李燕娟 張連生 李莉娟

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤,其特征是骨髓中克隆性漿細(xì)胞擴(kuò)張,從而產(chǎn)生單克隆性免疫球蛋白(M帶),導(dǎo)致靶器官受損,包括貧血、腎損害、溶骨性病變和高鈣血癥[1]。研究表明,CD38、信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族-7(recombinant signaling lymphocytic activation molecule family 7,SLAMF7)和B細(xì)胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)是MM治療中最重要的靶點(diǎn),因此針對(duì)上述靶點(diǎn)的單克隆抗體療法(monoclonal antibody,MAb)、靶向BCMA療法在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma,RRMM)治療中成為研究的熱點(diǎn)內(nèi)容,且在臨床中顯示出良好的治療效果及安全性,本文對(duì)MAb、靶向BCMA療法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述[2]。

一、MAb療法

MAb療法通過與MM細(xì)胞表面相應(yīng)靶抗原結(jié)合,誘發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗體依賴的細(xì)胞吞噬(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis,ADCP)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性(complement dependent cytotoxicity,CDC)和直接細(xì)胞殺傷作用達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[3]。此外,還可以通過調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境中的非細(xì)胞成分,中和細(xì)胞生長(zhǎng)因子,抑制血管生成,從而增強(qiáng)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。對(duì)于RRMM患者而言,Mab療法比常規(guī)化療具有更好的耐受性。

1.CD38單抗:CD38是一種跨膜受體蛋白,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞上均有表達(dá)[2]。CD38單抗通過阻斷骨髓源性抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[4]。達(dá)雷妥尤單抗(daratumab,Dara)作為一種靶向CD38的全人IgG1k單抗,成為聯(lián)合治療的熱門藥物?；趦身?xiàng)3期臨床試驗(yàn)(NCT02136134、NCT02076009)的數(shù)據(jù),在RRMM患者中,Dara、硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用的無進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組硼替佐米和地塞米松單獨(dú)使用,且Dara組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組低61.4%[5]。新一代伊莎妥昔單抗(isatuximab,Isa)在一項(xiàng)2 期治療RRMM患者的研究中,聯(lián)合地塞米松后可明顯提高生存率,而對(duì)安全性沒有顯著影響[6]。另外一項(xiàng)基于IKEMA3期研究(NCT03275285)顯示,將 Isa-地塞米松與卡非佐米 (Isa-Kd)聯(lián)合用于治療RRMM患者,結(jié)果顯示與給予卡非佐米-地塞米松(Kd)比較,加入Isa后可明顯提高患者的無進(jìn)展生存時(shí)間以及緩解深度[7,8]。但是輸液反應(yīng)和上呼吸道感染是Isa最常見的不良反應(yīng),一種皮下使用的Isa制劑目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(NCT04045795)。其他針對(duì)MM研究的CD38單抗包括TAK-573和Mezagitamab(TAK-079),開發(fā)的藥物仍處于早期臨床試驗(yàn)階段,分別為NCT03215030(Iv)和NCT03984097(Sc)。

2.SLAMF7單抗:SLAMF7是信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子(signaling lymphocyte activation molecule,SLAM)家族的家族成員7(F7),可在骨髓瘤細(xì)胞上高度表達(dá)[9]。埃羅妥珠單抗(elotuzumab)是人源化的針對(duì)SLAMF7的IgG1的免疫刺激抗體,可直接增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性和對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的ADCC作用。2015年,elotuzumab被批準(zhǔn)與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用于治療RRMM患者[10]。一項(xiàng)治療RRMM患者的隨機(jī)、3期試驗(yàn)(eloquence -2)中,elotuzumab、來那度胺和地塞米松(ELd)作為實(shí)驗(yàn)組,將來那度胺和地塞米松(Ld)作為對(duì)照組,結(jié)果顯示,加用elotuzumab后中位無進(jìn)展生存時(shí)間為19.4個(gè)月,而對(duì)照組為14.9個(gè)月,治療4年后,ELd方案的中位總生存期為48個(gè)月,對(duì)照組為40個(gè)月,表明在Ld的治療方案中加入elotuzumab可以明顯提高既往接受過治療的RRMM患者的無進(jìn)展生存時(shí)間[11,12]。然而在近年來一項(xiàng)研究中,包括新診斷和先前未經(jīng)治療的MM患者的研究中,在Ld的基礎(chǔ)上加用elotuzumab并沒有觀察到顯著的臨床益處,這可能與elotuzumab可以改善既往至少接受過一次化療的MM患者,而對(duì)于新發(fā)MM患者生存期無明顯改善[13]。除此之外,elotuzumab也與其他藥物聯(lián)合治療方案進(jìn)行了臨床研究,如免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺和硼替佐米[14]。

3.針對(duì)其他靶點(diǎn)的Mab:針對(duì)MM其他有希望的靶抗原的抗體目前也正在臨床中開發(fā)。tabalumab是一種抗B細(xì)胞激活因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)的MAb,在1期劑量遞增研究中,tabalumab聯(lián)合硼替佐米+地塞米松(Vd)在RRMM患者中進(jìn)行了測(cè)試,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥耐受性良好,ORR為56%[15]。然而,在一項(xiàng)2期研究中,tabalumab劑量為100或300mg時(shí),與對(duì)照組Vd比較并未能顯示無進(jìn)展生存時(shí)間有所改善[16]。CD138 在MM細(xì)胞上過度表達(dá),BT062是一種與 CD138 結(jié)合的ADC,超過 75% 的接受過大量治療的患者病情穩(wěn)定或更好,中位總生存期為 26.7個(gè)月[17]。

二、靶向BCMA療法

BCMA是腫瘤壞死因子家族的成員,是BAFF和增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation inducing ligand,APRIL)的受體,這兩種細(xì)胞因子在骨髓瘤細(xì)胞的存活和增殖中起關(guān)鍵作用[18]。研究表明BCMA的過表達(dá)和激活與骨髓瘤的進(jìn)展相關(guān)[19]。因此,針對(duì)BCMA的免疫治療,已知的包括嵌合抗原受體T細(xì)胞 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)療法、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugates,ADC)和雙特異性抗體(bispecific monoclonal antibody,BsAb)療法,均在RRMM患者中取得了顯著的臨床療效[20]。

1.CAR-T療法:CAR-T 細(xì)胞療法是將自身的 T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因修飾后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)而殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。而以 BCMA 為靶點(diǎn)的CAR-T療法優(yōu)點(diǎn)在于具有結(jié)合 MAb 的靶點(diǎn)特異性和T細(xì)胞的細(xì)胞毒性的特點(diǎn),可以不受人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的限制[21]。

(1)Ide-cel(bb2121,CRB-401):Ide-cel是FDA和EMA批準(zhǔn)的第一種以BCMA為靶點(diǎn)的自體CAR-T細(xì)胞,以CD3ζ為T細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)域,4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的第2代CAR[22]。其在RRMM中表現(xiàn)出較好的療效以及安全性。1期(NCT02658929)研究數(shù)據(jù)表明,36例RRMM患者中有33例患者的ORR為85%,其中完全緩解率(complete remission,CR)為36%,非常好的部分緩解率(very good partial remission,VGPR)為27%,部分緩解率(PR)為12%[23]。后續(xù)的2期試驗(yàn)(NCT03361748;KarMAa-1)中納入了128例既往至少接受過3種治療方案失敗(包括蛋白酶體抑制劑、IMiDs和抗CD38單抗)的RRMM患者,結(jié)果顯示ORR為73%(94/128),1/3(42/128)患者達(dá)到CR或更好緩解,中位無進(jìn)展生存時(shí)間為13.3個(gè)月,其中33例患者微小殘留疾病(minimal residual disease,MRD)呈陰性狀態(tài)(<105個(gè)有核細(xì)胞),但最常見的是血液學(xué)毒性作用和細(xì)胞因子釋放綜合征[22]。

(2)cilta-cel(LCAR-B38M):cilta-cel是另一種第2代自體靶向BCMA CAR,是繼Ide-cel之后第2種獲批用于治療RRMM患者的抗BCMA CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品[24,25]。近年來研究表明,它在RRMM中誘導(dǎo)早期、深度和持久的反應(yīng),具有可耐受的安全性[26,27]。CARTITUDE-1 1b/2期研究中,97例RRMM患者接受了cilta-cel治療,結(jié)果顯示,ORR為98%,80%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全反應(yīng),95%的患者至少達(dá)到VGPR[28]。

(3)bb21217(CRB-402):bb21217與bb2121使用相同的CAR分子,但是制造過程中加入了磷酸三激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)抑制劑bb007,作用效果更持久、有效。1期CRB- 402劑量遞增研究中,69例RRMM患者ORR為68%,54%的患者實(shí)現(xiàn)VGPR或更好療效,中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)為17個(gè)月,這可能與bb21217中記憶性T細(xì)胞的比例有關(guān),表明降低衰老T細(xì)胞的比例可增強(qiáng)療效,為治療RRMM患者提供了全新的治療方向[29]。

(4)其他:尚在開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品例如KITE-585是一種全人抗BCMA CAR-T細(xì)胞免疫療法的產(chǎn)物,臨床前研究表明,它可以有效且特異性地靶向殺傷MM細(xì)胞[30]。P-BCMA-101是一種在制造過程中未使用病毒載體,而是基于轉(zhuǎn)座子piggy-BA技術(shù)的完全人源化的抗BCMA CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品,具有結(jié)合親和力更高、穩(wěn)定性更好、免疫原性降低和生產(chǎn)成本更低的優(yōu)點(diǎn)[31]。NK細(xì)胞具有介導(dǎo)快速抗腫瘤反應(yīng)的能力,可在CAR-T治療中替代T細(xì)胞。也鑒于CAR-NK細(xì)胞不需要T細(xì)胞嚴(yán)格的自體HLA配型等不同的特性,因此在臨床并發(fā)癥CRS和神經(jīng)毒性方面更安全,毒性較低。2019年靶向BCMA CAR-NK-92細(xì)胞已用于國內(nèi)20例RRMM患者(NCT03940833)的治療,且一項(xiàng)研究表明,共表達(dá)抗BCMA-CAR和趨化因子受體CXCR4的NK細(xì)胞可以有效地到達(dá)腫瘤部位并控制MM的進(jìn)展[32]。目前大多數(shù)被批準(zhǔn)用于治療MM的MAb依賴NK細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的ADCC作用,為RRMM聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ),是未來研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。

2.ADC療法:ADC是一種在提高M(jìn)Ab療效的同時(shí),也可以避免腫瘤晚期患者免疫細(xì)胞功能缺陷的一種免疫療法,比傳統(tǒng)抗腫瘤療法更具有特異性,毒性不良反應(yīng)更低,且選擇性強(qiáng),治療效力更大。GSK2857916是一種人源化IgG1抗BCMA單克隆抗體,與微蛋白聚合抑制劑MMAF偶聯(lián),通過ADCC和ADCP作用來促進(jìn)表達(dá)BCMA的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞裂解[33]。GSK2857916于2020年8月獲得FDA批準(zhǔn)主要用于既往接受過蛋白酶體抑制劑、IMiDs、烷化劑以及ASCT后的RRMM患者。在1期試驗(yàn)中,治療結(jié)果顯示ORR為60%,無進(jìn)展生存時(shí)間為7.9個(gè)月,隨訪14個(gè)月后,中位無進(jìn)展生存時(shí)間為12個(gè)月,DOR為14.3個(gè)月[34]。2期DREAMM-2試驗(yàn)(NCT03525678)中共納入196例RRMM患者,分為2.5mg/kg(n=97)和3.4mg/kg(n=99)兩個(gè)劑量組。結(jié)果顯示,兩組的ORR分別為31%和34%,無進(jìn)展生存時(shí)間為2.9個(gè)月和4.9個(gè)月,但是最嚴(yán)重的病變是角膜反應(yīng)[35]。盡管如此,以上臨床試驗(yàn)均表明GSK2857916具有良好的耐受性,在接受過多種治療方法的RRMM患者中表現(xiàn)出快速、深刻和持久的反應(yīng),是一種有希望的治療方法。其他尚在臨床開發(fā)中的抗BCMA ADC包括HDP-101,是一種與RNA聚合酶Ⅱ抑制劑Amanitin偶聯(lián)的抗BCMA抗體,在17p缺失的患者中提供強(qiáng)大的抗腫瘤活性[36]。另外MG2241在1期試驗(yàn)(NCT02561962)中顯示,經(jīng)過大量預(yù)治療的40例RRMM患者ORR可達(dá)到23%[37]。

3.BsAb療法:BsAb是一種很有前景的免疫治療形式,與MAb比較,BsAb 能夠識(shí)別一種抗原的兩個(gè)表位或兩種抗原。AMG 420已在RRMM患者中進(jìn)行了研究,1期試驗(yàn)劑量增加研究(NCT02514239)中顯示,在400μg/d時(shí)ORR為70%,但是由于其半衰期短,AMG420 的給藥受到持續(xù)輸注的限制[38]。而半衰期延長(zhǎng)的AMG 701,在1期研究(NCT03287908)中顯示既可以作為單藥治療,也與IMiDs藥物泊馬度胺聯(lián)合使用[39]。PF-3135是一種人源化的雙特異性免疫球蛋白單抗,在RRMM患者第1階段劑量遞增研究中顯示出耐受性良好,且在接受治療的前5例患者中沒有觀察到劑量限制性毒性或CRS事件發(fā)生。其他正在臨床開發(fā)中的針對(duì)BCMA的雙特異性抗體構(gòu)建物包括JNJ-957、REGN5458(人源化BCMA×CD3雙特異性抗體構(gòu)建物)。另外研究表明,NK細(xì)胞釋放顆粒酶和穿孔素,同時(shí)也表達(dá)某些誘導(dǎo)凋亡的配體,因此除靶向T細(xì)胞之外,靶向NK 細(xì)胞以及三特異性抗體也有望被開發(fā),成為未來RRMM患者的新型治療策略以及研究熱點(diǎn)[40]。

綜上所述,新型免疫療法為 MM 治療帶來革命性變化,具有巨大的潛力,一些正在應(yīng)用的免疫治療方法,如Mab、靶向BCMA療法在治療RRMM有效性及安全性方面已經(jīng)顯示出優(yōu)勢(shì),目前正在研究的其他免疫療法也擁有廣闊的前景。盡管如此,在RRMM的治療方面,依然充滿未知與挑戰(zhàn),需要開展大量的臨床試驗(yàn)去研究證明,如靶抗原的選擇、減低免疫毒性、在不同情況下使用不同的方案等問題仍有待于繼續(xù)探索,以期提高患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。