韓麗杰，胡朝偉，于華惠，秦彥文

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 心血管重塑相關(guān)疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100029

心血管疾病仍是中國(guó)人死亡的首要原因和嚴(yán)重的社會(huì)健康負(fù)擔(dān)。中國(guó)心血管疾病的患病人數(shù)約3.3億,且從1990年到2019年,心血管疾病的發(fā)病率和死亡率分別增加了132.8%和89.1%[1],因此,亟需探索新的心血管疾病防治靶點(diǎn),以期降低疾病負(fù)擔(dān)。

血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8)屬于血管生成素樣蛋白家族(angiopoietin-like proteins, ANGPTLs),是一種主要由肝臟和脂肪組織合成的分泌性糖蛋白,在調(diào)節(jié)糖脂代謝、血管重塑和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[2-4]。通過(guò)這些機(jī)制,ANGPTL8可能參與了冠心病、高血壓和主動(dòng)脈瘤等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展,成為心血管疾病預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)。本文將圍繞ANGPTL8的分子特征、生物學(xué)功能及其在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 ANGPTL8的分子特征

ANGPTL8又稱betatrophin、lipasin、RIFL和TD26,是由198個(gè)氨基酸構(gòu)成的分泌性糖蛋白,分子量為22 ku。與ANGPTLs的其他成員不同,ANGPTL8缺乏纖維蛋白原/血管生成素樣結(jié)構(gòu)域,因而不需要剪切就可保持活性狀態(tài)[5]。生理狀態(tài)下,血液循環(huán)中的ANGPTL8水平主要與進(jìn)食相關(guān)。高血糖、應(yīng)激等病理狀態(tài)可激活多種轉(zhuǎn)錄因子與ANGPTL8基因的啟動(dòng)子元件結(jié)合,從而在轉(zhuǎn)錄水平精細(xì)調(diào)控ANGPTL8基因表達(dá)。此外,非編碼RNA例如miR-143-3p、miR-221-3p也能夠與ANGPTL8基因3′非翻譯區(qū)結(jié)合并抑制其表達(dá)[6]。

2 ANGPTL8的生物學(xué)功能

ANGPTL8在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起著重要作用,包括調(diào)節(jié)脂蛋白脂肪酶活性、胰島素抵抗和糖異生等,并有望成為治療糖尿病和血脂異常的新靶點(diǎn)[7]。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)ANGPTL8具有其他生物學(xué)功能,能夠參與多種病理生理過(guò)程。ANGPTL8缺失可通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移,從而延緩慢性間歇性缺氧誘導(dǎo)的主動(dòng)脈重構(gòu)[8]。ANGPTL8能與TGFβ1互相激活形成正反饋,并通過(guò)LILRB2/ERK信號(hào)通路介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞自噬,誘導(dǎo)肝纖維化[4]。此外,單核細(xì)胞在流經(jīng)肝臟時(shí),表面的配對(duì)免疫球蛋白樣受體B能與肝細(xì)胞分泌的ANGPTL8結(jié)合,激活NF-κB信號(hào)通路,加速其進(jìn)入肝臟的循環(huán)并促進(jìn)轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞[9]。

3 ANGPTL8在心血管疾病發(fā)病中作用的研究進(jìn)展

3.1 ANGPTL8在冠心病中的作用

以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的冠心病是心血管死亡的主要原因。既往研究表明,冠心病患者血漿ANGPTL8水平較非冠心病患者顯著升高,且與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)[10]。冠心病患者的血漿ANGPTL8可能由具有調(diào)節(jié)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化平衡作用的心外膜脂肪組織所產(chǎn)生和分泌[11],盡管具體的分子機(jī)制尚不清楚,但血漿ANGPTL8水平可能成為評(píng)估冠心病患者冠脈病變嚴(yán)重程度的重要生物標(biāo)志物。此外,通過(guò)對(duì)血脂相關(guān)蛋白質(zhì)的截?cái)嘧儺愡M(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)與非攜帶者相比,ANGPTL8截?cái)嘧儺?rs760351239-T)攜帶者的血脂狀況改善,冠心病罹患風(fēng)險(xiǎn)降低[12]。而接受了強(qiáng)化他汀治療的冠心病患者血漿中ANGPTL8水平明顯降低,且ANGPTL8水平的升高和冠心病患者的遠(yuǎn)期心血管事件存在顯著相關(guān)性[13],進(jìn)一步為通過(guò)抑制ANGPTL8表達(dá)以預(yù)防和治療冠心病提供了重要的理論基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn),ANGPTL8能夠增加巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取并減少膽固醇的排出,加速誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。該研究提供了新的機(jī)制和方向,有助于闡釋ANGPTL8和動(dòng)脈粥樣硬化之間的相關(guān)性。綜上所述,ANGPTL8水平與冠心病嚴(yán)重程度、臨床結(jié)局均相關(guān),這可能與其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以及作為促炎因子促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān),但具體的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.2 ANGPTL8在高血壓血管重塑中的作用

高血壓病是影響居民健康、加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要心血管病危險(xiǎn)因素之一,探索高血壓的新治療靶點(diǎn)從而降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍是目前亟待解決的問(wèn)題[1]。血管重塑是引起高血壓的重要原因之一,血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖導(dǎo)致血管腔變小和血管壁變厚,是高血壓的本質(zhì)發(fā)病機(jī)制[15]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),高血壓患者的血漿ANGPTL8水平顯著升高,進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn),ANGPTL8在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓模型小鼠的胸主動(dòng)脈中表達(dá)上調(diào)。血管平滑肌細(xì)胞特異性敲除ANGPTL8可減輕高血壓導(dǎo)致的血管重塑,其機(jī)制涉及PI3K-Akt通路的阻斷從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮、增殖和遷移[3]。但是目前有關(guān)循環(huán)ANGPTL8對(duì)生理狀態(tài)下小鼠的血壓是否具有影響以及相關(guān)作用機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步研究。此外,ANGPTL8與高血壓患者的糖尿病狀態(tài)獨(dú)立相關(guān),提示ANGPTL8可作為高血壓合并其他心血管危險(xiǎn)因素的重要標(biāo)志物[16]。

3.3 ANGPTL8在主動(dòng)脈瘤中的作用

主動(dòng)脈瘤(aortic aneurysm,AA)是一種危及生命的心血管疾病,其特征是血管壁的炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞死亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解。ANGPTL8作為一種與脂質(zhì)代謝、血管重塑以及炎性反應(yīng)密切相關(guān)的因子,可能參與主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展。ANGPTL8在胸主動(dòng)脈瘤(thoracic aortic aneurysm,TAA)患者血漿中的水平顯著升高,與炎性因子hs-CRP水平呈正相關(guān),并且ANGPTL8是TAA瘤體破裂的獨(dú)立相關(guān)因素[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面,在β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile monofumarate,BAPN)誘導(dǎo)的TAA小鼠體內(nèi),ANGPTL8能通過(guò)誘導(dǎo)主動(dòng)脈壁內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞外基質(zhì)的降解來(lái)促進(jìn)TAA的發(fā)展,而全身性敲除ANGPTL8可以顯著減小TAA的主動(dòng)脈直徑并降低瘤體的破裂率[18]。此外,在ApoE-/-小鼠中,敲除ANGPTL8通過(guò)降低MMP2和MMP9的活性,抑制它們對(duì)血管細(xì)胞外基質(zhì)的破壞,從而減輕AngⅡ誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生和發(fā)展[19]。這些結(jié)果說(shuō)明ANGPTL8與主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),有望成為主動(dòng)脈瘤一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

3.4 ANGPTL8在病理性心肌肥厚中的作用

然而,有趣的是,ANGPTL8在病理性心肌肥厚中的作用與其在冠心病、高血壓和主動(dòng)脈瘤中的作用不盡相同。盡管循環(huán)ANGPTL8水平在伴有病理性心肌肥厚的高血壓患者中升高[20],但是在具有代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的年輕患者中,ANGPTL8與左心室體積指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[21],并獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)ANGPTL8能夠通過(guò)與LILRB3結(jié)合阻斷Akt/GSK3β信號(hào)通路,從而負(fù)性調(diào)控病理性心肌肥厚的發(fā)生[20]。這些結(jié)果提示ANGPTL8可能與B型利鈉肽類(lèi)似,成為心肌肥厚的生物標(biāo)志物但同時(shí)也發(fā)揮著抗心肌重塑和肥厚的作用。但是ANGPTL8在心肌肥厚中的確切作用以及能否成為心肌肥厚新的治療靶點(diǎn),仍需開(kāi)展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以及更深入的實(shí)驗(yàn)研究。

4 問(wèn)題與展望

盡管對(duì)ANGPTL8的研究進(jìn)展迅速,明確了ANGPTL8可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)和平滑肌細(xì)胞功能參與多種心血管疾病,成為心血管疾病治療的潛在靶點(diǎn)之一,但到目前為止,ANGPTL8參與心血管疾病的確切分子靶點(diǎn)仍不明確。因此,仍需更深入的基礎(chǔ)研究探索ANGPTL8的具體作用和機(jī)制,并在臨床試驗(yàn)中加以驗(yàn)證,從而為心血管疾病的精準(zhǔn)治療帶來(lái)新的希望。