陳澎濤 項(xiàng)承

［摘要］ ?目的 ?探討信號肽酶復(fù)合體亞基2（SPCS2）基因在乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）組織中的表達(dá)水平及其意義。

方法利用UALCAN及HPA數(shù)據(jù)分析平臺評估PTC組織和正常組織中SPCS2基因表達(dá)水平。在Gepia數(shù)據(jù)庫預(yù)測SPCS2基因表達(dá)水平對PTC患者無病生存時(shí)間的影響。Cox回歸模型分析影響PTC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并對該基因進(jìn)行KEGG、GO和GSEA分析，確定參與PTC的重要信號通路。

結(jié)果PTC患者腫瘤組織中SPCS2基因表達(dá)水平均顯著低于正常組織（Z=－43.219，P<0.001）。與SPCS2低表達(dá)的PTC患者相比，SPCS2基因高表達(dá)組PTC患者無病生存時(shí)間更長（P<0.05）。Cox回歸模型分析顯示，PTC患者腫瘤組織中SPCS2低表達(dá)是導(dǎo)致PTC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=0.573，P<0.05）。富集分析預(yù)測顯示，線粒體氧化磷酸化通路富集在SPCS2高表達(dá)組。

結(jié)論

PTC患者腫瘤組織中SPCS2基因表達(dá)水平下調(diào)，SPCS2基因可能參與線粒體氧化磷酸化信號通路的調(diào)控，該基因可能是評估PTC患者預(yù)后的重要生物標(biāo)志物。

［關(guān)鍵詞］ ?甲狀腺癌，乳頭狀；基因表達(dá)；SPCS2基因；預(yù)后；線粒體；氧化磷酸化；代謝網(wǎng)絡(luò)和途徑

［中圖分類號］ ?R736.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ ?A

Expression and significance of the signal peptidase complex subunit 2 gene in papillary thyroid carcinoma

CHEN Pengtao， XIANG Cheng

（Department of Thyroid and Breast Surgery， Zhoukou Central Hospital， Zhoukou 466000， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To investigate the expression level and significance of the signal peptidase complex subunit 2 （SPCS2） gene in papillary thyroid carcinoma （PTC）.

Methods?UALCAN and HPA Databases were used to investigate the mRNA expression levels of SPCS2 in PTC tissue and normal tissue. Gepia Database was used to predict the influence of the expression level of SPCS2 on the disease-free survival of PTC patients. The Cox regression model was used to investigate the independent risk factors for the prognosis of PTC patients. GO， KEGG， and GSEA analyses were performed for SPCS2 to identify the important signaling pathways involved in PTC.

Results?The mRNA expression levels of SPCS2 in PTC tissue were significantly lo-

wer than those in normal tissue （Z=-43.219，P<0.001）. The PTC patients with a high expression level of SPCS2 had a longer disease-free survival time than those with a low expression level of SPCS2 （P<0.05）. The Cox regression analysis showed that the low expression level SPCS2 in PTC patients was an independent risk factor for the poor prognosis of PTC patients （HR=0.573，P<0.05）. The enrichment analysis showed that the oxidative phosphorylation pathway of mitochondria was enriched in the SPCS2 high expression group.

Conclusion?The expression level of SPCS2 is downregulated in PTC patients， and SPCS2 may participate in the regulation of the oxidative phosphorylation pathway of mitochondria. SPCS2 may be an important biomarker for evaluating the prognosis of PTC patients.

［KEY WORDS］?Thyroid cancer， papillary; Gene expression; SPCS2 gene; Prognosis; Mitochondria; Oxidative phosphory-lation; Metabolic networks and pathways

乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是人類最常見的內(nèi)分泌腺腫瘤之一，其死亡率低，預(yù)后良好［1］，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為5%～20%，77%的PTC復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后5年內(nèi)［2-3］。復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，患者將面臨手術(shù)損傷和生活質(zhì)量下降的風(fēng)險(xiǎn)。分析影響PTC發(fā)生發(fā)展的腫瘤標(biāo)志物，可以為控制PTC進(jìn)展提供幫助。信號肽酶復(fù)合體亞基2（SPCS2）是微粒體信號肽酶復(fù)合體的組成部分，可將信號肽從新生蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔［4］。信號肽酶是一組膜結(jié)合的內(nèi)肽酶，以多聚蛋白復(fù)合物的形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在膜蛋白和分泌蛋白的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)和成熟過程中起重要作用［5-6］。哺乳動物的信號肽酶復(fù)合體由SPCS1、SPCS2、SPCS3、SEC11A和SEC11C五個(gè)亞基組成［7］，五個(gè)亞基中SEC11A高表達(dá)與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胃癌及膀胱癌患者的不良預(yù)后有關(guān)［8-10］。有報(bào)道顯示SPCS2為肝癌長鏈非編碼RNA LINC00668的共表達(dá)基因［11］。但目前尚無研究報(bào)道SPCS2在PTC患者中的潛在臨床價(jià)值及作用機(jī)制。本研究采用生物信息學(xué)方法比較SPCS2在PTC腫瘤組織和正常組織中的表達(dá)水平，并分析其對于患者預(yù)后的影響，揭示該基因在PTC的發(fā)生發(fā)展中的作用，為PTC患者治療提供理論和數(shù)據(jù)參考。

1 材料與方法

1.1PTC患者腫瘤組織中SPSC2基因表達(dá)水平分析

利用UALCAN數(shù)據(jù)庫（http：//ualcan.path.uab.edu/）分析SPSC2基因在正常甲狀腺組織及PTC患者腫瘤組織的表達(dá)水平，以及SPSC2基因在不同臨床分期（Ⅰ～Ⅳ期）及不同分型（高柱型、經(jīng)典型和濾泡型）PTC患者腫瘤組織中的表達(dá)水平。

1.2PTC組織中SPSC2表達(dá)水平與患者預(yù)后的相關(guān)性分析

根據(jù)PTC組織中SPCS2基因表達(dá)水平值的中位數(shù)，將所有PTC患者分為高、低表達(dá)組。通過Gepia數(shù)據(jù)庫（http：//gepia.cancer-pku.cn/）分析SPCS2基因高、低表達(dá)水平對于PTC患者總體生存時(shí)間及無病生存時(shí)間的影響。通過cBioPortal數(shù)據(jù)庫（http：//www.cbioportal.org/）獲取PTC患者臨床資料，數(shù)據(jù)集為“papillary thyroid carcinoma，TCGA”（包含有388例患者的SPCS2基因表達(dá)水平值和496例患者的臨床資料），通過患者編號對基因的表達(dá)水平和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，選取同時(shí)含有SPCS2基因表達(dá)水平值和臨床資料的PTC患者。將PTC組織中的SPCS2表達(dá)水平、患者年齡、性別（男、女）、臨床分期（Ⅰ期＋Ⅱ期、Ⅲ期＋Ⅳ期）、腫瘤范圍（腫瘤大小≤5 cm、腫瘤大小>5 cm）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（有、無）、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（有、無）和危險(xiǎn)類群（低、高）等指標(biāo)納入Cox單因素回歸，分析影響PTC患者預(yù)后的病理因素及獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊叩退劳鲲L(fēng)險(xiǎn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為年齡<55歲、M0狀態(tài)、T1或T2分期、經(jīng)典型PTC類型，高死亡風(fēng)險(xiǎn)患者的判斷標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥55歲、M1狀態(tài)、T3或T4分期、濾泡型PTC類型。將單因素分析中P<0.1的變量納入Cox多因素回歸模型，以分析導(dǎo)致PTC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。模型方法采用的是輸入法，輸出各變量的回歸系數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)比（HR）以及95%CI。

1.3SPCS2及其共表達(dá)基因的功能富集分析

通過LinkedOmics數(shù)據(jù)庫（http：//www.linkedomics.org/login.php），采用Pearson相關(guān)分析，篩選出PTC組織中與SPCS2共表達(dá)的基因，篩選條件為P<0.05，再按照P值由低至高排序，選取前500個(gè)共表達(dá)基因。使用WebGestalt（www.webgestalt.orgwebgestalt.org）分析平臺對SPCS2及其500個(gè)共表達(dá)基因進(jìn)行KEGG通路分析及GO功能分析。其中GO功能分析包含細(xì)胞組分分析、分子功能分析、生物學(xué)過程分析。隨后通過Metascape分析平臺（https：//metascape.org/gp/index.html）對SPCS2及其共表達(dá)基因的GO功能分析結(jié)果進(jìn)行聚類分析。最后則通過GSEA軟件預(yù)測SPCS2基因參與PTC發(fā)生發(fā)展的相關(guān)通路。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。由于數(shù)據(jù)離散的程度較大，不同分組中SPCS2基因的表達(dá)水平以中位數(shù)表示。正常組織以及PTC組織中SPCS2基因表達(dá)水平差異的比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；不同分型以及不同臨床分期腫瘤組織當(dāng)中SPCS2基因的表達(dá)水平比較則采用非參數(shù)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，進(jìn)一步組間兩兩比較采用Bonferroni法，并且校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算對數(shù)秩（Log-rank）P值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1PTC組織中SPCS2的表達(dá)水平

對UALCAN數(shù)據(jù)庫相關(guān)資料分析結(jié)果顯示，SPCS2基因在PTC患者腫瘤組織中的表達(dá)水平顯著低于正常組織（Z=－43.219，P<0.001）；SPCS2基因表達(dá)水平在不同分型的PTC患者中存在顯著差異（H=67.386，df=2，P<0.001），其中高柱型PTC患者的表達(dá)水平最低，經(jīng)典型次之，濾泡型最高；SPCS2基因表達(dá)水平在不同臨床分期的PTC患者中也存在顯著差異（H=38.192，df=3，P<0.001），Ⅰ期PTC患者的SPCS2基因表達(dá)水平顯著高于Ⅲ期及Ⅳ期患者，Ⅱ期患者顯著高于Ⅳ期患者（P<0.001），其他各臨床分期間比較差異均無顯著性（P>0.05）。

2.2PTC組織中SPCS2表達(dá)水平對患者預(yù)后的影響

PTC患者SPCS2高、低表達(dá)組的總體生存時(shí)間比較差異無顯著性（P>0.05），而高表達(dá)組患者無病生存時(shí)間顯著高于低表達(dá)組患者（P<0.05）。

將PTC患者的性別（1=男，2=女）、臨床分期（1=Ⅰ期＋Ⅱ期，2=Ⅲ期＋Ⅳ期）、腫瘤范圍（1=腫瘤大小≤5 cm，2=腫瘤大小>5 cm）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)（0=無，1=有）、遠(yuǎn)處是否轉(zhuǎn)移（0=無，1=有）、危險(xiǎn)類群（1=低危險(xiǎn)類群，2=高危險(xiǎn)類群）及腫瘤組織中SPCS2表達(dá)水平納入單因素Cox回歸模型，得出模型中P<0.1的變量有SPCS2表達(dá)水平、性別、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及危險(xiǎn)類群。將上述納入Cox多因素回歸模型，結(jié)果顯示腫瘤組織中SPCS2低表達(dá)為導(dǎo)致PTC患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素（HR=0.573，P<0.05）。

2.3SPCS2及其共表達(dá)基因功能富集分析結(jié)果

在LinkedOmics數(shù)據(jù)庫中通過Pearson相關(guān)分析共篩選出PTC組織中與SPCS2共表達(dá)的基因20 034個(gè)，將P值較小的前500個(gè)共表達(dá)基因在WebGestalt數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行KEGG通路分析，顯示SPCS2及其共表達(dá)基因主要富集于代謝、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工、線粒體氧化磷酸化等通路，同時(shí)SPCS2及其共表達(dá)基因參與了神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、亨廷頓病和阿爾茨海默病的發(fā)病過程。GO功能-生物學(xué)過程分析顯示，SPCS2與共表達(dá)基因參與蛋白質(zhì)折疊、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、核苷酸代謝過程、產(chǎn)生前體代謝物和能量、線粒體呼吸鏈復(fù)雜組裝、核苷三磷酸代謝和翻譯后水平的調(diào)控代謝等生物學(xué)過程；GO功能-細(xì)胞組分分析顯示，SPCS2及其共表達(dá)基因主要分布在線粒體內(nèi)膜、線粒體蛋白復(fù)合物、線粒體基質(zhì)、線粒體膜、呼吸鏈、氧化還原酶復(fù)合體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的外在成分等細(xì)胞組分中；GO功能-分子功能分析顯示，SPCS2及其共表達(dá)基因參與的分子功能包括結(jié)合未折疊蛋白、異構(gòu)酶活性、結(jié)合輔因子、抗氧化活性、電子傳遞活性、氧化還原酶活性（作用于供體的硫聚合）和氧化還原酶活性［作用于NAD（P）H］等。

隨后利用Metascape數(shù)據(jù)庫對SPCS2及其共表達(dá)基因的GO功能結(jié)果進(jìn)行聚類分析，結(jié)果顯示，SPCS2及其共表達(dá)基因根據(jù)功能相關(guān)性可聚成8個(gè)類群（圖1），主要參與呼吸電子傳遞、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及蛋白輸出等。

2.4SPCS2參與PTC發(fā)生發(fā)展的通路分析

利用PTC患者全基因表達(dá)譜，對SPCS2進(jìn)行GSEA富集分析，結(jié)果顯示SPCS2參與的PTC發(fā)生發(fā)展的正相關(guān)通路有線粒體氧化磷酸化、脂肪酸代謝及過氧化物酶體，SPCS2參與PTC發(fā)生發(fā)展的負(fù)相關(guān)通路有細(xì)胞黏附分子相關(guān)通路、趨化因子信號通路及JAK-STAT信號通路。

3 討 ?論

PTC為甲狀腺癌最常見分型，該分型患者雖預(yù)后良好，但易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，因此明確參與PTC發(fā)生發(fā)展的潛在標(biāo)志物具有重要臨床價(jià)值。SPCS2為微粒體信號肽酶復(fù)合體的組成部分，目前國內(nèi)外對于其研究較少，且其與PTC發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性尚未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究通過數(shù)據(jù)庫分析PTC患者腫瘤組織中SPCS2的表達(dá)水平，及其對PTC患者預(yù)后的影響，探討其參與的PTC發(fā)生發(fā)展的潛在信號通路。

本研究通過對UALCAN數(shù)據(jù)的庫中相關(guān)數(shù)據(jù)分析顯示，SPCS2基因在PTC患者腫瘤組織中的表達(dá)水平顯著低于正常組織，而且SPCS2基因低表達(dá)者的預(yù)后更差，提示SPCS2基因可能是參與PTC發(fā)生發(fā)展的潛在抑癌基因。有研究顯示，肝癌組織中SPCS2基因的表達(dá)水平顯著高于正常肝組織，并且對于患者總體生存率無顯著性影響［11］。可見，SPCS2基因在不同類型腫瘤中發(fā)揮了不同的作用，對患者預(yù)后的影響也不同，其功能具有癌種特異性，但是關(guān)于其具體的作用機(jī)制尚不清楚。另外研究還發(fā)現(xiàn)，信號肽酶復(fù)合體組成成分中的SEC11A高表達(dá)是膀胱癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］，SEC11A高表達(dá)也與食管癌患者的死亡率升高有明顯相關(guān)性［12］。以上研究表明信號肽酶復(fù)合體成員對腫瘤患者預(yù)后有重要影響，但在不同癌種中其預(yù)后價(jià)值可能不同。

為揭示SPCS2基因在PTC中作用機(jī)制，本研究進(jìn)一步通過KEGG通路分析及GSEA分析預(yù)測SPCS2參與PTC發(fā)生發(fā)展的潛在信號通路，結(jié)果顯示SPCS2可正向調(diào)控線粒體氧化磷酸化及脂肪酸代謝過程。線粒體氧化磷酸化是體內(nèi)產(chǎn)生ATP的主要方式，SPCS2除參與細(xì)胞能量代謝調(diào)控外，還參與呼吸鏈電子傳遞合成ATP、能量代謝的釋放與轉(zhuǎn)移過程。近年來，腫瘤細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過程一直是研究的熱點(diǎn)［13］。線粒體代謝與某些惡性腫瘤的細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展有關(guān)［14］。脂肪酸代謝由合成代謝和分解代謝過程組成，以維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)；線粒體中脂肪酸的合成及細(xì)胞質(zhì)中脂肪酸的氧化失衡均可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂肪酸和其他脂質(zhì)積累［15］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)可為腫瘤細(xì)胞的生長提供所需的營養(yǎng)和能量［16］；腦癌、乳腺癌以及腎透明細(xì)胞癌腫瘤組織中均已發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)積累［17-19］。本研究初步預(yù)測到SPCS2可能正向參與PTC的代謝通路，并且其高表達(dá)有利于患者的預(yù)后，可能原因?yàn)镾PCS2的高表達(dá)激活了線粒體氧化磷酸化及代謝通路，抑制了PTC進(jìn)展，進(jìn)而改善了患者預(yù)后。其具體調(diào)控機(jī)制有待分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究通過對通路的分析，還發(fā)現(xiàn)SPCS2基因可能負(fù)向調(diào)控細(xì)胞黏附分子相關(guān)通路、趨化因子信號通路及JAK-STAT信號通路。黏附蛋白在腫瘤發(fā)生過程中主要參與新生血管生成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［20］。本研究中SPCS2表達(dá)與細(xì)胞黏附分子相關(guān)通路負(fù)相關(guān)，且SPCS2高表達(dá)有利于患者預(yù)后，可能是SPCS2高表達(dá)抑制了黏附分子相關(guān)通路，進(jìn)而抑制了PTC轉(zhuǎn)移，改善了患者預(yù)后；趨化因子信號通路參與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的整個(gè)過程，可通過促進(jìn)癌細(xì)胞存活、侵襲及血管生成等過程促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［21］。本研究中SPCS2高表達(dá)與趨化因子信號通路負(fù)相關(guān)，由此推測SPCS2高表達(dá)改善患者預(yù)后可能與抑制了該通路有關(guān)。JAK-STAT信號通路幾乎參與了所有腫瘤患者的免疫調(diào)節(jié)過程，參與腫瘤細(xì)胞識別、腫瘤發(fā)生、腫瘤驅(qū)動的免疫逃逸等過程［22-23］。先前研究已證明JAK-STAT通路在調(diào)節(jié)腫瘤起始和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［24-25］。結(jié)合本研究結(jié)果推測，SPCS2基因高表達(dá)也可能通過下調(diào)細(xì)胞中JAK-STAT等促癌通路，抑制PTC發(fā)展，從而改善患者的預(yù)后。

綜上所述，SPCS2在PTC組織中低表達(dá)，且其低表達(dá)有利于PTC患者預(yù)后，SPCS2可能參與了PTC發(fā)生發(fā)展中細(xì)胞的線粒體氧化磷酸化及JAK-STAT等信號通路調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制還需實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

作者聲明： 陳澎濤參與了研究設(shè)計(jì)；陳澎濤、項(xiàng)承參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）