余玉勇 王 成 陳世玖

主動脈瘤(aortic aneurysm, AA)是血管壁永久性、局限性的擴(kuò)張,是繼動脈粥樣硬化之后第二大最常見的主動脈疾病,占總體死亡原因的第9位[1]。腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是由多種病因引起并發(fā)生于腎動脈以下最常見的主動脈瘤疾病,起病隱匿而無明顯臨床癥狀,破裂后病死率極高,嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前,開放手術(shù)或主動脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)(endovascular aortic repair, EVAR)是預(yù)防AAA破裂的主要治療手段,尚未發(fā)現(xiàn)可以防治AAA藥物應(yīng)用于臨床[2]。

血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)是血管壁中膜的主要細(xì)胞成分,其結(jié)構(gòu)和功能的改變通過破壞血管壁的完整性,促進(jìn)AAA的發(fā)病[3]。盡管AAA的發(fā)病機制復(fù)雜,但這種血管疾病的發(fā)展突出表現(xiàn)為VSMCs的逐漸喪失、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)活性增加及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)降解、炎癥顯著、表型轉(zhuǎn)換、活性氧水平升高、自噬缺陷和衰老增加[4, 5]。因此,全面深入地認(rèn)識VSMCs的病理改變和調(diào)控機制在AAA發(fā)生及發(fā)展過程中的影響,有助于發(fā)現(xiàn)治療這種血管疾病的更多有效的藥物新靶點,對于在更早的時間點延緩或阻止AAA發(fā)展具有相當(dāng)大的希望。

一、AAA中VSMCs的表型轉(zhuǎn)換

健康的VSMCs保持收縮/靜止(分化)表型,在響應(yīng)外界環(huán)境刺激下誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣?增殖(去分化)表型。收縮表型VSMCs功能是保持血管的彈性并確保它們的收縮以維持血管張力,VSMCs表型轉(zhuǎn)換導(dǎo)致血管收縮功能的喪失,進(jìn)而改變血管張力并增加主動脈壁應(yīng)力以促進(jìn)AAA的形成。

1.轉(zhuǎn)錄因子對VSMCs表型調(diào)控:VSMCs自身一系列特異性收縮基因表達(dá)的標(biāo)志蛋白,包括平滑肌22α、SM-鈣調(diào)蛋白、α-肌動蛋白-2,轉(zhuǎn)錄過程主要受心肌素(myocardin, MYOCD)和血清反應(yīng)因子(serum response factor, SRF)的調(diào)控[6]。MYOCD與含有順式作用元件(CArG盒)靶基因上的SRF結(jié)合,通過轉(zhuǎn)錄激活下游多種特異性收縮基因和表達(dá)高水平的收縮蛋白以維持VSMCs收縮表型。相反,Krüppel樣因子4(kruppel-like factor 4, KLF4)作為一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,其通過直接與G/C阻遏元件結(jié)合或抑制SPF和CArG盒結(jié)合等多種機制促進(jìn)VSMCs收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇蚚7]。Wang等[8]研究表明,調(diào)控KLF4依賴性VSMCs表型轉(zhuǎn)換可以減輕血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)誘導(dǎo)的小鼠AAA。該研究指出,體外瞬時受體電位香草素5(the transient receptor potential vanilloid-5, TRPV5)過表達(dá)下調(diào)了VSMCs中KLF4表達(dá),同時使AngⅡ誘導(dǎo)的VSMCs收縮蛋白水平下降及收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變。此外,與對照組比較,體內(nèi)AngⅡ誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠AAA的發(fā)生率及腹主動脈最大直徑在TRPV5治療后顯著降低。因此,針對這種轉(zhuǎn)錄因子對VSMCs表型轉(zhuǎn)換的調(diào)控機制,可能有助于今后AAA治療上的臨床應(yīng)用。

2.非編碼RNA對VSMCs表型調(diào)控:非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA,它的功能主要是通過調(diào)控表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后過程而影響基因的表達(dá)。隨著研究的不斷深入,多種ncRNA在調(diào)控VSMCs表型轉(zhuǎn)換的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。微小RNA(microRNA, miRNA)是短的單鏈ncRNA,其功能是通過降解信使RNA或模仿小干擾RNA來抑制翻譯和負(fù)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),miR-126-5p可以直接靶向抑制VEPH1在VSMCs中的表達(dá),促進(jìn)收縮型VSMCs的轉(zhuǎn)換,進(jìn)而限制AngⅡ誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠AAA直經(jīng)的擴(kuò)張[9]。同樣,在AngⅡ誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠AAA模型中,miR-23b也被證實具有抗AAA作用。miR-23b通過靶向抑制轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒O4(forkhead box protein, FoxO4)在VSMCs中表達(dá),促進(jìn)收縮型VSMCs的轉(zhuǎn)換,從而維持血管穩(wěn)態(tài),限制AAA的擴(kuò)張[10]。劉雪瓊等[11]研究還發(fā)現(xiàn),miR-135b-5p過表達(dá)促進(jìn)了脂多糖誘導(dǎo)的VSMCs的增殖及遷移,附子多糖和脂多糖共處理VSMCs后miR-135b-5p蛋白表達(dá)顯著下降,表明了附子多糖可能通過靶向抑制miR-135b-5p進(jìn)而阻礙VSMCs向增殖表型轉(zhuǎn)換。此外,其他miRNA也參與VSMCs表型調(diào)控,如miR-143/145缺乏促進(jìn)VSMCs鎖定在合成表型中,miR-24、miR-26a、miR-146a和miR-221/-222的表達(dá)可誘導(dǎo)VSMCs向合成/增殖表型轉(zhuǎn)變[12]。

此外,長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)也被確定為VSMCs表型的調(diào)節(jié)因子,其作用機制目前尚不完全清楚,可能充當(dāng)miRNA的“海綿”降低其對信使RNA的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn),lncRNA SMILR可以通過調(diào)節(jié)有絲分裂CENPF mRNA驅(qū)動細(xì)胞周期進(jìn)程,進(jìn)而促進(jìn)VSMCs增殖[13]。同樣,Cheng等[14]研究指出,膜聯(lián)蛋白A2(annexin A2, ANXA2)通過促進(jìn)核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B, NF-κB)p65的磷酸化,并與p65共易位進(jìn)入細(xì)胞核導(dǎo)致VSMCs增殖、遷移和去分化,lncRNA LINC0028作為ANXA2上游的負(fù)性調(diào)節(jié)因子通過抑制ANXA2/NF-κB p65信號通路參與VSMCs表型轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)。此外,CARMN、PEBP1P2、ANRIL及PVT1等其他lncRNA也被認(rèn)為對 VSMCs表型轉(zhuǎn)換發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

以上這些表達(dá)異常的ncRNA通過促進(jìn)或抑制VSMCs的表型轉(zhuǎn)換影響AAA的發(fā)生及發(fā)展,其具體調(diào)控機制目前并不明確,尚需開展進(jìn)一步實驗研究。但可以確定的是,阻礙VSMCs向去分化表型轉(zhuǎn)換有助于維持血管彈性及血管張力,進(jìn)而抑制 AAA的進(jìn)展。

二、AAA中VSMCs的氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激定義為活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平異常升高,并通過多種機制促進(jìn)AAA的發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn),人類AAA中ROS過量產(chǎn)生的主要來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, NOX)和解偶聯(lián)內(nèi)皮一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase, eNOS),ROS物質(zhì)通過引起VSMCs炎癥、MMPs激活和細(xì)胞凋亡來促進(jìn)AAA的發(fā)展[15～17]。Siu等[15]在一項將hph-1小鼠與NOX1、NOX2、NOX4及p47phox敲除小鼠雜交以產(chǎn)生雙突變體研究中,發(fā)現(xiàn)減少的超氧化物通過提高決定eNOS偶合/解偶聯(lián)開關(guān)的關(guān)鍵輔助因子四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, H4B)和NO的生物利用度,并保留內(nèi)皮二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)的表達(dá)和活性重新偶合了eNOS,證實了NOX通過調(diào)節(jié)eNOS偶聯(lián)狀態(tài)以介導(dǎo)AAA的形成。此外,在動脈瘤患者中發(fā)現(xiàn)兩種人類NOX4突變體N129S和T555S與增加H2O2的產(chǎn)生有關(guān),分析表明了NOX4可能通過產(chǎn)生更多H2O2作為中間體誘導(dǎo)內(nèi)皮DHFR缺乏和eNOS解偶聯(lián)。該研究雖未闡明不同NOX異構(gòu)體在AAA發(fā)病機制中的潛在相互作用,但抑制NOX信號來恢復(fù)eNOS偶聯(lián)活性機制為防治AAA提供了新線索。此外,在將AngⅡ輸注到DHFR基因敲除小鼠體內(nèi)的研究中,發(fā)現(xiàn)DHFR缺乏/eNOS解偶聯(lián)/線粒體功能障礙級聯(lián)參與了介導(dǎo)AAA的形成,用Mito-Tempo體內(nèi)清除線粒體ROS在消除AAA的發(fā)展上完全有效,表明靶向線粒體ROS可能作為治療與內(nèi)皮DHFR 缺乏和eNOS解偶聯(lián)相關(guān)的AAA新治療選擇[16]。

近年來,有研究證實了TGF-β/NOX4/DHFR/eNOS解偶聯(lián)/TGF-β軸是在馬方綜合征胸腹主動脈瘤形成中的新前饋通路,抗TGF-β和葉酸靶向此軸的前饋信號可減弱Fbn1C1039G/+小鼠主動脈瘤的形成[18]。以上研究均表明了氧化應(yīng)激是介導(dǎo)AAA形成的一個重要病理過程, NOX、DHFR、eNOS解偶聯(lián)、線粒體功能障礙四者之間的調(diào)控機制為AAA的防治開辟了一個新的研究方向。

有研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠主動脈VSMCs NOX4水平增加直接促進(jìn)了基因工程轉(zhuǎn)基因小鼠主動脈擴(kuò)張,并表明了這種過度的氧化應(yīng)激可能部分通過上調(diào)骨橋蛋白促進(jìn)了AAA的進(jìn)展[19]。此外,Hsu等[20]利用一氧化碳釋放分子2抑制人VSMCs NADPH氧化酶和線粒體衍生的ROS產(chǎn)生,逆轉(zhuǎn)了由Ang Ⅱ誘導(dǎo)的IL-6/Jak2/Stat3 途徑相關(guān)的血管壁炎癥及減少MMPs水平,進(jìn)而防止了AAA的進(jìn)展。盡管這些研究中ROS如何產(chǎn)生以及ROS如何影響VSMCs生物學(xué)的實際機制尚不完全清楚,但過量的ROS會導(dǎo)致VSMCs功能障礙以及隨后AAA發(fā)展中的主動脈壁破壞。因此,VSMCs氧化應(yīng)激調(diào)控的分子機制也是AAA研究中又一值得關(guān)注的領(lǐng)域。

三、AAA中VSMCs炎癥和MMPs

1.VSMCs炎癥:AAA是以各種細(xì)胞因子及MMPs過表達(dá)為特征的慢性炎性疾病。炎癥總是存在AAA病變中,作為對血管損傷的免疫反應(yīng),肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞等免疫細(xì)胞均被證明參與了AAA形成[21]。然而,VSMCs本身不是典型的炎性細(xì)胞,在應(yīng)激狀態(tài)下(如衰老、高血壓、動脈粥樣硬化)可被激活成具有和單核-吞噬細(xì)胞相似的功能,通過分泌多種促炎性細(xì)胞因子(如IL-6、MCP-1、IL-1β和TNF-α)和趨化因子將炎性細(xì)胞募集到主動脈壁進(jìn)一步加重主動脈壁局部炎癥,促進(jìn)AAA的進(jìn)展。據(jù)報道,哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、JAK/STAT、NF-κB、TGF-β/Smad、平滑肌特異性NOX4及SMARCD1偏碼基因BAF60a等信號通路的激活促進(jìn)了VSMCs炎癥和主動脈瘤進(jìn)展,而過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)、Rho GTPase激活蛋白18和Nrf2-Keap1信號等在內(nèi)的信號通路通過抑制促炎型VSMCs表型減輕血管炎癥和防止AAA進(jìn)展[5,19,22,23]。雖然VSMCs炎癥與AAA聯(lián)系的具體機制難以捉摸,但以上研究充分說明這些信號通路在驅(qū)動或抑制VSMCs炎癥的作用,了解這些信號通路對VSMC炎癥調(diào)控機制將可能作為預(yù)防和治療AAA的潛在治療靶點。

2.VSMCs中的MMPs:在健康血管中,VSMCs產(chǎn)生的彈性蛋白和膠原蛋白以抵抗血管舒張和破裂,并通過協(xié)調(diào)MMPs/TIMPs比率來控制ECM的完整性和降解。TIMPs作為MMPs的特異性抑制劑,對AAA的進(jìn)展起到重要保護(hù)作用。然而,處于合成型的VSMCs通過抑制TIMPs表達(dá)而增加MMPs活性,誘導(dǎo)ECM中彈性蛋白和膠原蛋白降解,導(dǎo)致主動脈壁退化,促進(jìn)AAA的形成和最終破裂[3]。目前,來自VSMCs的幾種MMPs(包括MMP1、2、9、13和14)對彈性蛋白和膠原蛋白發(fā)揮蛋白水解活性,在AAA發(fā)生、發(fā)展中促進(jìn)ECM降解和削弱主動脈血管壁是必不可少的[12]。

四、AAA中VSMCs衰老和自噬

1.VSMCs衰老:研究發(fā)現(xiàn),衰老的VSMCs可以釋放多種促炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)降解分子,如MCP-1、IL-6 和MMP2,促進(jìn) AAA的形成[24]。AAA患者來源的VSMCs檢測到老化細(xì)胞及衰老相關(guān)蛋白p21、p16表達(dá)均顯著升高,煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶通過阻礙VSMCs老化發(fā)揮抑制AAA進(jìn)展作用[25]。這些研究表明了衰老的VSMCs更容易受到病理刺激,導(dǎo)致老年患AAA的風(fēng)險增加,延緩VSMCs衰老可能作為防治AAA的一種有效手段。

在哺乳動物中廣泛表達(dá)的sirtuins家族,由Sirt1～7 7個成員組成,被認(rèn)為是目前抗衰老治療最有希望的靶點。在人類AAA樣本和老年小鼠腹主動脈中觀察到Sirt1的表達(dá)和活性明顯降低,對VSMCs特異性Sirt1敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠研究均表明,Sirt1通過抑制AngⅡ和CaCl2誘導(dǎo)AAA小鼠模型中的p21和 NF-κB途徑顯著減弱血管細(xì)胞老化和炎癥,從而阻礙AAA的形成[26]。同樣,Tao等[27]研究指出,miR-199a-5p過表達(dá)通過靶向抑制VSMCs Sirt1加重了AngⅡ誘導(dǎo)的VSMCs衰老,并分析表明AngⅡ激活的miR-199a-5p/Sirt1通路可能是誘導(dǎo)VSMCs衰老和AAA的形成新分子機制。該研究并未排除AAA患者中其他上調(diào)的miRNA是否介導(dǎo)VSMCs衰老,對于介導(dǎo)VSMCs衰老的潛在機制還需多角度進(jìn)行深入探討。

2.VSMCs自噬:自噬是細(xì)胞代謝和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在維持正常的血管細(xì)胞功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),通過特異性敲除VSMCs中自噬蛋白7(autophagy protein 7, ATG7)加劇了AngⅡ治療后小鼠腹主動脈重塑[28]。此外,自噬在AngⅡ誘導(dǎo)的主動脈瘤VSMCs中被激活,敲除VSMCs中自噬蛋白5(autophagy protein 5, ATG5)減少了自噬體的產(chǎn)生,同時增加了VSMCs細(xì)胞凋亡及AngⅡ誘導(dǎo)動脈瘤小鼠模型中的血管炎癥[29]。這種特異性敲除VSMCs自噬蛋白機制,表明了自噬對于維持VSMCs的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

五、AAA中VSMCs凋亡

VSMCs凋亡削弱了它們產(chǎn)生結(jié)締組織和修復(fù)彈性蛋白斷裂的能力,導(dǎo)致主動脈壁薄弱,促進(jìn)了AAA的發(fā)生、發(fā)展。因此,闡明介導(dǎo)VSMCs的凋亡途徑可能為開發(fā)靶向VSMCs的藥物以及維持患病主動脈中正常的VSMCs數(shù)量和功能提供幫助。

1.VSMCs細(xì)胞凋亡:細(xì)胞凋亡是由線粒體凋亡途徑(內(nèi)在途徑)和死亡受體(外在途徑)介導(dǎo)的一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞死亡途徑。VSMCs是血管壁的主要細(xì)胞構(gòu)成成分,AAA形成過程中VSMCs細(xì)胞凋亡是主動脈壁VSMCs丟失的主要原因,抑制VSMCs細(xì)胞凋亡將是治療AAA的重要關(guān)注事件。

研究發(fā)現(xiàn),TIMP-3通過靶向抑制p38信號通路的激活介導(dǎo)的人VSMCs細(xì)胞凋亡,促進(jìn)人VSMCs細(xì)胞增殖能力,在AAA形成過程中發(fā)揮保護(hù)作用[30]。同樣,發(fā)現(xiàn) 2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPβCD)通過激活自噬主要調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB, TFEB)依賴性方式上調(diào)Bcl-2,抑制了β-氨基丙腈和AngⅡ誘導(dǎo)的VSMCs細(xì)胞凋亡,阻礙了AAA的發(fā)生、發(fā)展[31]。此外,在研究ncRNA在調(diào)節(jié)VSMCs凋亡和AAA發(fā)展中的作用時發(fā)現(xiàn),lncRNA H19通過將轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白1募集到啟動子區(qū)域來誘導(dǎo)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄,后者表達(dá)增加促進(jìn)了AngⅡ和豬胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的AAA動物模型中VSMCs凋亡,而敲低H19可以有效抑制這種影響[32]。同時,H19還可直接與miR-148b相互作用并抑制其表達(dá),從而調(diào)節(jié)ox-LDA刺激的人主動脈VSMCs中的Wnt/β-catenin信號通路并發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[33]。近年來一項研究表明,circ-0092291過表達(dá)通過靶向miR-626/COL4A1信號軸來抑制AngⅡ誘導(dǎo)的人主動脈VSMCs細(xì)胞凋亡、減輕血管炎癥和ECM降解,進(jìn)而改善AAA進(jìn)展[34]。盡管ncRNA亞類在動物模型和人體樣本中調(diào)節(jié)VSMCs細(xì)胞凋亡的機制不同,并且這些亞類在很大程度上仍未得到研究,但這些研究發(fā)現(xiàn)強調(diào)了VSMCs細(xì)胞凋亡是AAA發(fā)展中的一個重要病理事件。

2.VSMCs壞死性凋亡:壞死性凋亡是另一種程序性細(xì)胞死亡,是AAA發(fā)展過程中VSMCs數(shù)量減少的另一細(xì)胞死亡機制。這種機制被認(rèn)為是通過死亡受體的配體(如細(xì)胞因子)激活受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIP1)的激酶活性,后者介導(dǎo)RIP3和MLKL兩種關(guān)鍵的壞死性凋亡下游介質(zhì)的激活,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn),在人類AAA樣本和彈性蛋白酶誘導(dǎo)的AAA小鼠模型中,介導(dǎo)壞死性凋亡的關(guān)鍵蛋白RIP1、RIP3表達(dá)水平升高(尤其是VSMCs層明顯),使用necrostatin-1抑制RIP1或RIP3基因缺失可改善彈性蛋白酶誘導(dǎo)小鼠模型AAA的疾病進(jìn)展,表明了RIP1/3 是主動脈VSMCs壞死性凋亡的誘導(dǎo)劑[35]。此外,Zhou等[36]研究指出,混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶(mixed lineage kinase domain-like pseudokinase, MLKL)、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ, CaMKⅡ)兩者的激活在體內(nèi)外均參與了RIP3依賴性介導(dǎo)VSMCs壞死性凋亡。該研究發(fā)現(xiàn),MLKL和CaMKⅡ在CaCl2誘導(dǎo)的小鼠AAA模型中均被磷酸化,通過沉默MLKL觀察到CaMKⅡ的磷酸化受抑制,表明MLKL可能作為CaMKⅡ的上游信號參與AAA的發(fā)病機制。此外,通過TNF-α加zVAD處理誘導(dǎo)的VSMCs壞死性凋亡,進(jìn)一步分析表明,這種細(xì)胞死亡結(jié)果是通過激活RIPK3-MLKL-CaMKⅡ信號軸介導(dǎo)的。盡管知識有限,但人們越來越關(guān)注靶向細(xì)胞死亡途徑作為AAA治療的新方法。

六、展 望

AAA的發(fā)病過程是一個復(fù)雜、動態(tài)的過程,是主動脈疾病重要的死亡原因。遺憾的是,沒有特定的藥物可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)AAA在臨床試驗中被證明是有效的。目前,手術(shù)治療是預(yù)防主動脈瘤破裂唯一的手段,但又具有患者進(jìn)行手術(shù)的可行性、術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥等不同的局限性,僅靠手術(shù)治療遠(yuǎn)非理想。在人和動物模型的AAA病變研究中,主動脈血管突出表現(xiàn)為VSMCs的逐漸喪失、表型轉(zhuǎn)換、ROS水平升高、炎癥顯著、MMPs活性增加、自噬缺陷及衰老增加,這些病理機制之間甚至相互串?dāng)_共同促進(jìn)AAA的發(fā)生、發(fā)展,抑制這些病理改變恢復(fù)VSMCs結(jié)構(gòu)和功能對于延緩或阻止AAA的進(jìn)展具有重要作用。然而,雖然大量關(guān)于VSMCs病理改變及相關(guān)信號通路的研究為AAA的防治提供了多方向的策略與藥物設(shè)計靶點,但許多詳細(xì)機制仍然來自動物模型,考慮不同動物模型與人類狀況和病理生理學(xué)的相關(guān)性差異,如何全面克服這些不足,在今后治療AAA的臨床應(yīng)用中仍然是一個挑戰(zhàn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。