郁德波 林志雄 林舉達(dá)

作者簡介：郁德波（1994.12-），男，廣東湛江人，碩士研究生，主要從事精神疾病機(jī)制及治療研究

通訊作者：林舉達(dá)（1961.3-），男，廣東陽春人，本科，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事精神疾病機(jī)制及治療研究

摘要：抑郁癥是一種高發(fā)病率的慢性疾病，然而對抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制的了解仍然不足，其強(qiáng)大的遺傳能力和遺傳基礎(chǔ)已從家庭、雙胞胎和收養(yǎng)研究中得到很好的證實，5-HTR1A啟動子的rs6295多態(tài)性與抑郁癥伴自傷行為有關(guān)。本文就5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與抑郁癥伴自傷行為之間的發(fā)病機(jī)制、研究現(xiàn)況和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為預(yù)測抑郁障礙伴NSSI的遺傳易感性提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：人5-羥色胺受體1A；抑郁癥；自傷行為；基因多態(tài)性

中圖分類號：R749.4+1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.037

文章編號：1006-1959（2024）09-0179-05

Related Research on rs6295 Polymorphism of 5-HTR1A Gene and Depression with Self-injury Behavior

YU De-bo1，LIN Zhi-xiong2，LIN Ju-da2

（1.The First Clinical College of Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Psychiatry，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China）

Abstract：Depression is a chronic disease with high incidence. However， the etiology and pathogenesis of depression are still poorly understood. Its strong genetic ability and genetic basis have been well confirmed by family， twin and adoption studies， suggesting that rs6295 polymorphism of 5-HTR1A promoter is associated with depression with self-injury behavior. This article reviews the pathogenesis， research status and treatment progress of rs6295 polymorphism of 5-HTR1A gene and depression with self-injury behavior， in order to provide a reference for predicting the genetic susceptibility of depression with NSSI.

Key words：Human serotonin receptor 1A;Depression;Self-injury behavior;Gene polymorphism

抑郁癥（depression）是一種高發(fā)病率的慢性疾病（終生患病率為15%），據(jù)世界衛(wèi)生組織稱抑郁癥的患病率逐年上升。目前，全球不同年齡和社會群體約有3～3.5億人患有抑郁癥，在全球疾病負(fù)擔(dān)最重的疾病中排名第2，到2030年將排名第1[1]。一項流行病學(xué)研究表明[2]，青少年和成年人中抑郁發(fā)作的風(fēng)險因素有所不同。例如，與成年抑郁癥患者相比，抑郁癥青少年經(jīng)歷了更多的童年期虐待和忽視，甚至是犯罪行為。而且，抑郁癥的青少年比成年發(fā)作的患者有更多的自我傷害行為和社會情感問題。非自殺性自傷（non-suicidal self-injury， NSSI）是指在沒有自殺意圖的情況下直接和有意破壞人體，是青少年期間常見的健康問題[3]。抑郁障礙所產(chǎn)生的負(fù)面情緒使得青少年利用自傷行為去緩解這種痛苦，甚至形成一種不良習(xí)慣，導(dǎo)致出現(xiàn)重復(fù)自傷行為。NSSI在青少年抑郁障礙患者中的高患病率，不僅提示在當(dāng)今中國不容忽視此現(xiàn)狀，更給抑郁障礙的診療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。探索5-HTR1A基因中rs6295位點與抑郁障礙伴非自殺性自傷行為之間的易感性，可為預(yù)測抑郁障礙伴NSSI的遺傳易感性提供參考依據(jù)。

1 5-HT1A的生物學(xué)特征和功能

血清素，也稱為5-羥色胺或5-HT，是一種單胺型神經(jīng)遞質(zhì)，由色氨酸羥化酶將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸，并經(jīng)過5-羥色氨酸脫羧酶在中樞神經(jīng)元和腸道嗜鉻細(xì)胞中合成。血清素主要存在于胃腸道、血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并被廣泛認(rèn)為是幸福和快樂感覺的調(diào)節(jié)因素。在大腦中，血清素含量約占總量的2%，其中90%位于腸道嗜鉻細(xì)胞和肌間神經(jīng)叢，參與調(diào)節(jié)腸蠕動[4]。5-HT1A受體5-HT受體的一種亞型，它與5-羥色胺結(jié)合，由5-HTR1A基因編碼。5-HT1A在大腦、脾臟和新生兒腎臟中均有表達(dá)。5-HT1A受體是大腦中血清素信號傳導(dǎo)的重要介質(zhì)，作為G蛋白偶聯(lián)受體，它是調(diào)節(jié)5-羥色胺合成和神經(jīng)傳遞的中縫核自身受體，也分布于接受中縫核輸入的區(qū)域（如額葉皮層、杏仁核、海馬體）[5]。5-HT1A受體在神經(jīng)元突觸前表達(dá)為負(fù)調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)元作用的自受體，自身受體能通過激活G蛋白內(nèi)向整流鉀通道來降低神經(jīng)元放電率，從而調(diào)節(jié)血清素的合成和釋放。而在海馬體、皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)中非血清素能神經(jīng)元的突觸后表達(dá)為具有相反作用的異受體，這種介導(dǎo)5-HT的抗抑郁作用至關(guān)重要。

2 5-HT1A受體失調(diào)與抑郁障礙

由于5-HT1A自身受體抑制血清素能活性，而異受體介導(dǎo)5-HT作用，因此5-HT1A受體的整體抑制對血清素系統(tǒng)具有相反的作用。雖然敲除5-HT1A異受體會導(dǎo)致抑郁表型，但5-HT1A自身受體的特異性抑制會導(dǎo)致血清素活性增加、抗抑郁表型和抗抑郁藥反應(yīng)增強(qiáng)[6]。在使用選擇性血清再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）進(jìn)行長期治療期間，5-HT1A自身受體變得脫敏，而突觸后5-HT受體仍然敏感，從而導(dǎo)致增強(qiáng)的5-HT神經(jīng)傳遞。在5-HT1A受體功能的動物模型中，敲除小鼠5-HT1A受體基因會導(dǎo)致焦慮行為增加[7]。此外，缺失5-HT1A的小鼠對慢性SSRI治療沒有反應(yīng)。在敲除5-HT1A的小鼠中，挽救出生后大腦5-HT1A受體表達(dá)可恢復(fù)正常的焦慮表型，而在出生后第13～34 d藥物阻斷5-HT1A受體會誘導(dǎo)成年出現(xiàn)焦慮表型。這些發(fā)現(xiàn)表明，突觸后5-HT1A受體在早期發(fā)育過程中對焦慮行為的形成起著關(guān)鍵作用。因此，在出生后發(fā)育過程中突觸后5-HT1A受體的增加可減少焦慮的表現(xiàn)，而成年小鼠中突觸前5-HT1A自身受體的增加誘導(dǎo)了抑郁樣表型和抗抑郁藥抗性。人類發(fā)育過程中5-HT1A自體和異體受體的類似變化可能由rs6295多態(tài)性誘導(dǎo)，并可能導(dǎo)致焦慮或抑郁表型[8]。

3 5-HTR1A在抑郁癥伴自傷行為中的可能機(jī)制

抑郁癥單胺假說是一種被廣泛接受的理論框架，它認(rèn)為抑郁癥的主要原因是大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)單胺水平降低所導(dǎo)致的神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡[9]。然而，隨著對抑郁癥的深入研究，越來越多的證據(jù)表明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是一個多因素綜合作用的結(jié)果。然而對抑郁癥的病因發(fā)病機(jī)制的了解仍然不足，迄今為止還沒有出現(xiàn)明確的家族傳播模式。因此候選基因研究逐漸成為廣泛的研究途徑。有研究報告了異?；虮磉_(dá)或基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[10]，尤其是位于5號染色體（5q11.2-13）長臂上的HTR1A基因在過去十年中被認(rèn)為是自殺易感性的候選基因。rs6295（C-1019G）是5-HTR1A基因研究最多的SNP之一。這種多態(tài)性（rs6295）是該基因的啟動子區(qū)域，在一個26bp的回文區(qū)域內(nèi)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)HTR1A轉(zhuǎn)錄。C等位基因是26回文序列的一部分，該回文通過NUDR（核變形的表皮自調(diào)節(jié)因子）連接轉(zhuǎn)錄因子（deformed epidermal auto-regulatory factor l， Deaf-1），而G等位基因則消除了NUDR的抑制作用，這誘導(dǎo)了5-HT1A自身受體表達(dá)，導(dǎo)致突觸前縫核中5-HT1A自受體水平升高[11]。因此，G等位基因?qū)е?-HT1A自身受體表達(dá)的終生改變，從而調(diào)整了血清素系統(tǒng)的基調(diào)，并影響認(rèn)知和情緒反應(yīng)的發(fā)展，從而增加罹患抑郁癥或其他精神病的風(fēng)險[12]。Cheetham SC等[13]通過對自殺者死后獲得的腦組織中進(jìn)行了測量發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，抑郁癥自殺受害者的海馬體和杏仁核中的5-HT1A受體數(shù)量減少，受體親和力降低。海馬體在學(xué)習(xí)和記憶、情境恐懼條件反射和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，這表明海馬體的減少與抑郁癥的表型和認(rèn)知能力下降有關(guān)。對長期患有抑郁障礙和雙向情感障礙患者大腦的死后研究發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)元萎縮，前額葉皮層、扣帶回和顳葉結(jié)構(gòu)體積減少，以及海馬體積減少19%[14]。相關(guān)研究表明，抑郁癥患者的皮質(zhì)和海馬體中5-HT合成和5-HT異源受體減少。Parks CL等[15]敲除了3種不同小鼠的5-HT1A受體基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的焦慮行為增加，這間接表明5-HT1A受體表達(dá)的改變會導(dǎo)致動物模型出現(xiàn)類似焦慮和抑郁的行為。Kishi T等[11]共納入15項研究，包括4297例患者和5435名健康對照者，從基因型分布來看，患者的GG基因型和G等位基因頻率高于健康對照者，具有GG基因型的人的5-HT1A自受體水平更高。基于此證據(jù)，研究者推測自受體的過度表達(dá)，以及GG（rs6295）基因型可能激活Deaf1的功能，因此GG基因型患者的大腦中突觸后5-HT1A異受體表達(dá)降低，這將打破了5-HT自受體與異受體的某種平衡關(guān)系。以上研究結(jié)果表明，G等位基因誘導(dǎo)個體5-HT1A自身受體表達(dá)，從而導(dǎo)致異受體表達(dá)降低，異受體與情緒、壓力反應(yīng)的調(diào)節(jié)存在密切關(guān)聯(lián)，因此增加罹患抑郁癥的風(fēng)險。

4 5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與抑郁癥伴自傷行為的相關(guān)性

目前有許多研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥伴自傷行為患者rss6295的表達(dá)存在差異，Wu Y等[16]以中國人群為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組基因型分布及基因頻率均與對照組存在顯著性差異。相關(guān)研究結(jié)果隨后在亞洲人群中得到重復(fù)驗證，Kishi T等[17]共納入8項研究，結(jié)果表明在亞洲人群中5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與抑郁障礙相關(guān)，可能是罹患抑郁癥的一個潛在危險因素。該基因多態(tài)性可能通過抑制突觸前中縫神經(jīng)元中的5-HT1A啟動子來調(diào)節(jié)體內(nèi)5-HTR1A基因表達(dá)，從而導(dǎo)致受體調(diào)節(jié)功能障礙。此外，Beste C等[18]發(fā)現(xiàn)CC基因型相較CG及GG基因型，其對應(yīng)激的反應(yīng)更加強(qiáng)烈，表明GG基因型可能跟消極情緒相關(guān)。這些數(shù)據(jù)提供了重要證據(jù)，表明rs6295多態(tài)性在抑郁癥伴自傷行為具有功能性作用，并導(dǎo)致抑郁癥患者中5-HT1A受體水平的改變，增加了發(fā)病風(fēng)險。關(guān)于5-HTR1A基因多態(tài)性與抑郁的研究，也存在陰性的結(jié)果，一項關(guān)于rs6295的研究分析認(rèn)為沒有證據(jù)表明這種變異與抑郁癥患者自殺之間存在關(guān)聯(lián)[19]。Huang YY等[20]通過對241例尸檢病例前額葉皮層中檢測發(fā)現(xiàn)rs6295多態(tài)性與抑郁癥、自殺未遂沒有顯著關(guān)聯(lián)，死后大腦樣本中發(fā)現(xiàn)前額葉皮層中的5-HT1A受體結(jié)合比率和自傷人員與基因型無關(guān)。但不能因此否定5-HTR1A基因與抑郁癥班自傷行為存在易感性，也可能是其他候選基因位點存在相互作用。

導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)自傷行為的誘因可能千差萬別，但研究人員已經(jīng)提出了一些常見的危險因素包括低社會經(jīng)濟(jì)地位、低教育水平、不良的童年環(huán)境和經(jīng)歷、青春期的人際關(guān)系困難等，以及神經(jīng)生物學(xué)和遺傳方面如血清素系統(tǒng)的遺傳脆弱性。自傷的危險因素可以從兩個維度進(jìn)行概念化，“素質(zhì)壓力”模型得到普遍認(rèn)可。例如遺傳負(fù)荷、圍產(chǎn)期和早期生活經(jīng)歷、神經(jīng)生物學(xué)障礙和人格特征等遠(yuǎn)期因素構(gòu)成了個體自傷的“素質(zhì)”。如急性應(yīng)激事件、精神障礙、環(huán)境或社會因素構(gòu)成“壓力”成分則是近端因素。因此，素質(zhì)的組成部分使個體在壓力條件下更容易受到傷害，一個人素質(zhì)的決定因素是個人對自傷行為的遺傳易感性。Lemonde S等[21]研究發(fā)現(xiàn)自殺未遂者與rs6295變體之間存在關(guān)聯(lián)，其中自殺未遂者攜帶GG基因型的可能性是其4倍，相關(guān)研究者解釋這可能是抑郁癥患者前額皮質(zhì)中HTR1A基因啟動子區(qū)域甲基化增加。這些研究提示rs6295多態(tài)性與抑郁癥伴自傷行為密切相關(guān)。

5 5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與抑郁癥治療的關(guān)聯(lián)研究

藥物遺傳學(xué)是研究個體基因可能影響其對臨床藥物治療反應(yīng)的學(xué)科，其中包括與藥物代謝和靶向相關(guān)的因素。因為5-HTR1A基因與選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑SSRI治療機(jī)制有關(guān)，所以HTR1A基因的遺傳變異可能是SSRI藥物遺傳學(xué)研究的候選對象。5-HTR1A基因位于染色體15q11區(qū)域，是一個編碼422個氨基酸蛋白質(zhì)的無內(nèi)含子基因[22]。rs6295多態(tài)性影響治療結(jié)果的精確機(jī)制似乎涉及它位于5-HTR1A基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)啟動子區(qū)域內(nèi)的事實。rs6295多態(tài)性的C等位基因促進(jìn)NUDR/Deaf-1轉(zhuǎn)錄抑制因子的結(jié)合。rs6295的G等位基因破壞NUDR/Deaf-1結(jié)合，有利于中縫中的HTR1A基因表達(dá)，這會促進(jìn)5-羥色胺神經(jīng)元放電及其相關(guān)的突觸后5HTR1A下調(diào)和5-羥色胺能傳遞的減弱[23]。成功的抑郁癥藥物治療也與人體樹突狀5HTR1A受體功能（脫敏）和密度的降低有關(guān)。因此，編碼該受體的基因變異可能在確定治療結(jié)果的最終表型方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。通過針對特定的轉(zhuǎn)錄因子，有可能反向調(diào)節(jié)5-HT1A自體和異體受體的表達(dá)，協(xié)同增加血清素能神經(jīng)傳遞以治療抑郁癥。Lemonde S等[25]對118例患者實施3種不同的治療方案（氟西汀、奈法唑酮聯(lián)合吲哚洛爾、氟班色林單獨治療），研究結(jié)果證明了5-HTR1A rs6295多態(tài)性與抗抑郁反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，其在研究中發(fā)現(xiàn)GG基因型患者對SSRI藥物無反應(yīng)的可能性是CC基因型患者的2倍。Kato M等[26]對100例重度復(fù)發(fā)性抑郁癥日本患者設(shè)計了一項為期6周的隨機(jī)研究，使用漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）評估臨床反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5-HTR1A rs10042486與日本重度抑郁癥受試者的治療反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。在精神分裂癥中也觀察到相同的關(guān)聯(lián)，Crisafulli C等[27]報道顯示，rs10042486與精神分裂癥和陽性和陰性綜合癥量表總分的臨床改善有關(guān)。研究表明[28]，攜帶rs6295CC基因型的抑郁癥患者對氟西汀治療的反應(yīng)優(yōu)于其他等位基因攜帶。以上研究表明5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與抗抑郁藥的治療反應(yīng)有關(guān)，尤其是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。

但是關(guān)于5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性與抗抑郁的治療研究也存在陰性的結(jié)果。國內(nèi)一項研究[29]對290例重度抑郁癥患者隨機(jī)選擇SSRIs（氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭或舍曲林）進(jìn)行治療，治療6周后，共存在220例反應(yīng)者和70例無反應(yīng)者（120例緩解者和170例未緩解者），發(fā)現(xiàn)5種5-HTR1A和5-HTR2A基因多態(tài)性中的任何一種與抗抑郁藥物反應(yīng)或緩解之間沒有關(guān)聯(lián)。同樣，研究結(jié)果顯示[30]，5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性和抗抑郁反應(yīng)之間沒有關(guān)聯(lián)。對于不同的抗抑郁藥物，這些有爭議和不確定的結(jié)果的主要原因包括不同的種族人群、不同的入伍樣本、不同的臨床反應(yīng)評估和小樣本研究。

6總結(jié)

5-HTR1A基因在抑郁障礙中的作用受到人們的關(guān)注，本文綜述了近年來5-HTR1A基因rs6295多態(tài)性位點在抑郁障礙和自傷行為中的研究進(jìn)展，主要從生物學(xué)構(gòu)造、病理機(jī)制、多態(tài)性等方面闡明rs6295與抑郁障礙及自傷行為的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)rs6295多態(tài)性與抑郁癥伴自傷行為的發(fā)病存在相關(guān)性，但具體機(jī)制尚不清楚。5-HT1A受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可能是新型治療方法的一個有吸引力的靶標(biāo)。未來的研究中，要在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上，全面探究5-HTR1A基因在抑郁障礙和自傷行為中的作用。

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收稿日期：2023-03-23；修回日期：2023-04-28

編輯/王萌