錫洪敏 馬麗麗 尹向云 楊萍 姜紅 李向紅

［摘要］ ?目的 ?分析9例支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）相關(guān)肺高壓（pulmonary hypertension，PH）合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）極早產(chǎn)兒行PDA結(jié)扎術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸。

方法 回顧性分析9例合并PDA的BPD相關(guān)PH的極早產(chǎn)兒臨床資料，所有患兒均給予PDA結(jié)扎手術(shù)，術(shù)后規(guī)律隨訪。

結(jié)果手術(shù)治療后7例患兒肺動(dòng)脈壓力降至正常，順利脫機(jī)并出院，且后期規(guī)律門診隨訪，均隨訪至2022年6月。隨訪者中最大者已4歲，所有患兒心臟超聲示心臟結(jié)構(gòu)及功能、肺動(dòng)脈壓力均正常，生長發(fā)育正常，無反復(fù)呼吸道感染發(fā)生。2例患兒死亡。

結(jié)論合并PDA的BPD相關(guān)PH的極早產(chǎn)兒病情危重，在藥物治療失敗的情況下，PDA適時(shí)結(jié)扎是改善預(yù)后的手段。

［關(guān)鍵詞］ ?支氣管肺發(fā)育不良；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；肺動(dòng)脈高壓；結(jié)扎術(shù)；預(yù)后；嬰兒，極度早產(chǎn)

［中圖分類號(hào)］ ?R725.622.9；R725.432

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ ?A

Prognosis of very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia-associated pulmonary hypertension and patent ductus arteriosus： An analysis of 9 cases

XI Hongmin， MA Lili， YIN Xiangyun， YANG Ping， JIANG Hong， LI Xianghong

（Department of Neonatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266555， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To investigate the clinical outcome of 9 very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia （BPD）-associated pulmonary hypertension （PH） and patent ductus arteriosus （PDA） after PDA ligation.

Methods?A retrospective analysis was performed for the clinical data of 9 very preterm infants with BPD-associated PH and PDA， and all infants underwent PDA ligation and were followed up regularly after surgery.

Results?After surgical treatment， 7 infants had normal pulmonary artery pressure and were discharged after successful ventilator weaning， and all these infants were regularly followed up to June 2022 at the outpatient service， among whom the oldest infant was aged 4 years; echocardiography showed that all infants had normal heart structure and function， pulmonary artery pressure， and growth and development， without recurrent respiratory infection. Two infants died.

Conclusion?Very preterm infants with BPD-associated PH and PDA often have critical situations， and in case of failed pharmacotherapy， timely PDA ligation is an important method to improve prognosis.

［KEY WORDS］?Bronchopulmonary dysplasia; Ductus arteriosus， patent; Pulmonary arterial hypertension; Ligation; Prognosis; Infant， extremely premature

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）為極低出生體質(zhì)量?jī)杭俺统錾w質(zhì)量?jī)旱膰?yán)重并發(fā)癥，美國研究報(bào)道該類患兒肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）發(fā)生率為14%～38%，BPD患兒一旦并發(fā)了PH，將嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期預(yù)后，6個(gè)月病死率高達(dá)35%，2～3歲時(shí)僅約25%存活［1］。國內(nèi)目前尚無BPD相關(guān)PH發(fā)生率的報(bào)道。BPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是由于多種綜合因素導(dǎo)致的肺泡以及肺血管發(fā)育延遲所致。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）特別是有血流動(dòng)力學(xué)意義的PDA（HsPDA），由于體肺分流量大，容易導(dǎo)致心肺負(fù)荷增加，致肺淤血、肺水腫。近年來研究認(rèn)為HsPDA及其持續(xù)時(shí)間與BPD有關(guān)［2］。COLLACO等［3］還發(fā)現(xiàn)，需要手術(shù)結(jié)扎的PDA與PH相關(guān)；BANCALARI等［4］認(rèn)為早產(chǎn)兒PDA持續(xù)存在導(dǎo)致持續(xù)的體肺分流，可能與BPD患兒的肺動(dòng)脈壓升高有關(guān)。因此BPD相關(guān)PH同時(shí)合并PDA的臨床情況更為復(fù)雜，治療手段非常有限，處理更為棘手，而且沒有統(tǒng)一治療原則。本研究對(duì)本院2013年7月—2022年6月收治的9例BPD相關(guān)PH同時(shí)合并PDA早產(chǎn)兒的臨床特點(diǎn)及處理轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析，探討PDA的干預(yù)指征及時(shí)機(jī)。

1 對(duì)象和方法

選取2013年7月—2022年6月于我院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)室住院的9例重度BPD相關(guān)PH合并PDA極早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①BPDⅢ級(jí)者，②中-重度PH，③HsPDA。其中BPD Ⅲ級(jí)的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考2018年美國國立兒童健康和人類發(fā)展研究所（NICHD）專家建議［5］。新生兒PH分級(jí)參考KRISHNAN等［6］建議。患兒HsPDA診斷參照相關(guān)文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)［7-8］。

收集入組早產(chǎn)兒母親圍生期并發(fā)癥、生產(chǎn)方式，早產(chǎn)兒的出生胎齡、體質(zhì)量、有無窒息、呼吸支持模式及時(shí)間、手術(shù)前后腦利鈉肽（BNP）水平、手術(shù)時(shí)日齡、手術(shù)方式、手術(shù)前體質(zhì)量、心臟超聲檢查結(jié)果（主要包括PDA直徑及血液分流方向、肺動(dòng)脈壓力程度）、并發(fā)癥、總住院時(shí)間，所有存活早產(chǎn)兒出院后進(jìn)行規(guī)律門診隨訪，最后一次隨訪為2022年6月。

2 結(jié) ?果

2.1 早產(chǎn)兒臨床特點(diǎn)

9例早產(chǎn)兒（男性4例）中有3例母親為妊娠高血壓合并子癇前期，1例母親合并妊娠糖尿病，5例有胎膜早破史，6例早產(chǎn)兒有生后窒息史。出生胎齡最小24周，最大29+1周，中位胎齡28周；出生體質(zhì)量最小620 g，最大1 360 g，中位體質(zhì)量920 g，其中1例早產(chǎn)兒系小于胎齡兒（SGA）。行PDA結(jié)扎術(shù)前體質(zhì)量最小1 220 g，最大4 900 g，中位體質(zhì)量1 650 g。手術(shù)時(shí)日齡最早生后29 d，最遲145 d，中位手術(shù)時(shí)間58 d。術(shù)前矯正胎齡最小30 周，最大48 周，中位胎齡36 周。

2.2 相關(guān)輔助檢查

所有患兒BNP均有升高，最低583 μg/L，最高20 500 μg/L，中位BNP為8 693 μg/L。 PDA均為大型PDA［9］，直徑最小0.32 cm，最大0.42 cm，中位直徑為0.38 cm；LA/OA最小1.7，最大2.5，中位數(shù)為2.2；分流方向1例為雙向分流，8 例為左向右分流。早期PH 5例，PH發(fā)生時(shí)間最早是生后4 d，晚期PH 4例，最晚為生后60 d，中位23 d；PH最低43 mmHg，最高62 mmHg，中位PH 48 mmHg；2例早產(chǎn)兒同時(shí)合并房間隔缺損。

2.3 治療方法

早期均給予早產(chǎn)兒肺保護(hù)通氣策略（術(shù)前無創(chuàng)呼吸支持5例，吸氧濃度≥30%；有創(chuàng)呼吸機(jī)支持4例，MAP＞10 cmH2O，F(xiàn)IO2＞50%）。生后第3天行床邊心臟超聲篩查PDA，針對(duì)HsPDA在呼吸支持、限液的基礎(chǔ)上給予非甾體類抗炎藥物（布洛芬或泰諾林）關(guān)閉PDA，每用藥1療程后復(fù)查心臟超聲1次。藥物干預(yù)失敗后，每2周復(fù)查1次心臟超聲，矯正胎齡36周時(shí)評(píng)估BPD程度并再次復(fù)查心臟超聲。BPD合并PH患兒給予足夠呼吸支持的同時(shí)積極控制感染，目標(biāo)氧飽和度92%～95%。2例早期PH患兒給予有創(chuàng)通氣＋NO吸入治療后肺動(dòng)脈高壓改善不明顯，PDA持續(xù)增大；6例患兒給予西地那非治療；2例未予藥物治療。由于PDA持續(xù)開放分流量大，BPD合并PH不能緩解，在綜合評(píng)估后選擇行開胸PDA結(jié)扎術(shù)。

2.4 隨訪

9例早產(chǎn)兒在手術(shù)結(jié)扎后復(fù)查心臟超聲顯示PDA均關(guān)閉，無殘留分流，術(shù)后第1天復(fù)查心臟超聲肺動(dòng)脈壓力降至正常，BNP明顯下降。有3例早產(chǎn)兒（術(shù)前無創(chuàng)通氣者）術(shù)后1周內(nèi)撤機(jī)，1例有創(chuàng)通氣患兒術(shù)后第5天停有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。住院時(shí)間最少65 d，最多165 d，無早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、顱內(nèi)出血及壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生。出院患兒門診定期隨訪生長發(fā)育情況，目前患兒最大者4歲，最小者0.6歲，生長發(fā)育均在正常范圍內(nèi)，心功能正常，肺動(dòng)脈壓力正常，無反復(fù)呼吸道感染及再入院。死亡患兒中1例出生胎齡24周，術(shù)后第30天復(fù)查心臟超聲示PDA已關(guān)閉，肺動(dòng)脈壓力降至正常，術(shù)后第133天因重度BPD家屬放棄治療后死亡；1例出生胎齡28周患兒因合并大型房間隔缺損及術(shù)前嚴(yán)重心力衰竭于術(shù)后第3天死亡。

3 討 ?論

BPD這個(gè)概念于1967年首次被提出，目前隨著產(chǎn)前激素應(yīng)用、輔助呼吸策略改進(jìn)和肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用，超低出生體質(zhì)量?jī)汉蜆O低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥手饾u提高，但因此而產(chǎn)生的早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥BPD的發(fā)生率又有所增高［10］。BPD患兒病理特點(diǎn)是肺泡數(shù)目減少和結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化，同時(shí)伴有肺血管發(fā)育異常、肺血管數(shù)目減少、肺血管床總截面積明顯減小，也可以伴有肺血管功能異常，表現(xiàn)為肺血管張力升高，最終血管重塑形成PH［11］。PH是早產(chǎn)兒BPD相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致中-重度BPD患兒后期死亡的重要原因。BPD程度越重，合并PH風(fēng)險(xiǎn)越高，其臨床高危因素還包括機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間長、羊膜炎、感染及SGA等［12］。本研究納入的早產(chǎn)兒均存在重度BPD，有4例早產(chǎn)兒存在長時(shí)間機(jī)械通氣的高危因素。

根據(jù)PH確診時(shí)間分為早期和晚期PH，其中早期PH是指生后28 d內(nèi)確診的PH［13］。早期PH發(fā)生的高危因素包括母親妊娠期糖尿病、早產(chǎn)兒3級(jí)顱內(nèi)出血及高頻通氣等。早產(chǎn)兒早期PH是發(fā)生BPD相關(guān)PH的高危因素之一［14］。因此，對(duì)于早產(chǎn)兒早期進(jìn)行心臟篩查，并實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)極為重要。

KRISHNAN等［6］建議符合以下條件的患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心臟超聲監(jiān)測(cè)和PH篩查：①生后不久由于持續(xù)PH導(dǎo)致的嚴(yán)重低氧性呼吸衰竭；②生后需要呼吸支持超過7 d或生后≥7 d心臟超聲提示PH；③生后始終依賴呼吸支持，尤其是低氧血癥反復(fù)發(fā)作；④矯正胎齡36周時(shí)確診BPD，尤其是中-重度BPD者。且建議在早產(chǎn)兒住院期間任何時(shí)候發(fā)生氧需或呼吸支持增加時(shí)要及時(shí)復(fù)查心臟超聲。參考以上標(biāo)準(zhǔn)，本組患兒均在生后3～7 d內(nèi)完成首次心臟超聲檢查，并每用藥1療程后或有病情加重時(shí)復(fù)查心臟超聲1次；無特殊情況，間隔2周復(fù)查1次。心臟超聲發(fā)現(xiàn)本組患兒早期均存在HsPDA，同時(shí)發(fā)現(xiàn)5例為早期PH，最早發(fā)生時(shí)間為生后第4天，本組患兒中PH最晚發(fā)生時(shí)間是生后第60天。因此提醒臨床醫(yī)生要適時(shí)篩查心臟超聲，并注意對(duì)合并早期PH的早產(chǎn)兒實(shí)施動(dòng)態(tài)心臟超聲評(píng)估。

28周以內(nèi)出生的早產(chǎn)兒約有50%～70%存在PDA，長時(shí)間存在左向右的血液分流，加之BPD患兒肺血管床發(fā)育不良，PDA導(dǎo)致的血液分流亦成為導(dǎo)致PH的重要因素之一。當(dāng)前對(duì)于這些人群的PDA處理一直存在有爭(zhēng)議。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為PDA的分流程度及暴露時(shí)間可能與BPD相關(guān)。目前各個(gè)監(jiān)護(hù)中心采取的干預(yù)措施及干預(yù)時(shí)間并未達(dá)成一致。日本研究發(fā)現(xiàn)小于28周的嬰兒持續(xù)暴露于中-重度PDA分流7～13 d會(huì)導(dǎo)致BPD或死亡的發(fā)生率明顯增加，因此建議對(duì)超早產(chǎn)兒PDA進(jìn)行積極處理［15］。本研究中患兒有6例超早產(chǎn)兒，PDA均屬于大型分流、持續(xù)開放時(shí)間長（也有患兒PDA關(guān)閉后再開放），早期也均給予了積極內(nèi)科干預(yù)治療。我國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院報(bào)道的BPD合并PH組中有91.9%存在PDA，而BPD未合并PH組69%存在PDA，BPD合并PH組需要PDA結(jié)扎的比例也明顯高于無PH組［16］。目前關(guān)于PDA手術(shù)干預(yù)的時(shí)機(jī)對(duì)早產(chǎn)兒病死率及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍無確切定論，有研究認(rèn)為與晚期結(jié)扎手術(shù)（生后大于3周手術(shù)）相比，早期結(jié)扎手術(shù)（生后2～3周手術(shù)）早產(chǎn)兒呼吸狀況和營養(yǎng)狀況更好［17］；也有研究認(rèn)為BPD早產(chǎn)兒肺內(nèi)血管床發(fā)育不全，輕或中度分流對(duì)其影響更大，早期關(guān)閉分流可改善預(yù)后［18］。WEISZ等［19］指出，對(duì)于持續(xù)存在HsPDA的早產(chǎn)兒進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎可降低病死率，且不會(huì)使慢性肺病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率增高。由此可見，多數(shù)學(xué)者對(duì)于持續(xù)存在HsPDA的早產(chǎn)兒主張手術(shù)干預(yù)的治療策略。

本研究中患兒均為HsPDA，且早期多劑非甾體類消炎藥物治療失敗，但手術(shù)干預(yù)時(shí)間普遍較晚，最早是生后第56天（矯正胎齡36周），最晚是生后第145 天（矯正胎齡48周），但PDA結(jié)扎后患兒臨床狀況明顯好轉(zhuǎn)，提示晚期關(guān)閉PDA仍有助于改善患兒預(yù)后。但是對(duì)于右向左分流或者雙向分流的PDA早產(chǎn)兒手術(shù)結(jié)扎需要謹(jǐn)慎，當(dāng)存在肺血管疾病時(shí)，PDA開放用來緩沖肺動(dòng)脈壓力，此時(shí)關(guān)閉PDA很危險(xiǎn)，可能加重PH，甚至加速患兒死亡。故有條件者術(shù)前需進(jìn)行心導(dǎo)管檢查評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)情況。

綜上，BPD合并PH早產(chǎn)兒需要結(jié)合臨床及高危因素動(dòng)態(tài)進(jìn)行心臟超聲評(píng)估。對(duì)于合并PDA的BPD相關(guān)PH早產(chǎn)兒，手術(shù)結(jié)扎可能有助于改善預(yù)后，但絕大多數(shù)研究報(bào)道不推薦預(yù)防性結(jié)扎，具體結(jié)扎時(shí)機(jī)有待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步確定。

作者聲明： 錫洪敏、李向紅、姜紅參與了研究設(shè)計(jì)；錫洪敏、馬麗麗、尹向云、楊萍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

［1］SHEPHERD J L， NOORI S. What is a hemodynamically significant PDA in preterm infants？［J］. Congenit Heart Dis， 2019，14（1）：21-26.

［2］ 周可，李東玉. 早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉早期治療的研究進(jìn)展［J］. 國際兒科學(xué)雜志， 2020，47（6）：411-415.

［3］ COLLACO J M， DADLANI G H， NIES M K， et al. Risk factors and clinical outcomes in preterm infants with pulmonary hypertension［J］. PLoS One， 2016，11（10）：e0163904.

［4］ BANCALARI E， CLAURE N， GONZALEZ A. Patent ductus arteriosus and respiratory outcome in premature infants［J］. Biol Neonate， 2005，88（3）：192-201.

［5］ HIGGINS R D， JOBE A H， KOSO-THOMAS M， et al. Bronchopulmonary dysplasia： Executive summary of a workshop［J］. J Pediatr， 2018，197：300-308.

［6］ KRISHNAN U， FEINSTEIN J A， ADATIA I， et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with bronchopulmonary dysplasia［J］. J Pediatr， 2017，188：24-34.e1.

［7］ MALVIYA M N， OHLSSON A， SHAH S S. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2013， 2013（3）：CD003951.

［8］ HAMRICK S E G， SALLMON H， ROSE A T， et al. Patent ductus arteriosus of the preterm infant［J］. Pediatrics， 2020，146（5）：e20201209.

［9］MCNAMARA P J， SEHGAL A. Towards rational management of the patent ductus arteriosus： The need for disease staging［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2007，92（6）：F424-F427.

［10］ CAO Y， JIANG S Y， SUN J H， et al. Assessment of neonatal intensive care unit practices， morbidity， and mortality among very preterm infants in China［J］. JAMA Netw Open， 2021，4（8）：e2118904.

［11］ KALIKKOT THEKKEVEEDU R， GUAMAN M C， SHI-VANNA B. Bronchopulmonary dysplasia： A review of pathogenesis and pathophysiology［J］. Respir Med， 2017，132：170-177.

［12］ 陳春，黃鵬，林冰純，等. 早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良伴肺動(dòng)脈高壓的高危因素與轉(zhuǎn)歸［J］. 中華兒科雜志， 2020，58（9）：747-752.

［13］ SETH S A， SORAISHAM A S， HARABOR A. Risk factors and outcomes of early pulmonary hypertension in preterm infants［J］. J Matern Fetal Neonatal Med， 2018，31（23）：3147-3152.

［14］ SHETH S， GOTO L， BHANDARI V， et al. Factors associa-ted with development of early and late pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia［J］. J Pe-rinatol， 2020，40（1）：138-148.

［15］ CLYMAN R I， HILLS N K， LIEBOWITZ M， et al. Relationship between duration of infant exposure to a moderate-to-large patent ductus arteriosus shunt and the risk of developing bronchopulmonary dysplasia or death before 36 weeks［J］. Am J Perinatol， 2020，37（2）：216-223.

［16］ 王陳紅，施麗萍，馬曉路，等. 早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良伴肺動(dòng)脈高壓的臨床特征及預(yù)后［J］. 中國當(dāng)代兒科雜志， 2018，20（11）：893-896.

［17］ YAN H L， MA F， LI Y F， et al. The optimal timing of surgical ligation of patent ductus arteriosus in preterm or very-low-birth-weight infants： A systematic review and meta-analysis［J］. Medicine （Baltimore）， 2020，99（9）：e19356.

［18］ DEL CERRO M J， SABAT ROTS A， CARTN A， et al. Pulmonary hypertension in bronchopulmonary dysplasia： Cli-nical findings， cardiovascular anomalies and outcomes［J］. Pe-diatr Pulmonol， 2014，49（1）：49-59.

［19］ WEISZ D E， MIREA L， RESENDE M H F， et al. Outcomes of surgical ligation after unsuccessful pharmacotherapy for patent ductus arteriosus in neonates born extremely preterm［J］. J Pediatr， 2018，195：292-296.e3.

（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）