羅苗 曹曉紅

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD) 定義為一種異質(zhì)性肺部疾病,其特征是由于氣道異常(支氣管炎、細(xì)支氣管炎)和肺泡異常(肺氣腫)引起的慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰和惡化),導(dǎo)致持續(xù)性、進(jìn)行性的氣流阻塞,其會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,甚至造成死亡[1]。 據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告,3萬(wàn)人死于COPD[2],COPD是第三大死亡原因(按年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率計(jì)算)[3]。COPD指南指出可出現(xiàn)肺外合并癥,例如貧血、代謝性疾病、精神疾病[1],這些患者的生活質(zhì)量下降、治療難度增加和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。紅細(xì)胞增多癥與貧血均為COPD合并癥[1],但由于家庭氧療普及等原因,貧血比紅細(xì)胞增多癥患者更常見。目前COPD患者合并貧血的發(fā)病機(jī)制尚不明確,本文將主要在炎癥-鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、炎癥-鐵調(diào)素-EPO及腎素-血管緊張素系統(tǒng)這三大方面進(jìn)行綜述,以增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)機(jī)制的理解,從而指導(dǎo)治療。

一、發(fā)生機(jī)制

1.炎癥-鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

COPD是一種全身性炎癥性疾病,COPD合并貧血的具體機(jī)制尚未闡明,但至少與炎癥相關(guān),主要是通過(guò)炎癥-鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑來(lái)影響體內(nèi)鐵的分布,從而引起鐵利用障礙。鐵調(diào)素是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的25個(gè)氨基酸的肽激素,但只有肝細(xì)胞合成的鐵調(diào)素才能調(diào)節(jié)全身性鐵穩(wěn)態(tài)。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Ferroportin,FPN)是唯一已知的細(xì)胞鐵輸出者,鐵調(diào)素通過(guò)與FPN結(jié)合起作用,導(dǎo)致FPN在溶酶體內(nèi)內(nèi)化和降解,細(xì)胞鐵輸出減少。血漿鐵或鐵儲(chǔ)備增加以及炎癥期間刺激鐵調(diào)素生成。由于FPN 在十二指腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中高表達(dá),鐵調(diào)素可以通過(guò)以下三種方式調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài):控制膳食腸道吸收、巨噬細(xì)胞回收衰老紅細(xì)胞和組織鐵儲(chǔ)存中的鐵。COPD最常見的貧血是慢性病性貧血,炎癥細(xì)胞因子是主要的影響因素,它可以刺激鐵調(diào)素的生成,抑制鐵從腸道細(xì)胞進(jìn)入血液、巨噬細(xì)胞釋放回收鐵減少及細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵增多,最后使紅細(xì)胞使用鐵障礙。從分子層面來(lái)說(shuō),血漿鐵或鐵儲(chǔ)備增加或炎癥刺激可以在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá),炎癥介質(zhì)誘導(dǎo),特別是白細(xì)胞介素6(Interleukin-6,IL-6),其主要通過(guò)JAK-STAT3信號(hào)通路觸發(fā)鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄,盡管炎癥也可能通過(guò)TGF-β/BMP超家族配體刺激鐵調(diào)素[5]。

2.炎癥-鐵調(diào)素-EPO

炎癥不僅干擾紅細(xì)胞對(duì)鐵的利用,還通過(guò)炎癥-鐵調(diào)素-EPO途徑影響紅細(xì)胞在骨髓中的正常發(fā)育。紅細(xì)胞在骨髓的發(fā)展過(guò)程主要如下:干細(xì)胞→紅系祖細(xì)胞→原始紅細(xì)胞→早幼紅細(xì)胞→中幼紅細(xì)胞→晚幼紅細(xì)胞→網(wǎng)織紅細(xì)胞→成熟紅細(xì)胞。促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)在早期紅細(xì)胞生成中至關(guān)重要:在與紅系祖細(xì)胞的紅系爆式集落形成單位(Burst forming unit-erythroid,BFU-E)的EPO受體(Erythropoietin receptor,EPOR)結(jié)合,尤其是幼紅細(xì)胞集落形成單位(Colony forming unit-erythrocyte,CFU-E)時(shí),它通過(guò)JAK2-STAT5激活紅系基因的表達(dá)信號(hào),并啟動(dòng)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(Transferrin receptor 1,TFR1)增加鐵攝入。鐵在血紅蛋白合成中起主要作用,血紅蛋白合成發(fā)生在終末紅細(xì)胞生成中,即從原始紅細(xì)胞階段到網(wǎng)織紅細(xì)胞。既往多項(xiàng)研究表明,炎癥因子會(huì)抑制腎臟產(chǎn)生EPO或使骨髓對(duì)EPO產(chǎn)生抵抗,但少有綜述對(duì)其中的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

炎癥導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高,從而使循環(huán)鐵水平降低。張德良等人表明,在循環(huán)鐵水平低的條件下,維持Hb各組分之間平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制一方面通過(guò)鐵調(diào)節(jié)蛋白1(Iron regulatory Protein 1,IRP1)-缺氧誘導(dǎo)因子2α(Hypoxia-inducing factor 2α,HIF2α)軸抑制EPO的產(chǎn)生,另一方面通過(guò)抑制烏頭酸酶來(lái)抑制紅系成熟[6]。此外,Scribble是受體運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)因子,紅系可利用循環(huán)鐵低時(shí),抑制Scribble的表達(dá),進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(Transferrin receptor 2,TFR2)的表達(dá),從而減弱對(duì)EPO的敏感性[7]。TFR2是紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)劑,與EPO受體(EPOR)的作用保持一致。使用紅細(xì)胞中TFR2特異性缺失的小鼠,紅細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性降低,表明TFR2增強(qiáng)成紅細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性[8]。因此,通過(guò)調(diào)節(jié)紅系前體的EPO敏感性,TFR2可以作為紅細(xì)胞數(shù)的控制系統(tǒng),以保持紅細(xì)胞生產(chǎn)和可用鐵之間的正確平衡。Sala E.等人研究表明,COPD患者中炎癥因子和EPO成負(fù)相關(guān):AECOPD組中的EPO水平[(0.46±0.32)mU/mL]明顯低于穩(wěn)定COPD組[(1.05±0.23)mU/mL],這可能與全身炎癥的爆發(fā)有關(guān)[9]。COPD患者的EPO水平與氧飽和度以及血紅蛋白(Hemoglobin,HB)和血細(xì)胞比容(Hematocrit,HCT)水平之間存在顯著的負(fù)相關(guān)[10]。Ahmed G.El Gazzar等人研究顯示,COPD(Ⅱ、Ⅲ)級(jí)患者的EPO水平明顯高于(Ⅰ、Ⅳ)COPD患者,緩解期高于COPD加重期[10]。這與上述研究結(jié)論一致。此外,該研究還得出結(jié)論,COPD貧血患者的EPO水平明顯高于非貧血COPD患者[10],這可能與EPOR對(duì)EPO敏感性下降有關(guān)。

總的來(lái)說(shuō),炎癥細(xì)胞因子參與了COPD慢性貧血的發(fā)生過(guò)程,這其中包括炎癥-鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、炎癥-鐵調(diào)素-EPO這兩大軸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),炎癥細(xì)胞因子,比如腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素1(Interleukin-1,IL-1),可通過(guò)抑制中樞和外周食欲來(lái)影響鐵的攝入[11-14],參與貧血的發(fā)生。炎性細(xì)胞因子,如IL-1,它增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞攝取和破壞紅細(xì)胞的能力[15],也可引起貧血的發(fā)生。α-1抗胰蛋白酶缺乏作為COPD三大發(fā)病核心之一,最新研究表明α-1抗胰蛋白酶缺乏可使鐵調(diào)素水平升高[16],也參與了貧血的發(fā)生。

3.腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素(Renin angiotensin,RAS)的激活可能增強(qiáng)COPD患者的紅細(xì)胞生成,并促進(jìn)紅細(xì)胞增多癥的發(fā)展[17]。RAS增加紅細(xì)胞質(zhì)量的機(jī)制尚未完全闡明,但目前可用的證據(jù)表明,RAS的活性八肽血管緊張素Ⅱ參與了紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)。首先,血管緊張素Ⅱ是一種傳出小動(dòng)脈的選擇性血管收縮劑,它會(huì)減少腎小管周毛細(xì)血管的血供,導(dǎo)致腎小管間質(zhì)缺血,并影響缺氧誘導(dǎo)因子1,從而增加EPO的產(chǎn)生和分泌[18]。另一方面,血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AT1)可能作為紅細(xì)胞祖細(xì)胞的直接生長(zhǎng)因子,通過(guò)激活其表面特定的血管緊張素Ⅰ受體(Angiotensin receptor Ⅰ,AT1R)[19]。

COPD可同時(shí)存在多種合并癥,其中高血壓的患病率為55%,冠狀動(dòng)脈疾病為10%,充血性心力衰竭為11%,糖尿病為22%[20]。RAS阻滯劑已經(jīng)作為所有這些共病的基礎(chǔ)治療方法,并被廣泛用于COPD。如果血管緊張素Ⅱ刺激紅細(xì)胞的產(chǎn)生,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors,,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor blockers,ARB)失活與降低紅細(xì)胞壓積的作用和或貧血可能就有關(guān)[21]。

二、治療方法

關(guān)于COPD合并貧血患者的規(guī)范化治療,目前尚無(wú)指南指導(dǎo)。有研究表明,COPD合并貧血患者的血紅蛋白每增加一個(gè)單位,死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低5%[22]。因此,本研究將針對(duì)以下方面進(jìn)行闡述,這其中包括鐵替代療法、紅細(xì)胞輸注、鐵調(diào)素拮抗劑、促紅細(xì)胞生成素刺激劑 (Erythropoietin stimulator,ESA)治療、PHD抑制劑、SGLT-2抑制劑。

鐵替代療法包括口服補(bǔ)鐵和靜脈補(bǔ)鐵,口服補(bǔ)鐵會(huì)因鐵調(diào)素升高而抑制腸道鐵的釋放入血而療效欠佳。靜脈補(bǔ)鐵避免了腸道細(xì)胞的釋放限制,Martín-Ontiyuelo C.等人研究表明,靜脈補(bǔ)鐵可改善穩(wěn)定期COPD缺鐵患者的運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量[23]。在活動(dòng)性感染患者中,炎癥性貧血(AI)實(shí)際上是身體對(duì)入侵微生物的一種防御策略,以限制病原體的鐵可用性,也稱為“營(yíng)養(yǎng)免疫”。對(duì)這些患者進(jìn)行AI治療,特別是補(bǔ)鐵,不僅會(huì)隨著毒力增加而促進(jìn)病原體生長(zhǎng),還會(huì)損害宿主對(duì)病原體的免疫應(yīng)答,此外還可因鐵過(guò)載引起氧化應(yīng)激,因此,靜脈補(bǔ)鐵會(huì)有導(dǎo)致COPD的發(fā)生、發(fā)展和感染不易控制的風(fēng)險(xiǎn),不建議靜脈補(bǔ)鐵。

研究證明,輸血和靜脈補(bǔ)鐵一致,雖對(duì)COPD患者均有益處,但過(guò)量的鐵同樣會(huì)造成不利影響。每毫升紅細(xì)胞輸血含1毫克鐵,或每單位輸血超過(guò)200毫克,有效地繞過(guò)了控制鐵攝入量的調(diào)節(jié)機(jī)制,而過(guò)量的鐵可能最終會(huì)導(dǎo)致毒性和器官損傷。因此,輸血也受到了限制[5]。

研究表明,鐵調(diào)素不僅可以作為診斷炎癥性貧血的新型生物標(biāo)志物,還可以作為新興的治療靶點(diǎn)。目前正在開發(fā)幾種拮抗鐵調(diào)素的策略,包括減少內(nèi)源性鐵調(diào)素的產(chǎn)生(鐵調(diào)素刺激途徑的拮抗劑,如骨形態(tài)發(fā)生蛋白或IL-6信號(hào)傳導(dǎo)),中和鐵調(diào)素(抗鐵調(diào)素抗體或工程蛋白或基于核酸的結(jié)合劑,如抗金霉素和Spiegelmers),以及使用抗鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抗體或小分子(如呋喃硫胺)干擾鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合。使用不同的鐵調(diào)素拮抗劑的實(shí)驗(yàn)性治療改善了幾種炎癥性貧血?jiǎng)游锬Ｐ椭械呢氀?但針對(duì)潛在疾病過(guò)程的已建立和新型抗炎療法的有效性不斷提高,可能使人體試驗(yàn)具有挑戰(zhàn)性[24]。

ESA是紅細(xì)胞生成必不可少的條件,但因炎癥性貧血與EPO關(guān)系的復(fù)雜性,使 ESA的應(yīng)用受到了限制。首先,細(xì)胞因子不僅抑制EPO的產(chǎn)生,還抑制EPO介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)[25],并直接損害紅系細(xì)胞增殖和分化[26]。ID還通過(guò)其對(duì)Scribble表達(dá)的影響對(duì)紅系細(xì)胞中的EPO信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)面影響[27],但也在后期鈍化紅系分化[27]。

PHD抑制劑可以通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-induced factor,HIF)的降解,來(lái)模擬HIF對(duì)缺氧的生理反應(yīng),調(diào)控靶基因的表達(dá),如促紅細(xì)胞生成素。 HIF是一種異二聚體,由α和β單元組成。這種異二聚體易位到細(xì)胞核并與缺氧反應(yīng)元件的DNA序列結(jié)合。β單元始終存在(HIF-β),而α亞基有三種亞型(HIF-1α,HIF-2α和HIF-3α),其活性主要由其降解速率控制。在常氧中,HIF-α亞基被脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域(Prolyl hydroxylase domain,PHD)酶家族羥基化,其中有三種亞型:PHD1,PHD2和PHD3。羥基化的HIF-α亞基被VHL介導(dǎo)的泛素化降解。在缺氧下,PHD的羥基化活性受到抑制,導(dǎo)致HIF-α積累并與HIF-β結(jié)合,導(dǎo)致缺氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄增加。此外,PHD抑制劑可通過(guò)降低鐵調(diào)素和鐵蛋白水平來(lái)增加血紅蛋白水平。日本已經(jīng)推出了五種缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑(Hypoxia-inducing factor-prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI):羅沙司他(roxadustat),達(dá)普司他(daprodustat),伐度司他(vadadustat),依那度他片(enarodustat)和莫立司他(molidustat)。Roxadustat還獲準(zhǔn)在中國(guó),歐盟,英國(guó),智利和韓國(guó)上市。有研究表明,在透析患者中對(duì)促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)的32人中,將促紅細(xì)胞生成素改為Roxadustat,并進(jìn)行24周的隨訪。15例(占48.39%)達(dá)到血紅蛋白目標(biāo)水平,16例(51.61%)未達(dá)到目標(biāo)水平。比較上述兩組的基線情況。未達(dá)到組超敏C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-2和血清鐵蛋白水平高于實(shí)現(xiàn)組,殘余腎功能、血清白蛋白、鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白和總鐵結(jié)合力水平均低于達(dá)到組[28]。Zheng Qiyan等人研究表明,HIF-PHI 可促進(jìn)鐵的利用并減少靜脈鐵劑治療的使用。HIF-PHIs,如羅沙司他,維持獨(dú)立于炎癥狀態(tài)的紅細(xì)胞生成反應(yīng),而ESA由于缺鐵和炎癥而反應(yīng)遲鈍[29]。羅沙司他在我國(guó)腎性貧血患者中廣泛應(yīng)用,而COPD合并貧血與腎性貧血有相似的發(fā)病機(jī)制,該藥在COPD合并貧血中的有效性和安全性需要進(jìn)一步研究。

合并癥藥物的合理選擇可能對(duì)糾正COPD合并貧血患者有價(jià)值。與ACEI/ARB類藥物作用相反,有多項(xiàng)研究表明,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(Inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2i)可能調(diào)節(jié)造血和刺激RBC,具體的介導(dǎo)途徑尚未完全明確,高度提示其可誘導(dǎo)EPO表達(dá)或分泌,從而增強(qiáng)造血過(guò)程[30]。目前涉及三種可能的信號(hào)通路:其一,氧化應(yīng)激可降低造血功能,SGLT-2i可降低近端小管周圍的代謝應(yīng)激及激活HIF-2,進(jìn)而促進(jìn)EPO的生成。其二,缺氧可抑制EPO的表達(dá)和釋放,SGLT-2i可減少腎小管間質(zhì)組織缺氧,增加EPO的生成。其三,SGLT-2i可增加循環(huán)中的酮體,從而誘導(dǎo)造血[31]。在最近的結(jié)局試驗(yàn)中,SGLT2抑制劑在RAS阻斷的基礎(chǔ)上給予的血細(xì)胞比容升高可能有助于獲得心腎保護(hù)[30]。

三、小結(jié)及展望

COPD合并貧血的機(jī)制不是十分清楚,目前對(duì)炎癥-鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、炎癥-鐵調(diào)素-EPO及腎素-血管緊張素系統(tǒng)進(jìn)行了較多研究,COPD合并貧血發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,輸血、補(bǔ)鐵及ESA的治療效果受到限制,鐵調(diào)素拮抗劑和PHD抑制劑和SGLT2i使用的有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。