文琨 呂彥天 陳穎 徐國鵬

支氣管哮喘是一種異質性疾病,由呼吸癥狀病史(如喘息、呼吸短促、胸悶等)定義,同時伴有可變的、可能會持續(xù)存在的呼氣氣流受限[1]。部分哮喘患者通過規(guī)范藥物治療后能夠緩解癥狀并得到良好控制,但仍有 5%～10%的患者即使吸入甚至口服大劑量糖皮質激素、規(guī)范應用新型生物制劑等治療效果仍舊不佳,這種哮喘稱為“重癥哮喘”[2]。哮喘患者氣道壁多方面的不可逆變化稱之為氣道重塑,包括氣道壁增厚、上皮下纖維化、成纖維細胞增生和氣道平滑肌(airway smooth muscle,ASM)質量增加。重癥哮喘患者的氣道重塑主要包括兩個方面——氣道平滑肌的肥大、增殖(氣道平滑肌重塑)和上皮下纖維化(成纖維細胞重塑)[3]。近年來新興的一種氣管鏡技術——支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty,BT)可通過對氣道平滑肌進行射頻消融,解決氣道狹窄,抑制氣道重塑,從而能夠達到改善哮喘癥狀,減少哮喘發(fā)作的目的。

一、BT治療哮喘可能的機制

目前公認的BT治療哮喘機制是其熱損傷使ASM的數(shù)量減少。BT通過向氣道壁施加射頻能量使增生、肥大的ASM發(fā)生凝固、壞死,從而減少ASM的質量,減輕氣道痙攣,改善哮喘疾病活動和癥狀。2004 年,Danek 等[4]用犬模型驗證了通過射頻消融ASM以降低氣道高反應性的設想。其觀察結果提示,BT 的作用范圍局限于氣道壁及鄰近組織,消融的ASM數(shù)量與氣道管徑的增加程度呈正相關。且溫度越高,消融效果越好。在短期( 1 周)內即可出現(xiàn)ASM數(shù)量減少及氣道反應性降低,長期追蹤觀察( 3 年)未見有瘢痕形成、氣道狹窄閉鎖或管壁軟化現(xiàn)象。薄層膠原組織替代被消融的ASM,且未見ASM再生。這一結果提示 ,BT能選擇性地作用于ASM,并可達到永久消融的目的。

1.對支氣管上皮細胞的影響

哮喘患者和健康人的支氣管上皮細胞之間有一定的代謝差異,例如:與脂肪酸代謝相關的基因在哮喘患者的支氣管上皮細胞中顯著上調,如脂質種類(磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿等)水平升高,而重癥哮喘患者支氣管上皮細胞中的線粒體氧化磷酸化系統(tǒng)的代謝產物水平則會降低[5]。隨著哮喘嚴重程度的增加,這些差異會惡化。這些代謝缺陷與早期報道的上皮高反應性有關,且可能是氣道炎癥的基礎[6]。而BT后的支氣管上皮細胞顯著增加了線粒體氧化磷酸化系統(tǒng)基因的表達,并降低了脂肪酸代謝基因的表達,使代謝差異得以部分正?；?從而重置了支氣管上皮的代謝[5]。

BT還通過減少熱休克蛋白60分泌,以及隨后調節(jié)蛋白質精氨酸甲基轉移酶1表達的信號通路來抑制線粒體質量的增加并減少成纖維細胞的增殖,從而限制成纖維細胞重塑[5]。BT后,支氣管上皮細胞通過分泌熱休克蛋白來控制自身和上皮下間充質細胞的功能[6]。其中,熱休克蛋白70和熱休克蛋白90促進上皮細胞再生,阻斷ASM的重塑[6]。

2.神經元效應的作用

先前有組織病理學研究報告表明,BT治療后,經治療的哮喘氣道中的神經內分泌上皮細胞和ASM相關神經顯著減少[7, 8]。據(jù)報道,副交感神經的亢進與哮喘加重相關[9]。副交感神經釋放的乙酰膽堿,主要激活ASM細胞上的毒蕈堿受體3并誘導支氣管收縮[9]。而腺組織和上皮細胞中乙酰膽堿可刺激毒蕈堿受體3,使其促進外分泌腺和分泌性上皮細胞中的粘液分泌過多,從而加劇狹窄氣道中的阻塞[9]。Luo Y.L.等[10]在動物實驗中發(fā)現(xiàn):BT在經治療的大氣道和未經治療的小氣道中均誘導了支氣管去神經支配,表現(xiàn)為氣道神經分布和毒蕈堿受體3的減少,但小氣道中ASM沒有減少。BT在小氣道中的神經作用距離相對太遠,無法通過BT的熱擴散來解釋[11]。相反,BT通過消融氣道上的神經分支網絡主干來影響去神經支配[10]。

二、BT對重癥哮喘的療效

2021年發(fā)表了一項國際性、多中心的隨訪研究——BT在持續(xù)性哮喘患者(BT10+)中使用10年后的安全性和有效性的研究[12]。對象是最初參加哮喘干預研究(asthma intervention research,AIR)、哮喘干預研究2(asthma intervention research 2,AIR2)和嚴重哮喘研究(research in severe asthma,RISA)試驗的參與者,他們最終都接受了BT治療(作為研究治療組的一部分,或作為原始研究完成后的交叉治療),且自BT后進行了10年或更長時間的隨訪。其結果表明:BT顯著改善了生活質量評分,包括哮喘生活質量問卷(asthma quality of life questionnaire,AQLQ)和哮喘控制問卷(asthma control questionnaire,ACQ),并減少了嚴重惡化、急診就診次數(shù)和住院次數(shù),這些改善在BT治療后5年內就能觀察到。接受BT治療的參與者在10年或更長時間的隨訪中,嚴重惡化率和其他醫(yī)療保健手段的使用率也有持續(xù)改善。在BT10+研究訪視中,第10年與第5年收集的數(shù)據(jù)相比,嚴重惡化率和醫(yī)院急診就診率更高,但與基線相比,積極影響持續(xù),其中AQLQ和ACQ的改善持續(xù)了10年。

同年發(fā)表的FDA批準后評估BT治療嚴重持續(xù)性哮喘的臨床試驗(Post-FDA Approval Clinical Trial Evaluating BT in Severe Persistent Asthma,PAS2)研究[13]也證實:在BT治療的五年后,受試者的嚴重惡化情況、住院次數(shù)、急診就診次數(shù)和皮質類固醇暴露率均減少。其亞組分析還表明,BT改善了不同哮喘表型的哮喘控制情況。先前的BT臨床試驗如AIR、AIR2和RISA,它們的受試者可能不是臨床實踐中考慮的BT的嚴重哮喘病例的最佳代表。相較于它們,PAS2補充了大量證據(jù),證明了BT在隨機對照試驗設置之外的長期安全性和有效性。龍發(fā)等[14]的回顧性研究的結果顯示:治療后嗜酸粒細胞、白介素-4水平、白介素-5 和白介素-13 水平均明顯低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義?；颊呖倲?shù)17例,治療后總有效率為 94.12% ( 16 /17) 。

1.BT后肺功能的變化

BT后肺功能會有一定程度的惡化,比如第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1),但這種惡化是短暫、耐受性良好的。術后FEV1的下降通常是適度的,在下葉治療后3天內就會消失,上葉加重哮喘的程度則更大,需要更長的時間才能恢復,且與射頻激活次數(shù)顯著相關[15]。支氣管熱成形術全球登記(bronchial thermoplasty global registry,BTGR)研究[16]也證實了FEV1和用力肺活量在2年的研究期間保持穩(wěn)定,表明BT不會對受試者的肺功能產生不利影響。

2.療效與潛在的內型/表型的關系

在2021年發(fā)表的一項最新研究[17]中,對30名患有嚴重哮喘的成人進行支氣管活檢,結果表明BT的組織學效應因其內部型或表型的不同而有很大差異。ASM的減少在2型免疫應答高型哮喘患者中最為顯著;上皮細胞增殖在非過敏性、非嗜酸性粒細胞性和非吸煙相關哮喘患者中最明顯;而HSP的表達隨煙草暴露而變化。所有患者均顯示上皮細胞糖皮質激素受體表達有所增加。盡管BT在不同哮喘內型/表型中的作用機制似乎不同,但研究中的所有亞組均表現(xiàn)出相似程度的臨床改善,一些遺傳或臨床特征可能預示著對BT會有更好的臨床反應,如較高的基線血清嗜酸性粒細胞計數(shù)、較高的血清免疫球蛋白E水平、較高的粘膜嗜酸粒細胞和白細胞介素-33陽性細胞計數(shù)、特應性哮喘、較小的年齡和較嚴重的哮喘程度等[18-20]。

3.BT療效與生物制劑對比

2020年發(fā)表了BT與美泊利單抗在重癥哮喘的療效對比的研究[21]。其中除了美泊利珠單抗組的嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著高于BT組外,其余基線特征相似。12個月時,ACQ的治療結果、緩解率、緩解藥使用減少率或口服皮質類固醇(oral corticosteroid,OCS)使用減少率之間無差異。兩組FEV1的改善程度也相當。其結果表明:無論嚴重哮喘患者隊列中嗜酸性粒細胞分布情況如何,BT的療效都可與美泊利單抗媲美。且還有研究表明,BT治療1年后,哮喘患者孟魯司特和奧馬珠單抗的使用頻率降低[22]。

三、BT的安全性

多數(shù)BT的研究都證實了BT安全性,甚至有試驗證實了BT對于有吸煙史的嚴重哮喘患者和FEV1小于50%的患者來說也是安全有效的[23, 24],且Ichikawa T.等[25]的研究結果表明BT可以選擇性地減少氣道中的ASM質量和神經數(shù)量,而不會顯著改變血管和淋巴管的數(shù)量,以及炎癥和促纖維化介質的產生。但也有研究[26]表明BT導致了急性就診次數(shù)、OCS和抗生素搶救案例出現(xiàn)頻率的增加:與基線相比,計劃外就診次數(shù)、OCS和抗生素的使用頻次都有增加,差異均有顯著統(tǒng)計學意義。然而FEV1、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、FEV1/FVC比率、迷你AQLQ和ACQ卻均有改善。

BT的并發(fā)癥通常包括哮喘急性加重、肺膿腫、上下呼吸道感染等。其中,最常見的并發(fā)癥是哮喘急性加重[27]。BT的階段1、階段2和階段3后的哮喘急性加重的發(fā)生率分別是33%、57%和75%;每個治療階段后FEV1%均出現(xiàn)惡化,最顯著的是階段3[27]。近來還報道過BT后出現(xiàn)支氣管擴張的案例[28]。BT治療后18～24小時內常出現(xiàn)異常放射學表現(xiàn),如肺不張、支氣管周圍實變、胸腔積液、氣胸等。不過,在口服或靜脈用糖皮質激素、祛痰劑和/或支氣管鏡干預后的一個月內,這些放射學改變多數(shù)會顯著減輕或消失[29]。

綜上所述,雖然有小型的觀察性研究觀察到隨訪對象有BT后不良事件的發(fā)生,但就總體來說,大量的研究數(shù)據(jù)還是支持BT的安全性。

四、臨床研究進展

BT的過程分為3次,每次間隔至少3周,通常第一次處理右肺下葉,第二次處理左肺下葉,最后再對左上肺葉及右上肺葉進行處理。而右中葉因其氣道長而窄,BT有后誘發(fā)右中葉綜合征的可能,故不予處理。而Eisenmann S.等的一項回顧性雙中心試驗[30]對17名患者的右中葉支氣管進行了BT治療,并輔以右下葉治療。與其他肺葉的手術相比,右中葉支氣管治療后的惡化率、哮喘惡化、OCS延長情況或緩解藥物使用情況沒有差異。右中葉支氣管治療是在第一次BT治療中進行的,在隨后的8～12周內,所有患者在連續(xù)的BT治療中都通過支氣管鏡進行了自動隨訪,并未發(fā)現(xiàn)可見的長期粘膜改變、狹窄或感染事件的增加。在BT治療結束90天后,觀察到中位FEV1、中位肺活量顯著增加。有14名患者的AQLQ有所增加,并超過了0.5分的最小臨床重要差異。而在AQLQ沒有改善的三個病例中,并沒有觀察到肺功能惡化、生活質量下降或OCS需要升級的情況。但此試驗規(guī)模過小,該項治療能否帶來持久的成功還需要在更大規(guī)模的隨機對照試驗中進行長期隨訪。故目前仍不能將右中葉納入常規(guī)治療部位。

五、問題與展望

到目前為止,國內已有幾十家醫(yī)院開展了BT,累計病例超過300例,我國開展BT治療支氣管哮喘患者例數(shù)已成為全世界第2位,臨床也取得了較好的療效。且來自大型隨機試驗和較小的真實世界患者系列的數(shù)據(jù)都顯示了有希望的短期和長期臨床療效,并始終顯示出可接受的短期及長期安全性。目前對BT在哮喘中的生理機制的理解仍不完整。不過,BT對支氣管上皮細胞的影響和其神經元效應的實驗結果有助于解釋熱成形術對哮喘患者有益的長期作用的分子和細胞生物學機制。它們今后可能能為開發(fā)限制氣道壁重塑而無需熱成形術的新療法提供基礎。而隨著對哮喘變化和ASM在哮喘中的作用的理解的進一步闡明,患有嚴重哮喘的患者群體可能會出現(xiàn)特別適合BT治療的候選人群。在此之前,BT是適用于該治療的嚴重哮喘患者的安全非藥物選擇。