韓友鑫綜述 楊丹審校

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的全身代謝性疾病,主要由胰島素分泌和/或利用缺陷所導(dǎo)致。臨床上將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊型糖尿病、妊娠期糖尿病。隨著我國生活方式及飲食習(xí)慣的改變,糖尿病患者數(shù)量逐年攀高,國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示,2021年全球糖尿病患者數(shù)量已達(dá)5.37億,到2045年此數(shù)量將增加至7.83億人,其中約75%的糖尿病患者生活在中低收入國家。目前我國已成為糖尿病人口大國,糖尿病患者數(shù)量居于世界首位。如果不加以干預(yù)或干預(yù)效果欠佳的糖尿病可引發(fā)多種并發(fā)癥,可造成對心臟、血管、眼、腎臟、神經(jīng)和生殖系統(tǒng)的損害。我國對于治療糖尿病的歷史源遠(yuǎn)流長,對于降糖藥物的研究也較為廣泛。我國藥用植物資源極為豐富,一些藥用植物具有防治糖尿病的作用,其機(jī)制主要包括控制血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎抑菌、抗氧化等作用,并對大腦、視網(wǎng)膜、腎臟、肝臟、胰腺等靶器官有一定的保護(hù)作用[1]。文章對傳統(tǒng)中藥防治糖尿病不育癥的藥理機(jī)制作一綜述,為更好地利用傳統(tǒng)藥物資源,進(jìn)行深入的研究開發(fā)和交流合作提供依據(jù)和參考。

1 糖尿病對生殖系統(tǒng)的影響

糖尿病對男性生殖功能的損傷是多方面的,從性功能方面來說:糖尿病患者經(jīng)常發(fā)生逆行射精,使得男性性滿意度低下,且在糖尿病患者中性功能勃起障礙也非常普遍,這可能與糖尿病患者存在廣泛的動脈粥樣硬化及神經(jīng)病變有關(guān)[2]。其次,糖尿病還可以對內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響,可通過影響下丘腦—垂體—睪丸(HPT)軸的方式來降低血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睪酮水平,并進(jìn)一步導(dǎo)致精子產(chǎn)量減少從而影響生育能力[3],最后,糖尿病會引發(fā)機(jī)體抗氧化能力與氧化應(yīng)激之間的失衡,使得體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物增加,晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)及其受體(RAGE)之間相互作用從而產(chǎn)生過量的活性氧自由基(ROS),導(dǎo)致睪丸的氧化應(yīng)激損傷,使得精子數(shù)量、精子活動度等精子參數(shù)改變[4-5]。此外炎性反應(yīng)、線粒體功能受損、下生殖道紊亂、交感神經(jīng)支配中斷都會對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響[6]。

2 傳統(tǒng)中藥及植物的活性成分對糖尿病不育癥的研究進(jìn)展

2.1 生物堿類 天然生物堿的主要來源是植物,分布于紫衫科、松柏科、麻黃科、百合科、木蘭科、毛莨科、小檗科、罌粟科、菊科等各類植物中。川芎嗪、黃連、長春花等傳統(tǒng)中藥均含有生物堿性物質(zhì)。胡蘆巴(Trigonella foenum-graecum L.)是豆科類的一種藥用傳統(tǒng)植物,其蘊(yùn)含胡蘆巴堿等活性成分,研究發(fā)現(xiàn)其種子可改善血糖并降低胰島素抵抗,其原因可能通過抑制碳水化合物的消化、吸收和增強(qiáng)外周胰島素敏感性來實現(xiàn)[7]。小檗堿又名黃連素,是一種異喹啉生物堿,Song等[8]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可以通過改善糖尿病大鼠的生殖功能,并通過改善精子活力及濃度的方式來改善精子的質(zhì)量,可能是通過抑制JAK2/NF-κB通路以減弱睪丸炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡的方式來實現(xiàn)的,此外小檗堿還可增加胰島素受體的表達(dá),從而顯著降低空腹血糖[9],憑借著其降糖作用的安全性可以研發(fā)出不會引起低血糖的新型胰島素促泌劑[10]。辣椒素是辣椒中的一種生物堿,辣椒素具有改善葡萄糖代謝、改善糖尿病神經(jīng)病變、保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[11]。由此可見我國一些傳統(tǒng)中藥早已應(yīng)用于糖尿病的治療當(dāng)中,但其作用機(jī)制還知之甚少,可見我國傳統(tǒng)中藥仍具有無可估量的研究價值。

2.2 黃酮類 黃酮類物質(zhì)廣泛存在于被子、裸子植物中,例如玉米、葛根、辣木等植物,常見的活性成分有葛根素、槲皮素等。研究表明,高血糖會影響內(nèi)皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生/生物利用度,NO不僅參與機(jī)體生理、病理生理的調(diào)節(jié),也參與了類固醇生成、勃起功能、精子獲能等過程[12-13];而NO的利用度下降,則引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,在氧化應(yīng)激的作用下,內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)也會降低,進(jìn)一步加重NO濃度的降低[11]。陳秀芳等[14]發(fā)現(xiàn),經(jīng)葛根素腹腔注射的糖尿病大鼠睪丸組織NO水平顯著升高,其增強(qiáng)了eNOS的表達(dá),由此表明葛根素具有保護(hù)睪丸內(nèi)皮功能的作用。Kanter等[15]研究發(fā)現(xiàn),相比正常大鼠,經(jīng)槲皮素治療的糖尿病大鼠血清睪酮水平升高,其萎縮的睪丸在體積及質(zhì)量上有改善,也降低了睪丸組織中丙二醛(MDA)水平,并增加了超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性,且有效降低了糖尿病對睪丸的氧化應(yīng)激損傷。據(jù)Samir等[16]研究顯示,豆蔻素(CARD)是一種具有抗炎和抗氧化的類黃酮物質(zhì),其對糖尿病大鼠血清睪酮及垂體促性腺激素也有影響,也可同樣升高SOD活性,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)豆蔻素還參與Nrf2/Keap1的調(diào)節(jié)來增強(qiáng)睪丸抗氧化能力。中藥材藏紅花提取出的黃酮類物質(zhì)參與改善糖尿病大鼠睪丸超微結(jié)構(gòu)及凋亡過程[17]。杜仲,取其干燥樹皮用藥,已有上千年的歷史,其化學(xué)成分主要包含黃酮類、木脂素類等,具有調(diào)理血脂、控制血糖、抗炎、抗腫瘤等藥理作用[18]。一方面杜仲提取物可以促進(jìn)激素受體表達(dá)來提高血清GnRH、LH、FSH和T濃度,從而改善糖尿病對于性腺軸的影響;另一方面還可以抑制JNK和STAT3的激活來減少海綿體凋亡及細(xì)胞內(nèi)皮損傷,從而延緩糖尿病勃起功能障礙[19]。黃芩苷是中藥黃芩的主要活性成分,也是一類黃酮類化合物,Long等[20]的實驗表明,經(jīng)黃芩素治療后的糖尿病大鼠,在血清及睪丸組織中均能有效抑制MDA和ROS的增加,并且有效改善糖尿病引起的睪丸微循環(huán)障礙。蘆丁通常能從橙子、檸檬、葡萄、桃子中找到,也被稱為糖基化槲皮素。研究發(fā)現(xiàn)蘆丁能夠發(fā)揮類似胰島素的降糖作用,并提升LH、FSH和睪酮水平,提高精子活力等級、抗氧化能力以及對保護(hù)睪丸組織有一定作用[21]。不僅如此,其余黃酮類物質(zhì)如山奈酚、漆黃素、橙皮苷、橘皮素、花青素、異黃酮等物質(zhì)均對糖尿病及其并發(fā)癥有一定治療作用[22]。且不同物質(zhì)所提取的黃酮類物質(zhì)的作用機(jī)制相似性較強(qiáng),由此可見黃酮類物質(zhì)具有較強(qiáng)的抗氧化藥理作用,且廣泛存在常見的植被中,在糖尿病患者的日常生活中,選擇性食用富含黃酮類食物可對糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防產(chǎn)生不可忽視的作用。

2.3 酚類化合物 酚類化合物是一種具有酚化學(xué)結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì),包括酚酸類、黃酮類、單寧類等,主要存在于植物果實、葉、根、皮之中,包括芝麻葉、紅景天、茶葉、板栗殼,黃檗、山茱萸、杜仲等傳統(tǒng)中藥與植物。香芹酚是一種酚類化合物,Arkali等[23]研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)能夠?qū)μ悄虿〈笫蟛G丸生精小管起到一定的保護(hù)作用,其作用機(jī)制可能是通過降低了NF-κB蛋白表達(dá)水平以減少氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng),此外香芹酚還參與調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—睪丸軸的功能,起到維持性腺軸穩(wěn)定的作用。另外從綠茶內(nèi)提取的一種酚類化合物也具有研究價值,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[24],茶多酚能參與血糖的調(diào)節(jié),其機(jī)制可能與抑制α-淀粉酶活性及α-葡萄糖苷酶有關(guān),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)茶多酚還通過調(diào)節(jié)氧化反應(yīng)及凋亡來減弱糖尿病對于睪丸的損害[25]。此外提取于板栗殼中的殼斗總酚參與了血糖及血脂的調(diào)節(jié)[26]。目前酚類化合物對糖尿病睪丸損傷的研究較為局限,開發(fā)并研究相關(guān)藥物仍有巨大潛力空間。

2.4 萜類 萜類物質(zhì)種類繁多,來源廣泛,在甘草、山茱萸、訶子等傳統(tǒng)降糖藥中可以找到,根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)可分為單環(huán)萜、雙環(huán)萜、三環(huán)萜、鏈萜等。山茱萸屬于三環(huán)萜化合物,具有抗氧化及抗糖尿病的活性[27]。山茱萸環(huán)烯醚萜苷抑制了晚期終產(chǎn)物(AGES)的形成,還可以通過降低凋亡蛋白(Bax)與抗凋亡蛋白(Bcl-2)之間的比值來抵抗糖尿病對睪丸的凋亡作用,這一點在睪丸病理上可以論證[28]。澤瀉的主要化合物為萜類,多達(dá)50多種,澤瀉廣泛運用于糖尿病的治療中,但對于澤瀉是否對糖尿病睪丸損傷的作用目前知之甚淺。梓醇(Catalpol)是從地黃根部提取出的環(huán)烯醚萜類葡糖苷,Jiao等[29]發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可以逆轉(zhuǎn)糖尿病所致HPT軸的紊亂,也可以抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和參與AGEs/RAGE信號通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng),共同緩解糖尿病所致男性生殖功能損傷。目前為止,萜類化合物種類繁多,僅單萜類化合物如香葉醇、香茅醇、麝香草酚等化合物均有對糖尿病及其并發(fā)癥有一定的作用[30],但目前萜類化合物對于糖尿病不育癥的相關(guān)研究未見報道,有待進(jìn)一步研究,這對新型降糖藥的研發(fā)提供了新思路。

2.5 糖類 目前治療糖尿病的糖類化合物主要集中在多糖及低聚糖,如人參多糖、紫草多糖、枸杞多糖、菟絲子多糖等,常見藥物有苦瓜、麥冬、地黃等,在山茱萸、五味子、桑葉等傳統(tǒng)降糖藥物也發(fā)現(xiàn)其蹤跡。黃芪多糖是取其干燥根部的一種水溶性多糖,有報道發(fā)現(xiàn)[31],黃芪多糖可以通過提高胰島素敏感指數(shù)來改善糖代謝紊亂及胰島素抵抗。枸杞多糖是從枸杞中提取出的酸性多糖,在電鏡及光鏡上觀察到枸杞多糖對糖尿病大鼠的睪丸曲精小管及生精細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用[32]。Luo等[33]的研究進(jìn)一步證實了在睪丸損傷的小鼠模型中,枸杞多糖可以通過減少睪丸細(xì)胞DNA損傷來改善各級生精細(xì)胞的功能。此外茶多糖、桑樹提取的多糖成分、香蒲塊根中分離的粗多糖均有一定的降糖價值[34]。由此可見某些糖類成分不僅沒有升高血糖反而有降血糖及改善氧化應(yīng)激的作用,這為糖尿病藥物的研發(fā)開辟了一個新選擇。

2.6 多肽類 多肽類化合物能發(fā)揮胰島素樣的降糖作用,天花粉所分離出的酸性蛋白具有顯著的降糖效果[35],苦瓜多肽也具有降糖活性[36]。但目前植物中提純多肽及有效成分因其制備困難,研究其機(jī)制及作用較少,從植物中尋找肽類物質(zhì)運用在糖尿病治療中不乏是一種新方向。

2.7 皂苷類 甾體皂苷類是一類重要的抗糖尿病活性成分,在植物中廣泛存在,包含苦瓜、匙羹藤、梔子、槐等,在傳統(tǒng)降糖中藥中包括山茱萸、天門冬、遠(yuǎn)志、肉蓯蓉、艷山姜等。武向麗[37]的實驗研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)黃芪甲苷治療后糖尿病大鼠睪丸內(nèi)抗氧化酶 SOD活性、MDA含量的測定及睪丸質(zhì)量、睪酮等指標(biāo)都有改善,推測其保護(hù)睪丸的機(jī)制可能是通過降低氧化應(yīng)激損傷來實現(xiàn)的。其次山茱萸環(huán)烯醚萜苷也參與抑制了AGEs的生成,起到保護(hù)睪丸的作用,因其化學(xué)成分包含了萜類及皂苷類,且有相對較強(qiáng)的抗氧化作用,由此說明兩種化合物對糖尿病睪丸損傷的治療具有協(xié)同加強(qiáng)效果。此外來源于葫蘆科的苦瓜中的苦瓜苷有增強(qiáng)外周組織對胰島素的利用,減輕了胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān),苦瓜苷可通過促進(jìn) STZ 小鼠肌肉攝取葡萄糖來改善高血糖癥狀[38]?；被盎泵住⑷馍惾?、遠(yuǎn)志均有抗糖尿病的功效,但未能提煉其單一活性成分進(jìn)行研究,可見皂苷類研究價值頗高,值得進(jìn)一步研究。

2.8 有機(jī)硫化合物 有機(jī)硫化合物是指其化學(xué)成分中含有硫元素的一種化合物,在洋蔥、大蒜、西蘭花中能夠找到。一項研究發(fā)現(xiàn)大蒜素(一種二烯丙基三硫化物)能抑制糖尿病對胰島細(xì)胞的凋亡作用,起到延長胰島細(xì)胞壽命輔助降血糖的作用[39]。此外大蒜素也對糖尿病大鼠睪丸組織及超微結(jié)構(gòu)起到一定的保護(hù)作用[40]。核轉(zhuǎn)錄因子(Nrf2)廣泛在組織中表達(dá),其作用是調(diào)節(jié)下游抗氧化基因編碼的一種轉(zhuǎn)錄因子,可發(fā)揮調(diào)控下游抗氧化蛋白生成數(shù)量的效應(yīng),并增強(qiáng)抗氧化的能力,其在睪丸的抗氧化應(yīng)激中起到關(guān)鍵作用[41- 42]。蘿卜硫素(SFN)可通過調(diào)節(jié) Nrf2 及其下游抗氧化劑因子的表達(dá)來抑制氧化應(yīng)激損傷[43]。硫辛酸也是一種天然硫化合物,不僅可以加強(qiáng)外周組織對于葡萄糖的利用,還可能通過與Keap1結(jié)合形成成脂酰半胱氨酸二硫化物,考慮到Nrf2與Keap1互為反作用[44],變相地促進(jìn)了Nrf2的活性,并增強(qiáng)了下游抗氧化酶的表達(dá),起到對糖尿病大鼠睪丸及精子的保護(hù)作用[45]。由此可見,有機(jī)硫化合物對于糖尿病睪丸損傷的治療主要是通過抗氧化來實現(xiàn)的。

2.9 類胡蘿卜素 類胡蘿卜素是一種天然的脂溶性色素,存在于深色水果及蔬菜中,比如番茄[1]。蝦青素、番茄紅素、葉黃素均是一種類胡蘿卜素。Hao[46]在糖尿病小鼠中的研究發(fā)現(xiàn),蝦青素有助于改善糖尿病所致的精液異常,包括精子密度、精子活動度等指標(biāo)。葉黃素在糖尿病大鼠的實驗中對促炎細(xì)胞因子TNF-α及IL-1β均有抑制作用,且升高了抗氧化酶SOD、CAT的活性,根據(jù)睪丸病理提示葉黃素可以保護(hù)受到糖尿病損害的睪丸細(xì)胞[47]。另外番茄紅素也可以通過上述作用機(jī)制來對糖尿病腎臟起到保護(hù)作用[48]?？梢婎惡}卜素也是通過抗炎、抗氧化等方式參與糖尿病睪丸的保護(hù)。

3 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)中藥及植物用于治療糖尿病的活性物質(zhì)種類繁多,主要包含生物堿、黃酮、酚類、糖類、萜類、多肽類、皂苷類、有機(jī)硫類及類胡蘿卜素類等。追蹤其原始植物不難發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)中藥植物通過多成分、多途徑的方式保護(hù)睪丸免受糖尿病的損害,一部分是通過直接或間接降血糖的方式來穩(wěn)定血糖,一部分則是通過影響HPT軸的平衡來提升睪丸組織的生精能力,而大多數(shù)活性成分更多的是通過抗炎及抗氧化途徑來保護(hù)睪丸組織。由于中藥植物種類多樣,成分復(fù)雜,故研究有限,未能詳盡。通過歸納總結(jié)部分傳統(tǒng)中藥及植物活性成分治療糖尿病的作用機(jī)制,對于糖尿病及其并發(fā)癥,尤其是糖尿病所致的不育癥的治療提供了新的理論依據(jù),對于新型降糖藥物的研發(fā)提供了新方案,同時也為挑選合適的降糖膳食提供了幫助。