曾 榕 刁麗梅

缺血性腦卒中后癲癇(post-ischemic stroke epilepsy,PISE)是指既往無癲癇病史,繼發(fā)于腦血管嚴(yán)重狹窄或閉塞造成的缺血性腦組織損傷,2次及2次以上(間隔24h)的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作[1]。缺血性腦卒中是全球范圍內(nèi)60歲以上老年人繼發(fā)癲癇的常見病因,發(fā)生率高達(dá)25%～50%。有研究表明,PISE存在長期累積風(fēng)險(xiǎn),在所有PISE患者中遲發(fā)性癲癇發(fā)作比例為2%～15%[2]。國內(nèi)外研究顯示,PISE的危險(xiǎn)因素眾多,包括年齡、腦卒中嚴(yán)重程度、腦卒中部位、合并癥及用藥情況等,可為PISE高?；颊叩脑缙谧R別及防治提供參考。此外,大量研究者已通過建立PISE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對腦卒中后人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、篩查高危因素,在癲癇發(fā)生前根據(jù)預(yù)測的不同風(fēng)險(xiǎn)水平向個(gè)體提供有效的預(yù)防措施,減少PISE的患病率和病死率,改善患者生活質(zhì)量,減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前,預(yù)測模型在心腦血管疾病缺血事件中得以廣泛研究,現(xiàn)就PISE的危險(xiǎn)因素及預(yù)測模型展開綜述。

一、缺血性腦卒中后癲癇的臨床表現(xiàn)

缺血性腦卒中發(fā)生后,局部腦組織缺血缺氧引起顱內(nèi)壓增高,神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定性改變,軸突末梢過度去極化,進(jìn)而誘發(fā)癇性放電[3]。依照國際抗癲癇聯(lián)盟對腦卒中后癲癇發(fā)作時(shí)間節(jié)點(diǎn)的劃分,以7天為節(jié)點(diǎn),分為早發(fā)型癲癇和遲發(fā)型癲癇。臨床上,PISE早發(fā)型癲癇發(fā)作主要以全面性僵直-陣攣發(fā)作,或局灶性伴知覺障礙發(fā)作為主,尤以腦卒中發(fā)生后24h內(nèi)癇性發(fā)作最為多見。病變區(qū)域的相關(guān)神經(jīng)功能異常可引起意識狀態(tài)改變,如知覺、認(rèn)知性和記憶功能障礙等。患者多表現(xiàn)為雙目上視,喉部痙攣,發(fā)出叫聲,牙關(guān)緊閉,全身肌肉持續(xù)性收縮,四肢抽動,發(fā)作1次或數(shù)次,同時(shí)伴有意識障礙,醒后無法回憶發(fā)作過程。遲發(fā)型癲癇發(fā)作以局灶性癲癇發(fā)作為主,患者發(fā)作時(shí)多無意識障礙,表現(xiàn)為發(fā)作性單側(cè)肢體或面部抽搐,持續(xù)時(shí)間短(<1min),突發(fā)突止,伴見面色蒼白、瞳孔散大、多汗、腹鳴及煩渴等自主神經(jīng)性發(fā)作;伴意識障礙發(fā)作者,常出現(xiàn)突然仆倒、雙目上翻、呼之不應(yīng)等臨床表現(xiàn),部分患者可出現(xiàn)自動癥,如不自主舔唇、咂嘴、咀嚼、吞咽、摸索、無目的走動、自言自語等,發(fā)作結(jié)束后均不能回憶。因發(fā)作時(shí)病灶側(cè)的皮質(zhì)活動度更高,隨著時(shí)間的推移可擴(kuò)布成全面性僵直-陣攣發(fā)作[4]。

二、缺血性腦卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素

1.年齡:動脈缺血性腦卒中引起的癲癇發(fā)作和癲癇在全年齡階段呈“U”型分布,年齡與風(fēng)險(xiǎn)閾值呈負(fù)相關(guān),再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在缺血性腦卒中后首次癲癇發(fā)作的6～12個(gè)月內(nèi)高達(dá)90%[5]。缺血性腦卒中是≥65歲以上高齡人群遲發(fā)性癲癇的主要原因,由于高齡患者基礎(chǔ)慢性疾病疊加,腦功能狀態(tài)減退,缺血性腦卒中的發(fā)生加重了腦代謝障礙,繼發(fā)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙增高了癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),故老年患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是年輕人群的2～3倍[6]。缺血性腦卒中的圍生期新生兒早期急性癲癇發(fā)作可增加3倍遲發(fā)性癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),在出生后第1年內(nèi)達(dá)到峰值,半數(shù)以上兒童10年內(nèi)可發(fā)展為活動性癲癇,隨著患兒腦功能持續(xù)受損,可出現(xiàn)智力下降、運(yùn)動功能或軀體感覺障礙,甚者進(jìn)展為藥物難治性癲癇[7]。

2.缺血性腦卒中嚴(yán)重程度:腦卒中嚴(yán)重程度根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分分為輕度(≤3分)、中度(4～10分)和重度(≥11分)。重度缺血性腦卒中是引起急性癥狀性癲癇發(fā)作,并進(jìn)展為腦卒中后癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦卒中后癲癇發(fā)作時(shí)間與中重度腦卒中水平、大腦皮質(zhì)梗死及大動脈粥樣硬化有關(guān),持續(xù)性神經(jīng)興奮毒性、神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)與血-腦脊液屏障破壞的聯(lián)合作用致使癲癇網(wǎng)絡(luò)延展,擴(kuò)大腦卒中預(yù)后不良的負(fù)面影響[8]。為提高PISE的確診率,Redfors等[9]納入NIHSS評分、TOAST病因分型、OCSP臨床分型共同評估腦卒中嚴(yán)重程度,完全前循環(huán)梗死和部分前循環(huán)梗死的患者腦卒中程度更高,是PISE的獨(dú)立預(yù)測因子。在一項(xiàng)評估神經(jīng)功能損傷與腦卒中后癲癇關(guān)系的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),NIHSS評分與PSE呈正相關(guān)(Spearman分析結(jié)果顯示:r=0.341,P<0.001)[10]。

有研究表明,153例超急性期缺血性腦卒中患者接受阿替普酶靜脈溶栓后21例(13.7%)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作(OR=3.07,95% CI:1.22～7.75,P=0.018),15例(9.8%)患者出現(xiàn)癲癇,初始NIHSS平均得分為10.95±6.25分,3個(gè)月后NIHSS平均得分為2.09±3.55分,NIHSS評分嚴(yán)重程度影響腦卒中患者溶栓后90天內(nèi)的出血性轉(zhuǎn)化和神經(jīng)功能損害程度,可作為PISE患者不良預(yù)后的預(yù)測因子[11]。

3.缺血性腦卒中受累部位:研究表明不同年齡階段的缺血性腦卒中患者皮質(zhì)受累時(shí)最易繼發(fā)癲癇[5]。60歲以上的患者發(fā)生全面性癲癇發(fā)作頻率更高,對60例缺血性腦卒中老年患者進(jìn)行影像學(xué)定位檢查發(fā)現(xiàn),腦室擴(kuò)張(83.3%±34.0%)、皮質(zhì)下神經(jīng)節(jié)(76.7%±37.0%)、右半球或顳葉(60.0%±37.9%)、皮質(zhì)下(56.7%±37.3%)、額葉(50.0%±35.4%)、左半球或皮質(zhì)彌漫性萎縮變化區(qū)域(43.3%±32.6%)、顳葉(20.0%±17.9%)、枕葉(16.7%±15.2%),提示腦卒中后癲癇的高發(fā)率與前循環(huán)大面積腦梗死有關(guān)[12]。

PISE可引起相關(guān)神經(jīng)功能缺損,Kumral等[13]將76例PISE患者以癲癇發(fā)作后48h內(nèi)的神經(jīng)功能狀態(tài)為界限,分為短暫性局灶性神經(jīng)功能缺損惡化(transient neurological worsening,TNW)及長期持續(xù)性神經(jīng)功能缺損惡化(long-lasting neurological worsening,LLW),進(jìn)行為期1個(gè)月的MRI-DWI前后對照研究,結(jié)果顯示,與TNW患者比較,LLW患者在DWI上出現(xiàn)多發(fā)性病變的頻率更高,多個(gè)腦葉受累引起高頻度重復(fù)癇性放電可導(dǎo)致原發(fā)梗死病灶持續(xù)擴(kuò)大,并出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化。血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular space,EPVS)與腦血管疾病患者的神經(jīng)功能預(yù)后、生活質(zhì)量密切相關(guān),基底核區(qū)EPVS增高缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(45.5% vs 32.8%,P=0.030)[14]。半卵圓中心EPVS的不對稱分布是急性缺血性腦卒中后癲癇發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.7,95% CI:1.5～9.1,P=0.004),可能與穿支動脈病變破壞內(nèi)皮細(xì)胞,腦脊液代謝引流障礙,大腦電生理失衡,血-腦脊液屏障通透性改變有關(guān)[15]。

4.缺血性腦卒中后癲癇首次發(fā)作時(shí)間:急性癥狀性癲癇發(fā)作作為PISE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在10年內(nèi)復(fù)發(fā)率為33%,而缺血性腦卒中遲發(fā)性癲癇發(fā)作在10年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)72%[16]。缺血性腦卒中老年人群以遲發(fā)性癲癇發(fā)作多見,遲發(fā)性癲癇比早發(fā)性癲癇復(fù)發(fā)率更高,這可能與皮質(zhì)表面含鐵血黃素沉積、腦神經(jīng)元重組連接、梗死病灶周圍組織功能改變有關(guān)[17]。急性癥狀性癲癇發(fā)作(P<0.001)和腦電圖的癲癇樣異常(P=0.02),是腦卒中后癲癇發(fā)作的強(qiáng)預(yù)測因子,這可能與腦卒中病灶同側(cè)的海馬硬化有關(guān)[18]。在167例急性癥狀性癲癇患者中進(jìn)行缺血性腦卒中隊(duì)列子分析發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷(NIHSS評分>14分)、癲癇發(fā)作時(shí)間間隔延長(腦卒中后第4～7天)及多次急性癥狀性癲癇發(fā)作,是PISE的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素[19]。

5.合并癥及用藥情況:多數(shù)PISE患者可同時(shí)具備兩種及以上的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,多變量邏輯分析模型中較為顯著的是高血壓、煙酒史、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈疾病、肺部感染、腦卒中或癲癇相關(guān)家族史,其中高血壓、煙酒史、血脂異常和糖尿病是最主要的危險(xiǎn)因素,通常被認(rèn)為是腦血管事件一級、二級預(yù)防的主要目標(biāo)[20]。此外,反復(fù)的癲癇發(fā)作可增加血管性認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn),在缺血性腦卒中患者中發(fā)現(xiàn),糖尿病(OR=5.242,95% CI:1.680～16.363,P=0.004),高同型半胱氨酸水平(OR=1.103,95% CI:1.008～1.207,P=0.033)和抗癲癇藥物數(shù)量(OR=3.354,95% CI:1.225～9.180,P=0.019)與PISE認(rèn)知功能損害相關(guān)[21]。

在皮質(zhì)缺血性腦卒中的成年男性中有高血壓、高脂血癥、冠心病等基礎(chǔ)疾病病史的患者PISE發(fā)作頻次增多,而腦卒中合并癥及聯(lián)合用藥情況還可增加PISE死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。例如腦卒中后抑郁的發(fā)生率高達(dá)25%～79%,臨床常使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)藥物對癥治療,一項(xiàng)以腦卒中后抑郁患者為研究對象的全國性隊(duì)列研究表明,使用SSRIs的缺血性腦卒中患者的癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非使用者高2.74倍,這可能與藥物不良反應(yīng)——細(xì)胞離子失衡所致的低鈉血癥有關(guān)[23]。針對高風(fēng)險(xiǎn)PISE患者在選擇抗癲癇藥物治療時(shí),需要結(jié)合藥代動力學(xué)和藥效學(xué)考慮該年齡組的合并癥、多藥物綜合治療的相互作用。肝藥酶誘導(dǎo)劑卡馬西平、苯妥英鈉等一線抗癲癇藥物與抗凝、抗血小板聚集等治療高血壓或其他基礎(chǔ)疾病的藥物聯(lián)合使用,可降低后者血藥濃度,影響合并癥的治療效果,然而轉(zhuǎn)用非酶誘導(dǎo)劑又可能導(dǎo)致血藥濃度升高,增加中毒風(fēng)險(xiǎn),從而使PISE治療復(fù)雜化[6]。

三、缺血性腦卒中后癲癇的預(yù)測模型

目前國外已有研究者在危險(xiǎn)因素分析的基礎(chǔ)上,針對腦卒中患者建立癲癇風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,現(xiàn)有模型多以評分量表作為篩查工具,應(yīng)用于臨床簡易便捷,可行性高,能幫助選擇干預(yù)措施以減少高風(fēng)險(xiǎn)患者的發(fā)生率,對于患者的預(yù)后、抗癲癇治療的啟動和癲癇發(fā)作的減少具有積極意義。

1.SeLECT量表:SeLECT評分是缺血性腦卒中后癲癇發(fā)作的特異性預(yù)測模型,以五大危險(xiǎn)因素腦卒中嚴(yán)重程度(severity of stroke,Se)、大動脈粥樣硬化病因(large-artery atherosclerosis,L)、早期癲癇發(fā)作(early seizure,E)、皮質(zhì)受累(cortical involvement,C)及大腦中動脈受累區(qū)域(territory of MCA,T)作為變量進(jìn)行選擇評分,陰性預(yù)測率高,更適用于輕度PISE的排除預(yù)測,是PISE遲發(fā)性癲癇發(fā)作的良好預(yù)測指標(biāo)[24]。該評分模型仍存在一定的局限性,未能全面考慮可能影響腦卒中后癲癇(post stroke epilepsy,PSE)發(fā)生的因素,如遺傳因素、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、抑郁癥等)用藥情況、創(chuàng)傷性腦損傷嚴(yán)重程度的影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)、電話依賴性隨訪不可避免的主觀因素等,故評分結(jié)果仍屬于推測性結(jié)論,陽性檢出率較低[25]。斯堪的納維亞腦卒中量表(Scandinavian Stroke Scale,SSS)也并非一個(gè)成熟的預(yù)測指標(biāo),僅用于衡量腦卒中的嚴(yán)重程度,但可以作為第一步篩選工具,與SeLECT評分量表搭配使用開始整個(gè)預(yù)測過程,提供相應(yīng)的臨床參考依據(jù)[26]。

2.PSEiCARe量表:中國臺灣地區(qū)一項(xiàng)針對老年P(guān)ISE患者的多變量COX回歸分析隊(duì)列研究,通過開發(fā)并驗(yàn)證一個(gè)名為“PSEiCARe”的預(yù)測模型用于評估缺血性腦卒中1年內(nèi)遲發(fā)性PSE風(fēng)險(xiǎn),范圍為0～16分,包括以下因素:住院時(shí)間延長(>2周,1分)、入院時(shí)癲癇發(fā)作(6分)、老年患者(年齡≥80歲,1分)、入院時(shí)重癥監(jiān)護(hù)病房住院(3分)、認(rèn)知障礙(癡呆,2分)、心房顫動(2分)和入院時(shí)呼吸道感染(肺炎)(1分);其次依據(jù)評分高低進(jìn)一步劃分為低(0分)、中(1～5分)、高(6～10分)、極高(≥11分)風(fēng)險(xiǎn)組;綜合判斷PISE獨(dú)立危險(xiǎn)因素為老年患者(年齡≥80歲)、認(rèn)知障礙(癡呆)、心房顫動、肺炎、高血壓、糖尿病、高脂血癥、惡性腫瘤[27]。心房顫動是心源性腦卒中的最常見原因,與其他病因的缺血性腦卒中比較,發(fā)生皮質(zhì)缺血性病變、自發(fā)性動脈再通和出血性轉(zhuǎn)化的概率更高,故及時(shí)應(yīng)對心房顫動的管理和控制也能發(fā)揮對腦卒中復(fù)發(fā)和PSE的預(yù)防作用。劉燕[20]采用回顧性調(diào)查的方法對PSEiCARe與SeLECT評分工具進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn),二者對腦梗死發(fā)病后1年內(nèi)PISE均有較好的預(yù)測價(jià)值,而且SeLECT評分對腦梗死患者1年內(nèi)預(yù)測癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值優(yōu)于PSEiCARe評分。

3.PoSERS量表:PoSERS(Post-stroke Epilepsy Risk Scale)可同時(shí)應(yīng)用于出血性腦卒中和缺血性腦卒中。在一項(xiàng)前瞻性研究中,以264例腦卒中患者為研究對象進(jìn)行為期1年的隨訪來評估他們腦卒中后癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),通過使用PoSERS量表收集了10個(gè)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù),其中包括腦卒中部位、持續(xù)神經(jīng)功能缺損、腦卒中亞型、血管性腦病、早發(fā)型和晚發(fā)型癲癇發(fā)作等。結(jié)果顯示,特異性(99.6%)和陰性預(yù)測值(98.8%)相對較高,而腦電圖對腦卒中后癲癇發(fā)作的預(yù)測價(jià)值不大[28]。該模型需要更多的評估項(xiàng)目、更詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、對腦卒中分型的標(biāo)準(zhǔn)化評估和對病變部位的準(zhǔn)確定位等完整的病例信息,臨床操作復(fù)雜,實(shí)踐難度大,隨訪資料依賴性強(qiáng),因此與其他預(yù)測模型比較具有更高的特異性及預(yù)測率,但其對同步腦電圖預(yù)測的敏感度相對較低,這可能與腦電圖持續(xù)記錄時(shí)長不足有關(guān)[26]。故PoSERS可能是一種在腦卒中后預(yù)測早發(fā)性癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)最有價(jià)值的工具。

4.機(jī)器學(xué)習(xí):人工智能技術(shù)更新?lián)Q代的同時(shí)也促進(jìn)了醫(yī)療診斷水平的提高,通過采用腦電圖監(jiān)測結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來預(yù)測癲癇發(fā)作時(shí)間,這些機(jī)器學(xué)習(xí)模型包括腦電信號采集、信號預(yù)處理、信號特征提取以及不同發(fā)作狀態(tài)的分類,與腦電圖單體監(jiān)測方式比較,檢測癲癇發(fā)作前狀態(tài)具有高達(dá)92.23%真陽性率。癲癇發(fā)作的早期預(yù)測確保了在癲癇實(shí)際發(fā)在癲癇實(shí)際發(fā)生之前有足夠的時(shí)間采取藥物治療措施來避免發(fā)作,該模式更適用于各類神經(jīng)重癥患者,如癲癇持續(xù)狀態(tài)。再進(jìn)一步引入長期循環(huán)卷積網(wǎng)絡(luò)(long-term recurrent convolutional network,LRCN)將長短期記憶塊納入學(xué)習(xí)識別癲癇發(fā)作前狀態(tài)的時(shí)間序列,從數(shù)據(jù)中自動提取深層特征創(chuàng)建預(yù)測癲癇發(fā)作的時(shí)空深度學(xué)習(xí)模型,用于分析腦卒中后癲癇患者腦電圖的特征變化來預(yù)測癲癇發(fā)作。該預(yù)測模型提出了新的網(wǎng)絡(luò)設(shè)置和后處理策略,在基于腦電圖片段的評估中達(dá)到了93.40%的準(zhǔn)確率、91.88%的敏感度和86.13%的特異性,與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法比較,提高了5%～9%的敏感度和特異性,有利于臨床醫(yī)生為患者提供及時(shí)有效的治療。

四、展 望

流行病學(xué)調(diào)查研究表明,缺血性腦卒中后癲癇的發(fā)生率和病死率呈明顯上升趨勢,積極控制影響PISE的危險(xiǎn)因素,降低發(fā)生率和病死率已成為當(dāng)前缺血性腦卒中預(yù)后轉(zhuǎn)歸的防治要點(diǎn)。目前關(guān)于缺血性腦卒中后癲癇的發(fā)病機(jī)制仍缺乏可靠的循證依據(jù)。此外,腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ鸵l(fā)的致癇性神經(jīng)損傷是研究繼發(fā)性癲癇和預(yù)防性藥物治療的有用工具,但這些模型與特定類型的人類腦卒中相關(guān)性仍然不清楚,尤其是在年輕雄性嚙齒動物中建立腦卒中模型缺乏對老年人群的臨床相關(guān)性。

隨著腦卒中后癲癇動物模型的深入研究,有望發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作的關(guān)鍵細(xì)胞及分子機(jī)制、作用神經(jīng)元、病理生理變化及高危誘發(fā)因素,并篩選出高效治療藥物。盡管現(xiàn)有預(yù)測模型已擴(kuò)增社區(qū)和種族多樣性,但早期風(fēng)險(xiǎn)模型建立仍存在相應(yīng)地域局限性,如美國Framingham研究中心的研究對象仍以危險(xiǎn)因素水平較高的美國白種人為主,其預(yù)測模型尚未能完全適配我國人群研究,將這項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果與國內(nèi)PISE患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析與總結(jié)類比,研究結(jié)果較為類似,可作為學(xué)術(shù)證據(jù)進(jìn)行相互論證。故缺血性腦卒中后癲癇相關(guān)預(yù)測模型的建立,可根據(jù)缺血性腦卒中后癲癇發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行針對性的風(fēng)險(xiǎn)評估和危險(xiǎn)分層,有利于提高臨床對腦卒中后癲癇發(fā)生、發(fā)展的警惕性,促進(jìn)快速診斷和治療開始,降低癲癇發(fā)生率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。