎性小體在與抑郁癥相關(guān)的重要腦區(qū)表達,是抑郁癥的潛在標志物。當機體受到刺激時,NLRP3炎性小體會被激活,進而促進釋放成熟的炎性因子,啟動炎性反應(yīng),引起抑郁癥的發(fā)生。針刺可抑制NLRP3小體活化,炎性因子的釋放減少,炎癥反應(yīng)減輕,抑郁狀態(tài)得到緩解。在慢性應(yīng)激狀態(tài)下,大鼠白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α水平升高,大鼠出現(xiàn)抑郁癥狀,針刺后上述炎性因子含量降低,抑郁癥狀也得到改善[28]。針刺抑郁癥患者的百會及足三里穴6周后發(fā)現(xiàn),患者抑郁癥狀減輕,IL-1β、IL-6水平也有所降低[29]。因此推測,針灸治療抑郁癥機制可能與抑制NLRP3炎性小體激活,減少炎性因子釋放有關(guān)。

5 針刺對線粒體穩(wěn)態(tài)的影響

線粒體是細胞的能量代謝工廠,為生命活動提供能量。線粒體通過生物發(fā)生和自噬進行連續(xù)裂變和融合,以保持自身穩(wěn)態(tài),包括線粒體吞噬、線粒體氧化應(yīng)激、線粒體形成等。抑郁癥患者的線粒體形態(tài)和功能發(fā)生改變,導致代謝出現(xiàn)紊亂,氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡增加,神經(jīng)遞質(zhì)異常合成和釋放,影響神經(jīng)信號的傳輸和大腦區(qū)域之間的通信,影響情緒和認知功能[30]。調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)是預(yù)防和治療抑郁癥的關(guān)鍵。針刺抑郁癥大鼠上星、風府穴發(fā)現(xiàn),大鼠在強迫游泳中的不動時間縮短,參與自噬小體構(gòu)成的LC3蛋白與mRNA表達顯著降低,線粒體標志物TOM20和線粒體氧化磷酸化標志酶COX Ⅳ的表達顯著降低,說明針刺可以通過改善自噬體降解受阻,清除受損的線粒體,保護海馬體,緩解抑郁癥狀。

6 針刺對氧化應(yīng)激的影響

大腦具有高氧化代謝、低抗氧的特點,對氧化應(yīng)激損傷十分敏感,而在抑郁癥患者腦內(nèi)與活性氧相關(guān)的酶水平高于正常值,因此氧化應(yīng)激在抑郁癥的發(fā)生中起到重要作用。核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)是一種轉(zhuǎn)錄因子,血紅素加氧酶1(HO-1)是一種具有抗炎和抗氧化應(yīng)激作用的酶,激活的Nrf2/HO-1信號通路可有效降低炎性因子以及活性氧(ROS)的水平,對緩解抑郁有良好的效果[31]。針刺抑郁癥大鼠的上星和風府穴,發(fā)現(xiàn)大鼠FST的不動時間減少,ROS和H2O2等氧化應(yīng)激產(chǎn)物含量顯著降低,Nrf2、HO-1表達提高,且干預(yù)組神經(jīng)細胞數(shù)量更多,說明針刺改善大鼠的抑郁樣行為與調(diào)節(jié)海馬體的氧化應(yīng)激有關(guān),針灸通過Nrf2/HO-1信號通路減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物,從而產(chǎn)生抗抑郁作用[32]。

7 其他方面

7.1 針刺對神經(jīng)周圍網(wǎng)的影響 周圍神經(jīng)網(wǎng)(PNN)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞外基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的特殊結(jié)構(gòu),與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性密切相關(guān)。研究表明,內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的PNN可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性,這表明異常的PNN水平可能與抑郁癥的發(fā)病機制有關(guān)。有研究使用電針針刺抑郁模型大鼠百會、印堂穴,結(jié)果顯示電針可以逆轉(zhuǎn)PNNs+細胞密度的下降,增加PNN成分蛋白的表達,緩解抑郁癥狀[33]。

7.2 針刺對細胞焦亡的影響 細胞焦亡是依賴于炎性半胱天冬酶(Caspase)和GSDMs蛋白家族產(chǎn)生的,與炎癥有關(guān)的程序性細胞死亡。細胞受到刺激后,炎性小體被激活,導致下游Caspase-1激活釋放IL-1β和IL-18,并促進其成熟,這些炎癥因子釋放后誘發(fā)炎癥,引起抑郁癥。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥兒童的細胞存在過早衰老、焦亡現(xiàn)象,而抑郁癥小鼠也發(fā)現(xiàn)有星形膠質(zhì)細胞的焦亡[34]。目前已有研究證明,針灸對細胞焦亡通路的激活以及炎性因子的釋放具有一定的調(diào)控作用,提示調(diào)節(jié)細胞焦亡相關(guān)炎性信號通路可能是針灸治療抑郁癥的重要效應(yīng)機制。

針刺可通過抑制細胞焦亡信號通路的關(guān)鍵蛋白GSDMD調(diào)控細胞焦亡。研究發(fā)現(xiàn)[35],抑郁小鼠CA1區(qū)樹突棘密度減少,說明海馬突觸受到可塑性損傷,通過電針干預(yù)后,小鼠的抑郁行為得到改善,CA1區(qū)樹突棘密度明顯增加、海馬組織中CASP-1/GSDMD信號通路蛋白相關(guān)蛋白表達水平下降、小膠質(zhì)細胞標志物Iba-1表達顯著減少,提示電針干預(yù)可緩解小鼠的抑郁樣行為,其機制可能與電針抑制CASP-1/GSDMD細胞焦亡信號通路及改善突觸可塑性有關(guān)。

7.3 針刺對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與海馬星形膠質(zhì)細胞的影響 最新研究顯示,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)水平的下降與抑郁癥狀頻率增加有關(guān),表明BNDF可能也參與了抑郁癥的發(fā)病。針刺后抑郁癥大鼠BNDF含量升高,行為學指標得到改善[36]。海馬星形膠質(zhì)細胞(As)是神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多的一類細胞,用于維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的As數(shù)量明顯下降,膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是As的特征標記物,抑郁癥患者的星形膠質(zhì)細胞密度和GFAP面積分數(shù)均顯著下降[37]。綜上,針灸能抑制BNDF水平下降,降低抑郁癥的發(fā)作頻率,也能改善因抑郁癥導致的As神經(jīng)元細胞數(shù)量下降,緩解抑郁癥狀。

8 小 結(jié)

抑郁癥發(fā)病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、神經(jīng)內(nèi)分泌、腦腸軸、炎性細胞因子的變化等密切相關(guān)。心理教育合并西藥治療是目前較為常見的治療手段,但由于抑郁癥發(fā)病機制較為復雜,療效不一,因此尋找更為安全可靠的治療方案是如今面臨的主要問題。針刺對抑郁癥的調(diào)節(jié)作用是多系統(tǒng)、多靶點的調(diào)控。針灸可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的水平、腦腸軸穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)等途徑緩解抑郁癥狀,也可以從調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)、細胞焦亡、周圍神經(jīng)網(wǎng)、氧化應(yīng)激方面發(fā)揮作用。