朱紹會(huì)　葉芬　高冬燕　閆威

【摘要】 目的：探究白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的效果。方法：回顧性收集2021年4月—2023年4月在福建省福州兒童醫(yī)院治療的80例JIA患兒的臨床資料，根據(jù)治療方案法將其分為參照組（予甲氨蝶呤治療）及研究組（予以甲氨蝶呤+白芍總苷治療），各40例。對(duì)比兩組臨床療效、臨床癥狀（關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分、晨僵時(shí)間）、Th1、Th2細(xì)胞、Th1/Th2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、不良反應(yīng)。結(jié)果：研究組總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均低于參照組，晨僵時(shí)間短于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組Th1細(xì)胞、Th1/Th2均較參照組低，Th2細(xì)胞較參照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組TNF-α、ESR、RF均低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：JIA患兒接受白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療，可改善臨床癥狀、Th1、Th2細(xì)胞漂移，減輕炎癥反應(yīng)，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 白芍總苷 甲氨蝶呤 幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一組發(fā)病于兒童期，以慢性（持續(xù)6周或以上）關(guān)節(jié)炎為主要特征，可伴有其他組織、器官損害的慢性全身性疾病，是兒童致殘及失明的重要原因[1]。臨床對(duì)JIA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、病毒感染、免疫調(diào)節(jié)失衡等關(guān)系密切[2]。治療JIA主要以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主，其中非甾體抗炎藥是一線用藥，能緩解疼痛癥狀，但不能阻止疾病的進(jìn)展。傳統(tǒng)免疫抑制劑中，甲氨蝶呤是治療關(guān)節(jié)炎一線藥物，其屬于葉酸拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，阻止T細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用[3]。但研究顯示，非甾體抗炎藥聯(lián)合甲氨蝶呤治療JIA可短期緩解臨床癥狀，但遠(yuǎn)期效果不佳，部分患兒病情容易反復(fù)，因此需調(diào)整用藥方案[4]。白芍總苷是一種中成藥，為白芍飲片中提取的總苷，藥理研究顯示聯(lián)合白芍總苷可多途徑抑制免疫反應(yīng)，對(duì)JIA具有較好治療效果，可減少?gòu)?fù)發(fā)，且能夠抗炎、止痛[5]。本文回顧性分析非甾體抗炎藥+甲氨蝶呤+白芍總苷治療JIA的可行性，旨在進(jìn)一步為臨床治療JIA提供科學(xué)依據(jù)，具體見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年4月—2023年4月在福建省福州兒童醫(yī)院治療的80例JIA患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診JIA[6]；（2）關(guān)節(jié)增強(qiáng)MRI平掃顯示不同程度滑膜增厚；（3）有關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、疼痛、活動(dòng)受限等臨床癥狀；（4）臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期免疫抑制藥物服用史；（2）血液系統(tǒng)疾??；（3）感染性關(guān)節(jié)炎；（4）未規(guī)律接受隨訪。根據(jù)治療方案將患兒分為參照組及研究組，各40例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 非甾體抗炎藥物 兩組患兒均用非甾體抗炎藥治療，雙氯芬酸鈉腸溶片（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11021640，規(guī)格：25 mg），每天1～3 mg/kg，分2次口服，用藥時(shí)間為1周。

1.2.2 參照組 本組患兒接受甲氨蝶呤治療。甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205，規(guī)格：2.5 mg）口服，每周1次，每次10 mg/m2，治療3個(gè)月。

1.2.3 研究組 本組患兒接受甲氨蝶呤+白芍總苷治療。甲氨蝶呤治療方案與參照組一致。白芍總苷膠囊（生產(chǎn)廠家：寧波立華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058，規(guī)格：0.3 g），0.6 g/次，3次/d，治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：治療后，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，腫脹消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[Th1、Th2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）]改善超75%即為顯效；關(guān)節(jié)功能改善，腫脹得到緩解，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善50%～69%即為有效；關(guān)節(jié)功能、臨床癥狀均未改善，或加重即為無(wú)效。以顯效+有效為總有效。（2）臨床癥狀：觀察兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分（0分，按壓無(wú)痛；1分，按壓輕微痛；2分，按壓疼痛，表情痛苦；3分，按壓疼痛劇烈，拒絕按壓）、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分（0分，無(wú)腫脹；1分，輪廓輕微隆起；2分，關(guān)節(jié)周圍凹陷消失；3分，腫脹高出骨突）。評(píng)估每個(gè)壓痛、腫脹關(guān)節(jié)，取平均分。（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：在治療前、治療后采集兩組靜脈血3 mL，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th1、Th2細(xì)胞，計(jì)算Th1/Th2；使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TNF-α、RF；使用自動(dòng)紅細(xì)胞沉降率儀檢測(cè)ESR。（4）不良反應(yīng)：觀察兩組惡心嘔吐、肝功能損傷、上腹部不適發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)。以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，用字²檢驗(yàn)；以（x±s）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

研究組男23例，女17例；年齡4～15歲，平均（9.88±1.02）歲；平均關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（6.02±0.75）個(gè)，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（7.41±1.38）個(gè)。參照組男22例，女18例；年齡5～14歲，平均（9.79±1.04）歲；平均關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（5.97±0.83）個(gè)，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（7.38±1.41）個(gè)。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=6.274，P=0.012），見表1。

2.3 兩組臨床癥狀比較

治療前兩組關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分、晨僵時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分均低于參照組，晨僵時(shí)間短于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組Th1、Th2細(xì)胞情況比較

治療前兩組Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th1/Th2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組Th1細(xì)胞、Th1/Th2均較參照組更低，Th2細(xì)胞較參照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組TNF-α、ESR、RF比較

治療前兩組TNF-α、ESR、RF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組TNF-α、ESR、RF均低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.105，P=0.745），見表5。

3 討論

JIA是兒科常見免疫系統(tǒng)疾病，其屬于風(fēng)濕類疾病，癥狀以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛為主，嚴(yán)重可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙，同時(shí)伴有全身各臟器功能受損[7]。目前，臨床關(guān)于JIA發(fā)病機(jī)制、高危因素的研究逐步深入[8]，其中免疫因素主要為血液和關(guān)節(jié)滑膜液中出現(xiàn)抗核抗體和RF等自身抗體；遺傳因素為JIA具有遺傳易感性；感染因素多與風(fēng)疹、EB病毒、鏈球菌感染等有關(guān)；環(huán)境因素多與氣候變化、環(huán)境潮濕等有關(guān)。此外，選擇性免疫球蛋白A（IgA）缺乏癥和低丙種球蛋白血癥等自身免疫缺陷患兒是JIA高危人群。臨床根據(jù)JIA特征，2018年國(guó)際兒童風(fēng)濕病試驗(yàn)組織（PRINTO）JIA新分類標(biāo)準(zhǔn)將該病分為全身型JIA、RF陽(yáng)性JIA、脊柱炎相關(guān)JIA、ANA陽(yáng)性JIA、其他型JIA，病情具有反復(fù)發(fā)作、預(yù)后不佳的特點(diǎn)，患兒關(guān)節(jié)會(huì)受到持續(xù)性破壞，致殘率極高[9]。故及時(shí)診斷、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)、慢病管理是JIA患兒治療的關(guān)鍵。對(duì)JIA疾病當(dāng)前尚無(wú)特效治療方案，主要以免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、抗炎藥等治療為主，以改善患兒癥狀，促進(jìn)預(yù)后[10]。

甲氨蝶呤是一種抗葉酸類腫瘤藥物，作用機(jī)制為通過抑制胸腺核苷酸合成酶，促進(jìn)細(xì)胞中腺苷釋放，控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，延緩關(guān)節(jié)損傷，控制病情[11]。該藥抗炎效果較好，可抑制二氫葉酸還原酶，但有研究顯示，該藥起效慢，長(zhǎng)時(shí)間服用可引發(fā)骨髓抑制、感染性疾病、肝腎功能損傷、間質(zhì)性肺病等，遠(yuǎn)期效果不佳，降低患兒耐受度[12]。雙氯芬酸鈉是一種非甾體抗炎藥，可抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，避免淋巴細(xì)胞增生，阻止骨破壞，且雙氯芬酸鈉通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的作用。白芍總苷膠囊具有通絡(luò)、養(yǎng)血、益氣等功效，主其要成分為白芍總苷，現(xiàn)代藥理研究顯示，白芍總苷可止痛、抗炎、護(hù)肝，通過多途徑抑制免疫反應(yīng)[13]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠腹腔內(nèi)注射白芍總苷可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫活化[14]。也有研究顯示，白芍總苷能夠抑制淋巴細(xì)胞增殖，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中效果顯著[15]。本文結(jié)果顯示，研究組臨床療效、癥狀改善情況均優(yōu)于參照組，提示白芍總苷+甲氨蝶呤+非甾體治療JIA效果確切。

臨床研究顯示，JIA患兒均伴有T細(xì)胞亞群分化異常，主要特點(diǎn)為Th1/Th2失衡，表現(xiàn)出Th1細(xì)胞過度活化、應(yīng)答增強(qiáng)，而Th2細(xì)胞亞群應(yīng)答受到抑制，引發(fā)關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)[15-16]。JIA患兒關(guān)節(jié)T細(xì)胞活化后，會(huì)釋放趨化因子，累及關(guān)節(jié)，致使Th1/Th2失衡、Th1漂移[17]。相關(guān)研究也指出，JIA患者CD4+細(xì)胞浸潤(rùn)程度較高，認(rèn)為JIA發(fā)病與CD4+細(xì)胞功能異常有關(guān)，同時(shí)Th1細(xì)胞介導(dǎo)JIA免疫損傷[18]。本文結(jié)果顯示，研究組Th1細(xì)胞、Th1/Th2均低于參照組，Th2細(xì)胞高于參照組，提示白芍總苷+甲氨蝶呤+非甾體可改善JIA患兒Th1、Th2細(xì)胞漂移。

臨床大量研究顯示，TNF-α調(diào)控炎癥反應(yīng)，參與免疫系統(tǒng)疾病炎癥反應(yīng)全過程[19]。ESR在機(jī)體健康情況下較慢，在機(jī)體存在炎癥反應(yīng)或組織損傷時(shí)增快。RF可作為評(píng)價(jià)JIA病情的嚴(yán)重程度指標(biāo)[20]。本文結(jié)果顯示，研究組TNF-α、ESR、RF均低于參照組，提示白芍總苷+甲氨蝶呤+非甾體可降低TNF-α、ESR、RF。同時(shí)，兩組不良反應(yīng)無(wú)差異，提示白芍總苷膠囊不增加不良反應(yīng)，原因可能在于，其屬于中藥成分，藥性溫和。

綜上所述，JIA患兒接受白芍總苷+甲氨蝶呤+非甾體治療，可改善臨床癥狀和Th1、Th2細(xì)胞漂移，安全性較高。

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