楊雪 唐小葵

結(jié)締組織疾病(connective tissue disease, CTD)是一組異質(zhì)性自身免疫疾病,CTD患者體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨a(chǎn)生大量的自身抗體以及促炎細(xì)胞因子,導(dǎo)致連續(xù)的免疫炎癥反應(yīng),從而造成組織損傷破壞。傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥物(csDMARDs)常常作為CTD患者的一線治療,但仍有部分患者csDMARDs治療效果欠佳或無法耐受藥物副作用,對(duì)于這部分患者,推薦使用生物制劑單藥或聯(lián)合csDMARDs治療[1]。

生物制劑主要通過阻斷免疫細(xì)胞及炎癥因子通路發(fā)揮免疫抑制作用。目前主要的生物制劑可分為兩大類:即細(xì)胞因子抑制劑和淋巴細(xì)胞抑制劑。細(xì)胞因子抑制劑包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑,白細(xì)胞介素(IL)-1受體拮抗劑和抗IL-6受體單克隆抗體;淋巴細(xì)胞抑制劑包括CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)和B淋巴細(xì)胞激活因子抑制劑(貝利木單抗)以及T淋巴細(xì)胞抑制劑(阿巴西普)[2]。近年來一些研究也陸續(xù)證明生物制劑在CTD-ILD患者中同樣有效,為CTD-ILD患者提供了新的治療選擇。因此,本文回顧和總結(jié)了生物制劑治療CTD-ILD的有效性和安全性。

一、CD20單克隆抗體

利妥昔單抗( rituximab, RTX)是特異性針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面 CD20 抗原的人鼠嵌合單克隆抗體,RTX在體內(nèi)作用的機(jī)制主要是(1)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)。(2)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(complement-dependent cytotoxicity,CDC) ,RTX在體內(nèi)通過ADCC和CDC作用誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞溶解,從而發(fā)揮免疫抑制作用[3]。目前被批準(zhǔn)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎維持緩解期的治療。最近越來越多的研究證明RTX對(duì)于CTD-ILD患者同樣有效,特別是針對(duì)經(jīng)激素和免疫抑制劑治療無效的CTD-ILD患者。

Robles等對(duì)18例CTD-ILD患者(入選患者均符合肺移植標(biāo)準(zhǔn):FVC<60%和/或DLCO<40%)給予RTX(1000mg,d0,d14)靜滴為一個(gè)療程,以后每半年進(jìn)行一個(gè)療程的治療。在經(jīng)過至少1年的治療后患者的FVC和DLCO均有改善,DLCO值在2年后仍有改善[4]。該研究結(jié)果表明在等待肺移植的患者中,RTX是一種有效的搶救治療措施。Sharp等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析中,對(duì)24例難治性CTD-ILD的患者,使用RTX(1000mg,d0,d14),后續(xù)繼續(xù)口服免疫抑制劑,患者的FVC逐漸改善(平均變化為+ 4.1%),其中4名患者的FVC明顯改善(>10%);同時(shí)DLCO保持穩(wěn)定(平均變化為+2.1% )[5]。So等觀察4例無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease,RP-ILD)患者使用RTX治療后,所有患者的呼吸道癥狀及肺功能均有改善,2名患者呼吸衰竭糾正;3名患者肺部影像學(xué)改善,1名穩(wěn)定[6]。在多項(xiàng)研究中均觀察到RTX對(duì)CTD-ILD患者的肺功能改善或穩(wěn)定有一定的幫助,多項(xiàng)薈萃分析均發(fā)現(xiàn)RTX能夠改善和穩(wěn)定CTD-ILD患者的肺功能,特別是在改善FVC方面,似乎優(yōu)于其他免疫抑制劑[7,8]。因此,對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療無效或者伴肺功能進(jìn)行性下降的CTD-ILD患者,RTX或許是更好的選擇。

患者在首次輸注RTX時(shí),常常發(fā)生藥物相關(guān)輸液反應(yīng),有相關(guān)研究顯示其發(fā)生率可達(dá)25%,其次是感染和低丙種球蛋白血癥[9],值得注意的是,較低的免疫球蛋白G(IgG)水平是接受RTX治療的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10],因此,在RTX使用前及使用中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的免疫球蛋白水平。利妥昔單抗相關(guān)間質(zhì)性肺病(RTX-ILD)近年來也陸續(xù)被報(bào)道,一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)道了121例RTX-ILD[11],這一副作用在CTD-ILD患者中更值得被重視。目前RTX在CTD患者中推薦劑量為1000mg(d1,d15),以后每半年給藥一次[1],但在CTD-ILD患者中,RTX的治療劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),仍需要大樣本前瞻性對(duì)照研究來進(jìn)一步探索。

二、B淋巴細(xì)胞激活因子抑制劑

貝利木單抗(belimumab)是一種由可溶性B淋巴細(xì)胞激活因子(BAFF)和IgG1λ構(gòu)成的全人源重組單克隆抗體,BAFF是B細(xì)胞的關(guān)鍵生存因子,對(duì)B淋巴細(xì)胞的成熟、存活至關(guān)重要。與RTX不同的是,belimumab不直接與B細(xì)胞結(jié)合,而是通過結(jié)合BAFF并抑制其活性,間接導(dǎo)致B細(xì)胞的凋亡[12]。目前其被批準(zhǔn)用于治療成人活動(dòng)性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)。

Zhang等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,451名SLE患者在原有治療基礎(chǔ)上接受貝利木單抗治療(10mg/kg,前三劑每2周給藥一次,后每四周給藥一次),在經(jīng)過52周治療后,與安慰劑組相比,貝利木單抗組疾病活動(dòng)性顯著改善,同時(shí)潑尼松劑量減少[13]。Mwangi等人報(bào)道了一例使用貝利木單抗治療患有硬皮病/系統(tǒng)性紅斑狼瘡重疊綜合征相關(guān)的間質(zhì)性肺病患者。該患者在確診后先后予以環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等治療,不僅出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng),同時(shí)該患者的肺功能、HRCT進(jìn)一步惡化,故在其原有治療基礎(chǔ)上開始予以貝利木單抗(750mg,每四周1次),連續(xù)使用兩年后,該患者的肺功能和肺部影像學(xué)結(jié)果均得到改善[12]。

在SLE患者中,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合貝利木單抗可以有效的降低疾病活動(dòng)度、減少激素使用量,對(duì)常規(guī)治療效果不佳的SLE患者可以考慮聯(lián)合貝利木單抗治療,常用的推薦劑量為10mg/kg,前三劑每2周給藥一次,隨后每四周給藥一次[14],報(bào)道較多的不良反應(yīng)是上呼吸道病毒感染[15]。貝利木單抗目前主要應(yīng)用于SLE患者中,治療CTD-ILD病例數(shù)較少,缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn),其在CTD-ILD患者中的具體療效及相關(guān)不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步證實(shí)。

三、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 融合蛋白

T淋巴細(xì)胞表面的CD28通過與抗原提呈細(xì)胞表面的CD80/CD86相互作用,形成輔刺激信號(hào),調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生和抗凋亡分子的表達(dá),從而促進(jìn)T細(xì)胞的活化同時(shí)防止T細(xì)胞凋亡[16]。阿巴西普(abatacept,ABA)是由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 ( CTLA-4 )和免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc部分組成的融合蛋白,ABA通過與CD80/CD86結(jié)合,阻斷輔刺激信號(hào)傳導(dǎo)途徑,從而抑制T淋巴細(xì)胞激活,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[17]。目前被批準(zhǔn)用于治療中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。最近,英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦RA-ILD患者使用ABA治療[18]。Fernández-Díaz等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心觀察性研究,對(duì)263名RA-ILD患者予以ABA治療,其中196名患者(74.5%)采用皮下注射(125mg/周),67名患者(25.5%)采用靜脈注射(10mg /kg/4周),85.9%的患者聯(lián)合激素治療,57.8%的患者同時(shí)聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。中位隨訪12個(gè)月后,87.7%的患者FVC保持穩(wěn)定或改善,90.6%的患者DLCO保持穩(wěn)定或改善,約57.8%患者的HRCT結(jié)果保持穩(wěn)定,18.8%的患者得到改善[19]。

除此之外,阿巴西普在治療中還表現(xiàn)出了良好的安全性。Curtis等人評(píng)估了使用TCZ、RTX、ABA和TNF-α抑制劑的患者ILD的發(fā)生率,其中ABA組ILD的發(fā)病率較與其他組相比處于較低值(ABA 4%,TCZ 4.9%,RTX 9.6%,infliximab 12.2%)[20]。目前ABA較多的應(yīng)用在RA-ILD中,常用推薦劑量是125mg/周,對(duì)于其他類型CTD-ILD的相關(guān)應(yīng)用證據(jù)較少,阿巴西普在RA-ILD患者中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性,可以期待阿巴西普在未來更多的應(yīng)用在其他類型CTD-ILD的治療中。

四、白細(xì)胞介素-6受體單克隆抗體

白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6是一個(gè)多向性細(xì)胞因子,在免疫調(diào)節(jié)、炎癥和腫瘤發(fā)生等方面具有廣泛的生物學(xué)活性。在自身免疫疾病中,IL-6可影響T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的活化[21]。IL-6多樣的生物活性使得抗IL-6治療成為自身免疫疾病治療的合理靶點(diǎn)。托珠單抗(tocilizumab,TCZ)是第一個(gè)人源化 IL-6 受體單克隆抗體,其通過競(jìng)爭(zhēng)性的與IL-6受體結(jié)合,抑制受體復(fù)合物的形成,從而阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。TCZ在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他免疫介導(dǎo)疾病。

有相關(guān)研究表明合并RP-ILD的CTD患者的血清鐵蛋白、IL-6、IL-8和IL-10水平高于未合并ILD或合并慢性ILD的CTD患者[22]。Zhang對(duì)6例抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)陽性皮肌炎(DM)合并RP-ILD的患者予以TCZ(480mg/周)治療,除1名患者放棄治療外,其余5名患者呼吸道癥狀和肺部影像學(xué)表現(xiàn)均有明顯改善[23]。Roofeh等進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,136名系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD) 患者每周接受162 mg TCZ單藥治療或安慰劑,其中對(duì)合并皮膚癥狀和肺功能進(jìn)展或其他SSc相關(guān)并發(fā)癥的患者允許聯(lián)合免疫抑制劑治療,經(jīng)過48周的治療后,TCZ組FVC平均下降0.1%,而安慰劑組則平均下降6.3%;當(dāng)按照肺受累的嚴(yán)重程度分組時(shí),在重度肺受累亞組中,安慰劑組FVC下降6.7%,TCZ組FVC上升2.1%。同時(shí)TCZ組肺纖維化進(jìn)展延緩,而安慰劑組的肺纖維化顯著增加[24]。多數(shù)CTD-ILD患者在接受TCZ治療后,肺功能得到有效改善,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)TCZ用于延緩SSc-ILD患者肺功能下降的速度[25]。在肺功能持續(xù)惡化的CTD-ILD患者中,TCZ與RTX都取得了滿意的療效,期待未來有更多關(guān)于這兩種藥物的對(duì)照研究,為難治性CTD-ILD患者的治療選擇提供更多依據(jù)。此外有研究發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平與SSc-ILD早期疾病進(jìn)展和死亡率相關(guān)[26],這表明TCZ除了可作為難治性CTD-ILD患者有效的挽救治療,還可以應(yīng)用于SSc-ILD患者的早期治療,并在一定程度上改善患者預(yù)后。

托珠單抗常見的不良反應(yīng)為感染、胃腸道穿孔、血脂異常等[27],有研究發(fā)現(xiàn)接受TCZ治療的患者基線總膽固醇與高密度脂蛋白比率與患者發(fā)生心血管不良事件之間存在關(guān)聯(lián)[28],故在接受TCZ治療前,有必要對(duì)患者進(jìn)行血脂基線篩查[18]。

五、腫瘤壞死因子拮抗劑

腫瘤壞死因子TNF-α由活化的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞分泌,是多種炎癥性疾病早期免疫應(yīng)答中最重要的細(xì)胞因子之一,在肺纖維化的發(fā)病過程中發(fā)揮了承上啟下的作用。目前,應(yīng)用較為廣泛的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗( infliximab,IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)以及依那西普(eternacept,ETN)等。

Moreland等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,對(duì)234名RA患者予以ETN(10mg/25mg,每周兩次)或安慰劑,同時(shí)聯(lián)合激素或非甾體抗炎藥治療,在接受6個(gè)月的治療后,ETN組疾病活動(dòng)性顯著改善,同時(shí)ETN25mg組與10mg組相比,對(duì)疾病活動(dòng)性的改善療效更佳[29]。同時(shí)近來有研究證實(shí)在RA患者中,ETN聯(lián)合MTX治療比MTX單藥或MTX聯(lián)合其他抗風(fēng)濕藥物治療更具優(yōu)勢(shì)[30]。隨著在RA患者中的廣泛應(yīng)用,人們開始將其應(yīng)用在RA-ILD患者中,Wang等報(bào)告了使用ETN成功治療1例難治性RA-ILD的患者,對(duì)該患者予以ETN(25mg,每周兩次)同時(shí)聯(lián)合口服強(qiáng)的松(10mg/天)。經(jīng)過6個(gè)月的治療后,患者的呼吸道癥狀、肺功能以及肺部影像學(xué)表現(xiàn)均得到改善[31]。Vassallo等首次報(bào)告了使用IFX治療一例RA-ILD患者,治療1年后,該患者呼吸道癥狀持續(xù)改善,肺功能保持穩(wěn)定[32]。有報(bào)道稱TNF-α可以影響骨骼肌的分解代謝,從而破壞肌肉生成以及導(dǎo)致肌肉收縮功能受損[33],有研究也表明使用TNF-α抑制劑治療難治性肌炎有一定的療效[34], Park等人首次報(bào)道了一例使用阿達(dá)木單抗成功治療難治性DM-ILD的案例,對(duì)該患者予以阿達(dá)木單抗(40 mg/2周),同時(shí)聯(lián)用強(qiáng)的松龍(10 mg/天),在治療9個(gè)月后,該患者肺功能和影像學(xué)表現(xiàn)均得到改善[35]。這表明TNF-α抑制劑或許是難治性多發(fā)性肌炎和皮肌炎相關(guān)的間質(zhì)性肺病新的治療靶點(diǎn),但仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其療效。

隨著抗腫瘤壞死因子藥物的應(yīng)用,其相關(guān)的不良反應(yīng)也被相繼報(bào)道,其中較為嚴(yán)重的是由TNF-α抑制劑所誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病,甚至可能加劇已存在的ILD[36]。Roubille等人回顧了1975年到2013年由免疫抑制劑和生物制劑誘導(dǎo)或加重的ILD病例,發(fā)現(xiàn)由TNF-α抑制劑治療后發(fā)生ILD的病例較其他藥物更為多見(英夫利昔14例,依那西普9例,阿達(dá)木單抗5例,賽妥珠單抗3例 )[37]。TNF-α抑制劑致ILD發(fā)生或惡化的確切致病機(jī)制尚不清楚,有實(shí)驗(yàn)研究表明TNF-α還可能與IL-1和干擾素相互作用抑制成纖維細(xì)胞增殖[38],或許TNF-α抗纖維化和促纖維化這兩種作用之間的不平衡可能觸發(fā)潛在間質(zhì)性肺病患者的纖維化[37],從而造成了這一矛盾現(xiàn)象的產(chǎn)生。因TNF-α抑制劑有誘發(fā)或加重ILD的潛在風(fēng)險(xiǎn),目前TNF-α抑制劑治療CTD-ILD僅有少量個(gè)案報(bào)道,其有效性和安全性還有待商榷。同時(shí),在CTD患者中應(yīng)用TNF-α抑制劑時(shí),需警惕藥物性ILD的發(fā)生 。

現(xiàn)有的生物制劑種類繁多,各種類型的CTD-ILD的生物制劑的選擇也各有側(cè)重。多種生物制劑被推薦用于csDMARDs 治療無效的中重度活動(dòng)性RA,包括TNF-α抑制劑、托珠單抗、RTX、ABA等[39],其中RTX、ABA被提議可以用作常規(guī)治療療效不佳的RA-ILD患者的替代治療[18,40],但需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。EULAR指南推薦貝利木單抗、RTX用于傳統(tǒng)療法效果不佳的SLE患者[41],并取得了不錯(cuò)的療效,這同時(shí)也給SLE-ILD的治療提供了新的思路,可以進(jìn)一步開展RTX、貝利木單抗在SLE-ILD中的臨床應(yīng)用研究,以更好的指導(dǎo)SLE-ILD的用藥策略。SSc-ILD相關(guān)臨床研究在CTD-ILD中較為成熟,RTX、TCZ初步取得了良好的結(jié)果,目前ATS指南以及相關(guān)專家共識(shí)推薦RTX、TCZ可以用于SSc-ILD患者[42],但相關(guān)治療證據(jù)較低,且具體的治療時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步的研究來確定。BSR指南推薦RTX、ABA用于對(duì)糖皮質(zhì)激素/ 傳統(tǒng)免疫抑制劑無效的難治性IIM[43],在IIM-ILD患者中,RTX常用于csDMARDs 無效或效果不佳的IIM-ILD[44],目前正在進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[45]。其中抗MDA5抗體陽性皮肌炎且合并RP-ILD時(shí)預(yù)后差,死亡率高,對(duì)于激素和免疫抑制治療無效的患者,可以考慮RTX作為替代治療[46]。

綜上所述,生物制劑在CTD-ILD患者中體現(xiàn)出一定的有效性,為難治性CTD-ILD患者提供了新的治療方向,但是生物制劑治療后所誘發(fā)或加重的間質(zhì)性肺病值得被重視,需進(jìn)一步探究這一矛盾現(xiàn)象背后的復(fù)雜機(jī)制,以更好的指導(dǎo)臨床治療。同時(shí)面對(duì)不同類型的CTD-ILD患者,不同生物制劑之間的選擇、應(yīng)用的合理劑量是我們?nèi)孕杷伎嫉膯栴}。