劉宇軒 夏清艷

作者簡介：劉宇軒（1998.6-），男，山東濟(jì)寧人，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)外障眼病相關(guān)研究

通訊作者：夏清艷（1968.12-），女，吉林長春人，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)外障眼病相關(guān)研究

摘要：隨著近年來電子產(chǎn)品的普及以及人們生活水平的提高，年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）已成為中國三大致盲性眼病之一，其發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響了人們的視覺和生活質(zhì)量。雖然已有研究表明其發(fā)生可能與遺傳、氧化應(yīng)激、脈絡(luò)膜血管功能障礙、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。鐵死亡是一種近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，國內(nèi)外已有研究報道了其可能與AMD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，干預(yù)鐵死亡通路已成為一種治療AMD的潛在策略?，F(xiàn)將近年有關(guān)視網(wǎng)膜鐵代謝、鐵死亡在AMD發(fā)病過程中的作用以及目前已知的治療手段進(jìn)行綜述，以期為AMD的治療提供新的著眼點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：年齡相關(guān)性黃斑變性；鐵死亡；致盲性眼病

中圖分類號：R276.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.036

文章編號：1006-1959（2024）07-0173-07

Recent Research on Ferroptosis in Age-related Macular Degeneration

LIU Yu-xuan1，XIA Qing-yan2

（1.School of Traditional Chinese Medicine，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130000，Jilin，China;

2.Department of Ophthalmology，Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130021，Jilin，China）

Abstract：With the popularity of electronic products and the improvement of people's living standards in recent years， age-related macular degeneration （AMD） has become one of the three major blinding eye diseases in China. The incidence of AMD is increasing year by year， which seriously affects people's vision and quality of life. Although studies have shown that its occurrence may be related to factors such as genetics， oxidative stress， choroidal vascular dysfunction， and inflammatory response， the specific pathogenesis is still unclear. Ferroptosis is a newly discovered way of cell death in recent years. Studies at home and abroad have reported its possible correlation with the occurrence and development of AMD. Intervention of ferroptosis pathway has become a potential strategy for the treatment of AMD. This article reviews the role of retinal iron metabolism and ferroptosis in the pathogenesis of AMD in recent years， as well as the currently known treatment methods， in order to provide a new focus for the treatment of AMD.

Key words：Age-related macular degeneration;Ferroptosis;Blinding eye disease

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration， AMD）是一種與年齡密切相關(guān)的慢性進(jìn)行性黃斑疾病，是導(dǎo)致老年人發(fā)生不可逆性視力損害的主要原因之一。2020年全球約有早期AMD新增患者3244萬例，晚期AMD新增患者524萬例。預(yù)計到2050年將分別增加至3905萬例和641萬例，且亞洲新增加病例數(shù)量將超過總增加例數(shù)的75%[1]。根據(jù)眼底病變的不同可將該病分為干性和濕性兩種類型。部分亞洲國家又將濕性AMD分為典型AMD和息肉狀脈絡(luò)膜血管病兩種類型[2]。視網(wǎng)膜后極部黃白色玻璃膜疣、視網(wǎng)膜色素上皮層地圖狀萎縮、黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization， CNV）是該病的特征性表現(xiàn)[3]。目前，AMD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但年齡是首要危險因素，此外還與吸煙、性別、種族、肥胖、陽光照射等因素有關(guān)[4，5]。目前研究表明[6-8]，AMD的主要發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、脈絡(luò)膜血管功能障礙、炎癥反應(yīng)、補(bǔ)體系統(tǒng)異常。鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死，由Dixon SJ等[9]于2012年首次報道，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化。鐵死亡在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為線粒體收縮變小，線粒體嵴減少或消失，但細(xì)胞膜完整（細(xì)胞膜密度增加），細(xì)胞核形態(tài)無明顯變化；在代謝方面由于是鐵依賴的磷脂過氧化作用驅(qū)動的鐵依賴過程，故主要表現(xiàn)為脂質(zhì)ROS和含有磷脂的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acidcontaining phospholipid， PUFA-PL）的產(chǎn)生[10]。本文主要綜述鐵死亡在AMD病理過程中的研究進(jìn)展，介紹視網(wǎng)膜的鐵代謝、鐵死亡與AMD發(fā)病的相關(guān)性及目前已知的治療手段，為進(jìn)一步探索鐵死亡在AMD發(fā)病機(jī)制中的作用提供理論基礎(chǔ)，并為AMD的治療著手點(diǎn)提供新方向。

1視網(wǎng)膜的鐵代謝

鐵是人體所必需的微量元素之一，在體內(nèi)主要以（三價鐵）Fe3+和（二價鐵）Fe2+的形式存在，參與了包括DNA合成、ATP產(chǎn)生、線粒體呼吸在內(nèi)的多種細(xì)胞活動，并且作為多種功能蛋白質(zhì)的重要組成成分，對細(xì)胞的生存、增殖和代謝發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[11]。在正常的生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)的鐵在多種細(xì)胞和系統(tǒng)共同作用下始終處在一個不斷被吸收、利用、儲存、回收的動態(tài)平衡中（稱為鐵穩(wěn)態(tài)），當(dāng)這種動態(tài)平衡被打破時，機(jī)體就會產(chǎn)生嚴(yán)重的疾病。研究表明[12-15]，阿爾茲海默癥、腫瘤、非酒精性脂肪肝、急性腎功能衰竭等疾病的發(fā)生與鐵代謝相關(guān)。鐵在視網(wǎng)膜光信號傳導(dǎo)過程中也發(fā)揮著重要的作用，如色素上皮細(xì)胞特異蛋白65是一種僅存在于視網(wǎng)膜色素上皮層（retinal pigment epi-thelium， RPE）中的含鐵蛋白質(zhì)，其可將全-反-視黃醇酯轉(zhuǎn)化為11-順-視黃醇[16，17]。但如果鐵在視網(wǎng)膜過量的積累則會引起光感受器細(xì)胞損傷，進(jìn)而影響視網(wǎng)膜健康[18]。

1.1鐵在視網(wǎng)膜的吸收? 血視網(wǎng)膜屏障是人體維持眼內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)，可分外屏障和內(nèi)屏障兩個部分。外屏障由RPE之間的緊密連接組成，其將視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層分隔開來，而內(nèi)屏障由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接以及周細(xì)胞和Muller細(xì)胞終足組成。因?yàn)檠暰W(wǎng)膜屏障的存在，鐵必須通過視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞才能進(jìn)入視網(wǎng)膜。在血液中轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferri-n， Tf）與兩個Fe3+結(jié)合形成復(fù)合物，隨后與RPE細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin rece-ptor， TfR）結(jié)合引發(fā)內(nèi)吞作用將Tf結(jié)合鐵攝入細(xì)胞中，這一鐵攝入過程被稱為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（trans-ferrin-bound iron， TBI）途徑。TfR是一種跨膜糖蛋白，可分為TfR1以及TfR2兩種，后者親和力較弱，其定位在RPE基底膜的外側(cè)[19]。通過對七水硫酸亞鐵喂養(yǎng)大鼠的視網(wǎng)膜切片進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)Tf在內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層的血管中表達(dá)，并且TfR-1在視錐視桿層、內(nèi)叢狀層、外叢狀層以及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中均有表達(dá)[20]。在光感受器內(nèi)節(jié)、外節(jié)以及RPE細(xì)胞中都可檢測到強(qiáng)抗Tf免疫反應(yīng)，在內(nèi)核層、RPE、脈絡(luò)膜及其血管中也可檢測到強(qiáng)抗TfR免疫反應(yīng)。此外，Tf mRNA被發(fā)現(xiàn)主要在RPE以及脈絡(luò)膜中表達(dá)[21]，這可能表明Tf主要在RPE細(xì)胞中合成。因此，鐵可以通過TBI途徑從脈絡(luò)膜循環(huán)進(jìn)入到RPE中，并進(jìn)一步在視網(wǎng)膜中分布，這是鐵輸入視網(wǎng)膜的主要途徑。還有少部分鐵由非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（non-transferrin bound iron， NTBI）途徑進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞[18]。鋅和鐵類樣蛋白家族是一類跨膜金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，其中鋅和鐵類樣蛋白14、鋅和鐵類樣蛋白18均被發(fā)現(xiàn)可在視網(wǎng)膜中表達(dá)，并介導(dǎo)NTBI途徑的鐵攝取[22，23]。

1.2鐵在視網(wǎng)膜的儲存? 在TBI途徑下Tf-Tfr復(fù)合物通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后便被內(nèi)化在核內(nèi)體中，在核內(nèi)體的低PH環(huán)境以及前列腺六跨膜上皮抗原家族的鐵還原酶作用下，Tf發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，F(xiàn)e3+被還原為Fe2+后釋放出來[24]。Fe2+進(jìn)一步通過二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1穿過內(nèi)核體膜進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，隨后被儲存在鐵蛋白（ferritin， Ft）中。Ft是一種由重（H）鏈和輕（L）鏈兩種亞基組成24亞基蛋白質(zhì)，H鏈亞基具有氧化鐵酶活性，L鏈亞基則具有更有效的鐵成核位點(diǎn)，每個分子可以儲存4500個Fe3+，是主要的鐵儲存蛋白，其在哺乳動物體內(nèi)還具有抗氧化以及維持細(xì)胞間鐵運(yùn)輸?shù)淖饔肹25]。Mendes-Jorge L等[26]發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜中FtL可以通過與A類清道夫受體5結(jié)合來介導(dǎo)血清鐵蛋白通過血視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入視網(wǎng)膜。

1.3鐵在視網(wǎng)膜的利用? 鐵可以在溶酶體的作用下從Ft中被釋放出來，并進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池中。不穩(wěn)定鐵池是一個由鐵離子（Fe2+和Fe3+）和檸檬酸鹽、磷酸鹽等多種配體共同組成的低分子量弱鰲合鐵池，雖然其只占細(xì)胞鐵總量的3%～5%，卻作為細(xì)胞含鐵化合物代謝的十字路口[27]。隨后不穩(wěn)定鐵池中的鐵離子可以在多聚胞嘧啶結(jié)合蛋白[Poly r（C）-binding proteins， PCBPs]的作用下在胞質(zhì)及線粒體中被不同的鐵離子依賴蛋白利用[19]。PCBPs是一類細(xì)胞內(nèi)鐵等分子伴侶，其可以與Ft作用加速使Fe2+轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+形式進(jìn)行儲存，還可以通過將鐵傳遞給天冬氨酰氫化酶來對缺氧誘導(dǎo)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，研究表明PCBP2可以與二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)其對鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，但這一過程受到Fe2+含量的影響。PCBP1和PCBP2還可以通過傳遞Fe2+來調(diào)節(jié)脫氧輔蛋白羥化酶，后者具有介導(dǎo)細(xì)胞增值、分化、凋亡的作用[28，29]。

1.4鐵在視網(wǎng)膜的回收? 未被視網(wǎng)膜細(xì)胞利用或未被儲存的鐵以Fe2+的形式通過鐵調(diào)素（hepcidin， Hepc）-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin， Fpn）調(diào)控通路排出細(xì)胞。Fpn主要定位于RPE臨近脈絡(luò)膜血管的基底外側(cè)膜上，這提示其可介導(dǎo)鐵從RPE輸出到脈絡(luò)膜循環(huán)中。Fe2+在排出細(xì)胞后可被膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白（hephaestin， Heph）或銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin， CP）氧化從而進(jìn)入下一個鐵攝取周期[19，30]。

2鐵死亡在年齡相關(guān)性黃斑變性中的作用

雖然氧化應(yīng)激在AMD發(fā)展中的作用已被廣泛接受，但其誘導(dǎo)RPE細(xì)胞死亡的具體機(jī)制仍不明確。和其他大部分過渡金屬一樣，鐵在細(xì)胞中的過量積累是有細(xì)胞毒性的。在細(xì)胞內(nèi)過量的Fe2+可以參與Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高活性的羥基自由基，引起脂質(zhì)過氧化破壞脂膜、蛋白質(zhì)和核酸。Chen H等[31]發(fā)現(xiàn)老年大鼠視網(wǎng)膜中鐵含量顯著增加，而這種改變與Tf減少，TfR、Ft、Fpn、CP增加有關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[32]，老年大鼠RPE中鐵含量較年輕大鼠增加了約3倍，過量的鐵積累導(dǎo)致了RPE吞噬作用和溶酶體活性的損害，并且Tf和TfR顯著降低，F(xiàn)t和Cp顯著增加，這可能表明RPE細(xì)胞可以通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制下調(diào)Tf和TfR的合成，增加Ft來減少細(xì)胞質(zhì)中有毒的游離鐵含量，以及增加Cp將有毒的亞鐵變?yōu)闊o毒的亞鐵。這說明隨著年齡的增加，鐵在視網(wǎng)膜中的過量積累提高了氧化損傷風(fēng)險。Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的大量脂質(zhì)活性氧（reactive oxygen species， ROS）無法被降解，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力失效、細(xì)胞膜損傷，最終引發(fā)了鐵死亡的發(fā)生[33]。已有相關(guān)研究表明[34]，鐵死亡與AMD、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等多種眼科疾病的發(fā)生有關(guān)。Totsuka K等[35]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在ARPE-19細(xì)胞和原代RPE細(xì)胞中，鐵質(zhì)酶抑制劑比細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死抑制劑更能有效地挽救細(xì)胞死亡，進(jìn)一步明確了鐵死亡在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)RPE細(xì)胞死亡中的作用。

在AMD中鐵死亡的發(fā)生受到多種氧化應(yīng)激構(gòu)件及調(diào)節(jié)因子影響，如鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin可以與電壓依賴性陰離子通道結(jié)合導(dǎo)致線粒體功能障礙引發(fā)鐵死亡[36]。Chen C等[37]發(fā)現(xiàn)在光照下干性AMD的小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)發(fā)生了鐵死亡，這可能與光照下視網(wǎng)膜中環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）和?；o酶A合成酶長鏈4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4， ACSL4）蛋白表達(dá)水平升高有關(guān)，其中ACSL4參與PUFA的合成，其可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生，而COX-2是公認(rèn)的鐵死亡分子標(biāo)志物。全反式視黃醛（all-trans-retinaldehyde， atRAL）在RPE的積累被認(rèn)為與干性AMD的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明[38]，atRAL可以誘導(dǎo)血紅素加氧酶1（Heme oxygenase-1， HO-1）的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Fe2+水平上調(diào)，最終引起光感受器發(fā)生鐵死亡。

谷胱甘肽（glutathione， GSH）是人體內(nèi)一種重要的抗氧化物質(zhì)，其可以減少ROS在細(xì)胞內(nèi)的積累，進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生。此外GSH還可以激活谷胱甘肽過氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4 Mediated Ferroptosis， GPX4），后者是唯一一種能減少生物膜中過氧化脂質(zhì)的酶。GSH的合成需要System Xc-的參與，而后者是一種膜鈉離子依賴轉(zhuǎn)運(yùn)體，當(dāng)其被Erastin抑制時，可引發(fā)鐵死亡[39]。Chac1是一種谷胱甘肽特異性γ-谷氨酰環(huán)轉(zhuǎn)移酶，其可以高效水解哺乳動物細(xì)胞質(zhì)中的GSH。Liu Y等[40]研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫可以通過Chac1信號通道誘導(dǎo)GSH耗竭，進(jìn)而導(dǎo)致RPE細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，這表明抗氧化物質(zhì)的消耗促進(jìn)了RPE細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)的鐵死亡可能是AMD發(fā)病的潛在途徑。

綜上，隨著年齡的增加鐵在視網(wǎng)膜中的不斷積累引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)過氧化產(chǎn)物的堆積、細(xì)胞的抗氧化能力下降，并最終導(dǎo)致了鐵死亡的發(fā)生，而這一過程可能是導(dǎo)致AMD患者RPE細(xì)胞發(fā)生氧化損傷的重要機(jī)制。

3與AMD相關(guān)的鐵死亡的治療

3.1西醫(yī)治療

3.1.1鐵螯合劑? 鐵螯合劑可以與鐵離子結(jié)合，降低其毒性，從而使視網(wǎng)膜免受鐵誘導(dǎo)的氧化損傷作用。常見的鐵螯合劑有去鐵胺（deferoxamine， DFO）、地拉羅司、去鐵酮（deferiprone， DFP）和水楊醛異煙酰腙（SIH），其中以DFO的效果較好。DFO可以通過螯合溶酶體中的不穩(wěn)定鐵來防止鐵死亡的發(fā)生，此外其與鐵結(jié)合，可以進(jìn)一步防止ROS的產(chǎn)生。但由于只能以肌肉注射或靜脈注射的方式給藥，并且血漿半衰期短、有一定的視網(wǎng)膜神經(jīng)毒性和耳毒性限制了其作為治療藥物的潛力。相較之下，DFP的分子量更小，可以輕易地穿過血視網(wǎng)膜屏障降低視網(wǎng)膜內(nèi)的不穩(wěn)定鐵水平，提高光感受器的存活率，并且可以口服給藥，半衰期更長，其雖然不具有眼部毒性，但也有研究報道肝腎損傷以及胃腸道出血的發(fā)生[17，41]。

3.1.2芳胺類抗氧化劑? ferrostatin-1（Fer-1）是一種芳胺類抗氧化劑，可以抑制脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而抑制鐵死亡[42]。Tang W等[43]研究發(fā)現(xiàn)，661W細(xì)胞和視網(wǎng)膜組織經(jīng)過光照后出現(xiàn)的典型鐵死亡特征（鐵含量升高、線粒體萎縮等）可以被Fer-1所抑制，其顯著降低了視網(wǎng)膜組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的表達(dá)，并增加了SLC7A11和GPX4蛋白的表達(dá)，后兩者在細(xì)胞的抗氧化功能中發(fā)揮著重要作用。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[44]，應(yīng)用Fer-1和liproxstatin-1可以抑制經(jīng)過SLC7A11抑制劑或敲除SLC7A11基因的ARPE-19細(xì)胞的鐵死亡進(jìn)展，這表明Fer-1不但可以抑制鐵死亡、緩解炎癥反應(yīng)，還可以保護(hù)視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能。

3.1.3脂氧合酶抑制劑? AMD患者視網(wǎng)膜內(nèi)ROS的增加可導(dǎo)致脂氧合酶（lipoxygenases， LOXs）代謝產(chǎn)物增加，LOXs與ROS反應(yīng)誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，并可導(dǎo)致鐵死亡，其中調(diào)控5-LOX活性可能是控制鐵死亡發(fā)生的有效方法。齊留通是一種5-LOX特異性抑制劑，常用于哮喘的維持治療，有研究發(fā)現(xiàn)其可以通過抑制5-LOX減輕NaIO3誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化、線粒體損傷、DNA損傷以及抑制鐵死亡的發(fā)生[45]。此外，另一項(xiàng)研究表明[46]，齊留通還可以阻斷白三烯B4-白三烯B4受體1信號通路來降低濕性AMD小鼠CNV的發(fā)展。這些研究表明脂氧合酶抑制劑通過抗氧化、抗鐵死亡的途徑可以延緩AMD、CNV的發(fā)生發(fā)展，在AMD的防治中起到重要作用。

3.1.4酯酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4抑制劑? 噻唑烷二酮類藥物是臨床常用的胰島素增敏劑，其可以通過特異性地抑制ACSL4來預(yù)防細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，這一結(jié)論已經(jīng)在腸道缺血/再灌注的動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[41，47]。但目前此類藥物治療AMD的報道較少。Core JQ等[48]認(rèn)為噻唑烷二酮藥物還可能是通過抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α的循環(huán)水平來改變nAMD的發(fā)病進(jìn)程。因此，噻唑烷二酮類藥物在AMD的治療中具有一定的潛在抗炎作用，但其是否通過抑制鐵死亡來改變AMD的發(fā)病進(jìn)程還需要更多的大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究。

3.1.5其他? 大豆異黃酮是大豆生長過程中產(chǎn)生的一類代謝產(chǎn)物，染料木素是其中的一種，其可以抑制視網(wǎng)膜蛋白磷酸化，顯著降低絲裂原激活蛋白激酶的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成[49]。有研究發(fā)現(xiàn)[50]，大豆異黃酮還可以通過抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血腦屏障功能穩(wěn)定，進(jìn)而抑制腦缺血組織鐵死亡的發(fā)生。此外，人體總黃酮醇和總黃酮的攝入與AMD患病率之間存在顯著的保護(hù)性關(guān)聯(lián)，這可能是由于黃酮類化合物所具有的抗炎、抗氧化、抗血管生成的作用有關(guān)[51]。以上研究表明大豆異黃酮也可能可以通過抑制炎癥反應(yīng)，抑制視網(wǎng)膜新生血管生成，調(diào)節(jié)BRB功能來抑制AMD患者視網(wǎng)膜細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。

3.2中醫(yī)藥治療? 中醫(yī)藥針對鐵死亡的干預(yù)及治療已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，有學(xué)者[52]認(rèn)為細(xì)胞的增殖和程序性死亡與中醫(yī)學(xué)中的陰陽平衡具有一定的相似之處，如腫瘤細(xì)胞的異常增殖表現(xiàn)出亢進(jìn)、運(yùn)動之象屬陽，而鐵死亡中所表現(xiàn)出的細(xì)胞活動被抑制、功能受損，則體現(xiàn)了抑制、衰退的特征故屬陰。因此，針對不同疾病的特點(diǎn)通過中醫(yī)學(xué)中的補(bǔ)陽或滋陰的療法調(diào)整陰陽平衡，可以抑制或促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。此外，在動物實(shí)驗(yàn)中，鐵的過量積累可以使局部組織凝血酶時間縮短，血液呈高凝狀態(tài)，并可以導(dǎo)致微血栓形成[53]，這一病理過程與中醫(yī)學(xué)中“瘀血”的形成具有一定的相關(guān)性，并且隨著病情的進(jìn)展，瘀血等實(shí)邪會進(jìn)一步耗傷患者的氣血，加劇臟腑衰弱，故治療上應(yīng)以瀉實(shí)為主兼以補(bǔ)虛。

隨著研究的不斷開展，許多中藥活性成分、復(fù)方被證實(shí)可以有效地抑制鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。施磊等[54]發(fā)現(xiàn)藁本內(nèi)酯可通過降低NCOA4蛋白的表達(dá)，從而降低細(xì)胞鐵含量來抑制鐵死亡的發(fā)生。張凱峰等[55]發(fā)現(xiàn)花椒中的異丁基酰胺類化合物可以有效抑制erastin所誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的鐵死亡。黃紫霞等[56]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A可以顯著增加過氧化氫誘導(dǎo)建立人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型內(nèi)GPX4的表達(dá)，并減少ACSL4的表達(dá)抑制細(xì)胞鐵死亡。馬貴萍等[57]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加味二至丸可以降低小鼠肝臟組織p53的表達(dá)，從而提高小鼠血清及肝臟組織的GSH表達(dá)，使GPx4的表達(dá)水平上升抑制鐵死亡的發(fā)生，提高小鼠肝臟FTH1的mRNA及蛋白表達(dá)水平，達(dá)到調(diào)控鐵離子，減輕肝臟鐵沉積，維持鐵穩(wěn)態(tài)的目的。此外，黃芩素、黃芩苷、丹參酮Ⅱ、麥冬皂苷D、天麻素等中藥活性成分均已被研究證實(shí)可以抑制鐵死亡的發(fā)生。

中醫(yī)學(xué)一般將AMD歸屬于“視瞻昏渺”的范疇，認(rèn)為本病的發(fā)生多與肝、脾、腎的關(guān)系密切，在治療上應(yīng)以補(bǔ)腎健脾、涼血化瘀、軟堅散結(jié)為主要治療原則[58]。目前，有關(guān)中醫(yī)藥干預(yù)調(diào)節(jié)鐵死亡治療AMD的文獻(xiàn)報道較少。傅曉穎等[59]發(fā)現(xiàn)飛燕草素可以調(diào)節(jié)DMT1、Fpn等鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，緩解光化學(xué)損傷661W細(xì)胞內(nèi)的鐵過載，抑制鐵死亡的發(fā)生。黃芩苷是黃芩中提取的一種活性成分，已有研究表明其可以抑制ACSL4介導(dǎo)的鐵死亡，并且還可以通過增加ARPE細(xì)胞特異性細(xì)胞保護(hù)蛋白去乙?；?1的表達(dá)水平達(dá)到抗氧化損傷的作用[60]。以上研究表明中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)細(xì)胞活動、抑制鐵死亡發(fā)生等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其中飛燕草素、黃芩苷等中醫(yī)藥活性成分可以有效抑制RPE細(xì)胞鐵死亡及氧化損傷的發(fā)生，但在治療AMD中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究，這為應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)AMD發(fā)展提供了新的研究方向。

4總結(jié)

近年來，隨著對鐵死亡研究的不斷推進(jìn)，其在青光眼、AMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼科疾病中的作用被越來越多的學(xué)者所關(guān)注。干預(yù)鐵死亡通路已成為一種治療AMD的潛在策略。雖然目前的一些研究將鐵死亡與視網(wǎng)膜的老化及AMD聯(lián)系起來，但這種聯(lián)系仍需要進(jìn)一步的研究來明確。此外，盡管已有許多鐵死亡抑制劑及中藥活性成分被認(rèn)為可以抑制細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，但這些研究大多為體外實(shí)驗(yàn)或動物實(shí)驗(yàn)，其具體療效還需通過開展大樣本多中心的前瞻性臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)一步明確。

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收稿日期：2023-04-19；修回日期：2023-05-18

編輯/王萌