王儷甌 ,高增杰,鄒弢,王寧,邱竹君 ,劉秀蘭

北京積水潭醫(yī)院貴州醫(yī)院，1 藥劑科，2 骨外科，貴陽(yáng) 550007

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia ，HIT）是由血小板活化抗體介導(dǎo)的藥品不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為臨床治療過(guò)程中出現(xiàn)的血小板降低［1］。HIT 伴血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為17%～55%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致下肢深靜脈血栓、肺栓塞、靜脈性肢體壞疽，截肢和死亡比例高達(dá)20%～30%［2-3］。心外科手術(shù)和骨科大手術(shù)患者的HIT 發(fā)生率為1%～5%；嚴(yán)重創(chuàng)傷行外科手術(shù)后患者的HIT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他患者。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素（也叫未分級(jí)肝素，unfractionated heparin，UFH）集聚并裂解而得，廣泛應(yīng)用于骨科術(shù)后深靜脈血栓形成的預(yù)防［4］。在抗凝藥物的使用過(guò)程中出現(xiàn)的血小板降低，易被考慮為感染或創(chuàng)傷出血后繼發(fā)等因素導(dǎo)致，而應(yīng)用肝素類(lèi)藥物誘發(fā)的藥品不良反應(yīng)易被忽略?；诖?，本研究對(duì)2 例骨科術(shù)后使用LMWH 后出現(xiàn)血小板減少的案例進(jìn)行分析討論，并探討HIT 和非HIT 患者的臨床治療方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 病例情況

1.1 病例1

患者1 例，男性，32 歲。于2022 年6 月9 日因“重物砸傷致右大腿、右足疼痛流血2 天”收治入院。2 天前患者在工作中被石塊尖銳部劃傷右大腿內(nèi)側(cè)，后又被石塊砸中右足?；颊弋?dāng)時(shí)即感右大腿、右足疼痛，流血，不能站立，右大腿中下段及小腿麻木。入院查體：體溫（temperature，T） 36.6℃，脈搏（pulse，P） 103 次/min，呼吸（respiration，R）22次/min，血壓（blood pressure，BP） 92/56mmHg。輔助檢查：白細(xì)胞（white blood cell，WBC） 3.65×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（neutrophilicgranulocyte，NEUT%）76.4%，血小板計(jì)數(shù)（plateletocrit count，PLT）112×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）79g/L，肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr） 121.18 ml/min ，D-二聚體（D-dimer） 1.06 μg/ml。入院診斷：①右股骨開(kāi)放性骨折（Gustilo 分型ⅢA 型）；②右足多發(fā)性開(kāi)放性骨折（Gustilo 分型ⅢC 型）；③右足第4 趾壞死；④右膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)副韌帶損傷；⑤全身多處皮膚裂傷；⑥右大腿清創(chuàng)封閉式負(fù)壓引流（vacuum sealing drainage，VSD）+外固定術(shù)后、右足清創(chuàng)克氏針固定術(shù)后；⑦失血性休克（代償期）；⑧中度貧血。

1.2 病例2

患者1 例，男性，58 歲。于2022 年5 月23 日，因“摔傷致全身多處疼痛伴活動(dòng)不適1 天”入院。1 天前患者于高臺(tái)（約3 米高）摔落，具體摔落原因不詳，傷后昏迷，醒后有頭暈情況，無(wú)胸悶、氣促，無(wú)頭痛，無(wú)腹脹、腹痛等不適。入院查體：T 36.4℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 173/94mmHg。 輔助檢查：WBC 9.88×109/L，NEUT% 77.4%，PLT 151×109/L，Hb 148g/L，Ccr 83.54ml/min，D-二聚體3.12μg/ml，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）76U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate amino-transferase，AST）41U/L。入院診斷：①右側(cè)股骨粗隆骨折；②右側(cè)肱骨大結(jié)節(jié)；③右肩胛盂骨折；④雙側(cè)多發(fā)肋骨骨折。⑤雙側(cè)創(chuàng)傷性濕肺；⑥低鉀血癥；⑦右面部清創(chuàng)術(shù)后；⑧腦震蕩；⑨高脂血癥；⑩全身多處皮膚挫傷；肝功能異常。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2.1 病例1

入院后，患者于6 月9 日行血常規(guī)檢查，結(jié)果提示為貧血（Hb 79g/L）、PLT 輕度減少（112×109/L）。10 日行“右大腿VSD 拆除、清創(chuàng)，神經(jīng)血管肌腱探查術(shù)”，術(shù)后給予注射用拉氧頭孢鈉［海南海靈化學(xué)制藥有限公司 ，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930215，規(guī)格0.25g（按C20H20N6O9S 計(jì)）］1g，bid，ivgtt，抗感染治療（11～16 日）；給予注射用鹽酸丙帕他莫［海南全星制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057729，規(guī)格1.0g（按鹽酸丙帕他莫計(jì)）］1g，bid，ivgtt，止痛（11～16日）；皮下注射低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063910，規(guī)格0.4ml：4100AXaIU）0.4ml，q12h，預(yù)防靜脈血栓（11～13 日）。

10 日，血常規(guī)示PLT （95×109/L）繼續(xù)下降，后多次復(fù)查PLT 呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢(shì)。13 日查PLT 21×109/L，患者無(wú)明顯出血表現(xiàn)，雙下肢靜脈彩超顯示未見(jiàn)明顯血栓形成。14 日復(fù)查PLT（7×109/L）重度減少。多學(xué)科會(huì)診，排除其他可導(dǎo)致血小板減少的疾病因素后，臨床藥師結(jié)合患者情況考慮藥物因素可能，通過(guò)排查患者治療過(guò)程中使用的藥物，考慮為L(zhǎng)MWH 誘導(dǎo)的PLT 減少；通過(guò)詢(xún)問(wèn)患者無(wú)明顯出血表現(xiàn)，建議醫(yī)生暫停使用LMWH 抗凝并行HIT 抗體檢測(cè)以明確診斷，醫(yī)生采納。醫(yī)囑予停用LMWH 抗凝治療。藥師囑患者自我監(jiān)測(cè)有無(wú)出血情況，一旦出現(xiàn)皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等相關(guān)情況應(yīng)立即告知醫(yī)生；建議醫(yī)生每3 天監(jiān)測(cè)1 次PLT 變化。17 日查PLT 31×109/L，較前有所上升，觀察患者傷口情況恢復(fù)較好，感染指標(biāo)無(wú)異常，予停用拉氧頭孢鈉和丙帕他莫，同時(shí)外送HIT 抗體檢測(cè)，D-二聚體7.64μg/ml，報(bào)危急值，考慮血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，醫(yī)囑靜脈泵入注射用比伐蘆定［齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203009，規(guī)格0.25g（按C98H138N24O33計(jì)）］0.25g，2ml/h（根據(jù)凝血功能調(diào)速）抗凝治療（18～20 日），PLT 呈進(jìn)行性升高。21 日查PLT 127×109/L，恢復(fù)正常。24 日檢查結(jié)果顯示HIT IgG 抗體檢測(cè)陰性。

2.2 病例2

入院后，給予注射用拉氧頭孢鈉1g，bid，ivgtt，抗感染治療（5 月23～30 日）；皮下注射給予低分子量肝素鈣注射液0.4ml ，q12h，預(yù)防靜脈血栓（23～30 日）；給予注射用鹽酸丙帕他莫1g，bid，ivgtt，止痛治療（5 月31 日～6 月2 日）。5 月31 日行右股骨粗隆間骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、植骨術(shù)。術(shù)后給予注射用拉氧頭孢鈉1g，bid，ivgtt，抗感染治療（5 月31 日～6 月2 日）；皮下注射低分子肝素鈣注射液0.4ml，q12h（5 月31 日～6 月1 日），預(yù)防靜脈血栓?；颊唠p肺肺炎，創(chuàng)傷性濕肺較前加重，更換為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉［深圳立健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063408，規(guī)格1.5g（C25H27N9O8S21.0g 與C8H11NO5S 0.5g）］3g，q8h，ivgtt，抗感染治療（2～9 日），吸入用乙酰半胱氨酸溶液祛痰等治療。

6 月1 日查PLT（43×109/L）嚴(yán)重降低。多學(xué)科會(huì)診后，排除可能導(dǎo)致血小板減少的疾病因素，臨床藥師考慮藥物因素，排查患者用藥，考慮為L(zhǎng)MWH誘導(dǎo)的PLT 減少，建議停用LMWH。醫(yī)生采納建議，予停用LMWH。2 日查PLT（24×109/L）繼續(xù)降低，輸血小板2U。3 日查PLT（65×109/L）較前有所上升，給予口服利伐沙班片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213184，規(guī)格10mg）15mg，tid預(yù)防血栓形成（3～6 日）。3～5 日期間查ALT 持續(xù)升高至 185U/L，AST 持續(xù)升高至 138U/L，給予注射用復(fù)合輔酶（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H11020002，規(guī)格輔酶A200 單位，輔酶Ⅰ0.2mg）200 單位，bid，ivgtt， 改善肝功能（3～10 日）。4 日查PLT（36×109/L）繼續(xù)下降，輸血小板1U。5 日PLT（44×109/L）較前上升，但仍低于50×109/L，患者無(wú)明顯活動(dòng)性出血表現(xiàn)，予繼續(xù)觀察。6 日患者下肢靜脈彩超檢查回示：①左側(cè)髂、股總靜脈血栓形成，雙側(cè)腘、脛前、脛后、腓靜脈管腔內(nèi)點(diǎn)狀回聲，考慮為血流瘀滯。疼痛科會(huì)診后考慮前左側(cè)髂、股總靜脈血栓形成可能，行雙下肢深靜脈、下腔靜脈造影+下腔靜脈濾器置入術(shù)。同時(shí)停用利伐沙班片，靜脈泵入阿加曲班注射液（湖南賽隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193374，規(guī)格20ml∶10mg）20mg，4ml/h（根據(jù)凝血功能調(diào)速）， 抗凝治療（6～15 日）。7 日行肺部CT 血管造影（CT angiography， CTA）后顯示：左、右肺動(dòng)脈干及其分支多處栓塞形成。考慮患者目前PLT 明顯減少，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，暫不考慮溶栓治療，繼續(xù)阿加曲班注射液抗凝治療。6～14 日期間查PLT 波動(dòng)范圍［（30～60）×109/L］?？紤]患者ALT 和AST 持續(xù)上升，藥師建議更換為對(duì)肝功能影響較小的注射用比伐蘆定。醫(yī)生采納，更換注射用比伐蘆定0.25g 靜脈泵入3ml/h（根據(jù)凝血功能調(diào)速），抗凝抗血栓治療（6 月16 日～7 月16 日）。16 日查PLT（51×109/L）較前回升，ALT 和AST較前明顯下降。18 日HIT IgG 抗體檢測(cè)陽(yáng)性。20日查PLT（76×109/L）繼續(xù)上升，繼續(xù)給予注射用比伐蘆定持續(xù)泵入治療。23 日查PLT（85×109/L）進(jìn)一步回升，ALT 和AST 降低至正常范圍。6 月24 日～7 月4 日期間PLT 在（66～102）×109/L 范圍內(nèi)波動(dòng)。5 日查PLT 128×109/L 恢復(fù)正常。9 日查PLT（153×109/L），加用華法林鈉片（Orion Corporation ，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171095，規(guī)格3mg）3mg，qd，口服（11～16 日）。16 日停用注射用比伐蘆定，出院后繼續(xù)口服給予華法林鈉片1.5mg，qd治療。

3 討論

3.1 HIT 的診斷

HIT 臨床表現(xiàn)并不明顯，隱匿性強(qiáng)，不易被發(fā)現(xiàn)，少數(shù)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難等全身反應(yīng)，相關(guān)出血較為少見(jiàn)。主要因?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果PLT 降低而被發(fā)現(xiàn)，伴或者不伴血栓形成。依據(jù)《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（2017 年版）［5］推薦：HIT 診斷方法為結(jié)合4T's （4T's HIT Score）評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查包括HIT 抗體檢測(cè)和血小板功能試驗(yàn)。根據(jù)2 例患者既往病史和輔助檢查，患者均因骨折入院行手術(shù)治療，且入院時(shí)PLT 均屬正常，既往病史無(wú)特殊，多學(xué)科會(huì)診后排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的疾病因素后，考慮為藥物導(dǎo)致血小板減少的可能性。臨床藥師在排查2 例患者的用藥情況后，發(fā)現(xiàn)注射用鹽酸丙帕他莫、注射用拉氧頭孢鈉、低分子肝素鈣注射液均有導(dǎo)致血小板減少的藥品不良反應(yīng)，依據(jù)《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心）對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，2 例患者均在使用LMWH 期間（5～10 天）發(fā)生PLT 減少＞50%，符合HIT 的特征［5］，查看注射用丙帕他莫和注射用拉氧頭孢鈉藥品說(shuō)明書(shū)中血小板減少發(fā)生率＜0.1%，查閱文獻(xiàn)資料未見(jiàn)有相關(guān)血小板減少的藥品不良反應(yīng)報(bào)道，所以判定肝素類(lèi)藥物誘導(dǎo)的血小板減少的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性為“很可能”。相關(guān)分析：①2 例患者均在使用LMWH 期間出現(xiàn)PLT 明顯減少，并在監(jiān)測(cè)過(guò)程中呈進(jìn)行性降低，病例1 使用LMWH 5 天后，PLT 明顯減少且下降幅度＞50%，最低值下降至7×109/L；病例2 預(yù)防使用LMWH 9 天，PLT 下降＞50%，最低值24×109/L。②2 例患者均是使用LMWH 治療5～10 天后發(fā)生PLT 明顯減少。依據(jù)4T's 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，病例1 臨床表現(xiàn)綜合4T's 評(píng)分為4 分（4～5 分為中度可能）；病例2 合并肺動(dòng)脈栓塞，臨床表現(xiàn)4T's 綜合評(píng)分為6 分（6～8 分為高度可能）。③結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，2 例患者均進(jìn)行HIT IgG 抗體檢測(cè)（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法），具有較高的特異性和準(zhǔn)確性［6］，病例1 HIT IgG 抗體檢測(cè)陰性，病例2 HIT IgG 抗體檢測(cè)陽(yáng)性［吸光度值（A）＞1.0］。HIT 抗體檢測(cè)陰性可排除HIT；中度臨床可能（4～5 分）患者，IgG 陽(yáng)性可基本確診；高度臨床可能（6～8 分）患者，IgG 陽(yáng)性可確診［5］。綜合2 個(gè)病例的4T's 評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果判定，病例1 中度臨床可能且抗體檢測(cè)陰性，可排除HIT，判定為非HIT 患者；病例2為高度臨床可能且抗體陽(yáng)性，可確診為HIT 患者。

3.2 HIT 治療原則

HIT 治療藥物的選擇受多種因素影響，包括可行性、成本、給藥途徑、合并癥等。高度可疑或確診為HIT 者應(yīng)停止使用肝素類(lèi)藥物，對(duì)有形成血栓或繼發(fā)性血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，選擇非肝素類(lèi)抗凝藥物治療［5］。初始治療方案推薦胃腸外給藥，如比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉等，或選擇直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants， DOACs），如利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班等。阿加曲班和比伐蘆定均為直接凝血酶抑制劑。阿加曲班是合成肽類(lèi)小分子凝血酶抑制劑，可與凝血酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，主要在肝臟代謝，中度或者重度肝功能障礙患者應(yīng)避免使用阿加曲班或者減少劑量。比伐蘆定是一類(lèi)水蛭素類(lèi)似物，不可逆地與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。兩者在治療作用、療效方面相似，但比伐蘆定治療費(fèi)相較阿加曲班更低［7］；比伐蘆定主要在腎臟代謝，腎功能異?；颊弑苊馐褂没蛘哒{(diào)整劑量；兩者治療期間均會(huì)導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）明顯延長(zhǎng)，應(yīng)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。對(duì)于初期和隨后抗凝治療的HIT 患者，DOACs 是胃腸外抗凝治療的有效替代品［8］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［9-10］，HIT 初始治療選擇利伐沙班抗凝治療是安全可行的，且用藥方便、無(wú)需監(jiān)測(cè)INR。但是服藥期間出現(xiàn)的血小板減少現(xiàn)象也不容忽視［11］，即使選用DOACs，治療期間也需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板變化情況，便于早期識(shí)別藥物導(dǎo)致的血小板減少，及時(shí)更換治療方案。對(duì)此美國(guó)血液病協(xié)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）《靜脈血栓栓塞治療指南：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥》（2018 年版）［12］也提出了相關(guān)建議：對(duì)于無(wú)臨床表現(xiàn)且出血風(fēng)險(xiǎn)較小的患者，早期選擇DOACs 是可行的，但是對(duì)于HIT 伴有血栓栓塞的患者，應(yīng)首選半衰期短、起效快的胃腸外非肝素類(lèi)藥物進(jìn)行抗凝治療。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》（2018 年版）［13］建議：對(duì)于不伴有血栓形成的HIT 患者，建議抗凝治療至少4 周；伴有血栓形成的HIT 患者，建議抗凝治療至少3 個(gè)月。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別HIT、積極干預(yù)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床藥師應(yīng)關(guān)注肝素類(lèi)藥物不良反應(yīng)，警惕HIT 的發(fā)生。PLT 的減少是早期識(shí)別HIT 患者的重要標(biāo)志，4T's 評(píng)分有助于評(píng)估疑似HIT 患者的風(fēng)險(xiǎn)程度，不同風(fēng)險(xiǎn)程度決定了患者PLT 的監(jiān)測(cè)頻率。低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查排查HIT，不用進(jìn)行HIT 經(jīng)驗(yàn)性治療，無(wú)需連續(xù)監(jiān)測(cè)PLT，可以繼續(xù)使用肝素類(lèi)藥物抗凝。用藥期間臨床藥師需特別注意指導(dǎo)患者自我監(jiān)測(cè)有無(wú)出血情況，如皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等的發(fā)生。中度、高度風(fēng)險(xiǎn)患者建議進(jìn)行HIT 抗體檢測(cè)以明確診斷，等待實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果期間，需評(píng)估患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)，若有抗凝指征，建議選用非肝素類(lèi)藥物抗凝，且選擇治療劑量而非預(yù)防劑量，結(jié)合HIT 抗體檢測(cè)結(jié)果以明確診斷。確診為HIT 的患者，建議繼續(xù)非肝素類(lèi)藥物抗凝；非HIT 患者，建議停用非肝素類(lèi)藥物抗凝，可恢復(fù)肝素類(lèi)藥物抗凝。中度風(fēng)險(xiǎn)患者PLT 至少2～3 天監(jiān)測(cè)1 次；高度風(fēng)險(xiǎn)患者的PLT 至少每隔1 天監(jiān)測(cè)1 次［12］。

綜上所述，本研究病例患者骨科術(shù)后抗凝藥物治療過(guò)程中，臨床藥師通過(guò)查閱指南、文獻(xiàn)資料檢索等方式協(xié)助醫(yī)生制定抗凝方案，根據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板變化情況。同時(shí)，警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全。