侯紅葉 郭曉青

作者簡(jiǎn)介：侯紅葉（1998.11-），女，甘肅臨潭人，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治婦科疾病的研究

通訊作者：郭曉青（1975.3-），女，甘肅蘭州人，博士，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤方向的研究

摘要：陰道微生態(tài)在女性的生殖健康中發(fā)揮著重要的作用，其失調(diào)或變化會(huì)導(dǎo)致各種婦科疾病的發(fā)生。當(dāng)陰道菌群中乳桿菌含量減少、加德納菌含量增加時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌性陰道病的發(fā)生。宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染是誘發(fā)宮頸病變，尤其是宮頸癌的重要因素，已有研究證實(shí)陰道微生態(tài)的變化和細(xì)菌性陰道病與HPV的獲得和持久感染相關(guān)。因此，明確HPV感染和陰道微生態(tài)的關(guān)系可為預(yù)防與HPV感染相關(guān)的疾病提供新的理念。目前，以“益生菌和益生菌相關(guān)制劑調(diào)節(jié)陰道微生物”的理念為恢復(fù)正常陰道微生態(tài)提供了新的研究理念。本文以陰道微生態(tài)為出發(fā)點(diǎn)，論證了陰道菌群的改變與細(xì)菌性陰道病的因果關(guān)聯(lián)，圍繞陰道菌群、解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌變化和局部免疫4個(gè)方面與HPV感染之間的相關(guān)性做一綜述，意在為防治與HPV感染相關(guān)的疾病提供新的理念。

關(guān)鍵詞：陰道微生態(tài)；細(xì)菌性陰道??；人乳頭瘤病毒；益生菌

中圖分類號(hào)：R737.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.038

文章編號(hào)：1006-1959（2024）09-0184-05

Research Status of Vaginal Microecology， Bacterial Vaginosis

and Cervical Human Papillomavirus Infection

HOU Hong-ye1，GUO Xiao-qing2

（1.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，

Lanzhou 730000，Gansu，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine，

Lanzhou 730000，Gansu，China）

Abstract：Vaginal microecology plays an important role in women's reproductive health， and its imbalance or change can lead to the occurrence of various gynecological diseases. When the content of Lactobacillus in the vaginal flora decreases and the content of Gardnerella increases， bacterial vaginosis will occur. Persistent infection of cervical high-risk human papillomavirus （HPV） is an important factor in inducing cervical lesions， especially cervical cancer. Studies have confirmed that changes in vaginal microecology and bacterial vaginosis are associated with HPV acquisition and persistent infection. Therefore， clarifying the relationship between HPV infection and vaginal microecology can provide new ideas for the prevention of diseases related to HPV infection. At present， the concept of "probiotics and probiotics-related preparations regulating vaginal microorganisms" provides a new research concept for restoring normal vaginal microecology. Based on the vaginal microecology， this paper demonstrates the causal relationship between the changes of vaginal flora and bacterial vaginosis， and reviews the correlation between vaginal flora， anatomical structure， endocrine changes and local immunity and HPV infection， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of diseases related to HPV infection.

Key words：Vaginal microecology;Bacterial vaginosis;Human papillomavirus;Probiotics

宮頸癌（cervical cancer）作為女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，發(fā)病年齡趨于年輕化。嚴(yán)重威脅女性健康，研究表明生殖道的各種炎癥和人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染與宮頸病變之間存在顯著相關(guān)性，且HPV感染或?qū)m頸病變?cè)诩?xì)菌性陰道?。╞acterial vaginosis， BV）患者中更易發(fā)生。我國(guó)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[1]，BV在健康體檢婦女中約占11%，在婦科門(mén)診陰道炎癥患者中占36%～60%。BV的本質(zhì)是陰道菌群失調(diào)，其發(fā)生時(shí)陰道內(nèi)pH值增高、陰道內(nèi)乳酸桿菌缺失和陰道炎癥導(dǎo)致了女性對(duì)HPV的易感，尤其是HPV16。陰道微生態(tài)的組成和穩(wěn)定性決定了宿主先天性的免疫反應(yīng)能力和對(duì)感染的易感性，并在宮頸疾病的發(fā)展中起到進(jìn)一步作用。但目前對(duì)于陰道微生態(tài)與HPV的確切關(guān)系尚缺乏大量可靠循證依據(jù)，BV的治療以抗生素類藥物為主，其在殺滅致病菌的同時(shí)也將陰道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌破壞，目前治療由原來(lái)的單純有效地殺滅各種病原微生物來(lái)治療陰道炎癥，逐步轉(zhuǎn)到恢復(fù)陰道的防御功能及重建陰道微生態(tài)上，BV治療方面存在易復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，因此需關(guān)注陰道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)，從根本上減少此病的發(fā)病率。陰道微生態(tài)是保護(hù)女性生殖道健康的重要防御系統(tǒng)，其失調(diào)與BV、盆腔炎、HPV感染、宮頸上皮內(nèi)瘤樣變等生殖道疾病相關(guān)。因此，本綜述主要闡述陰道菌群、解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌變化和局部免疫4個(gè)方面與HPV感染之間的相關(guān)性，旨在明確HPV感染和宮頸病變的誘因與發(fā)展的機(jī)制，為推動(dòng)宮頸癌癌前病變和宮頸癌防治提供重要的理論依據(jù)。

1陰道微生態(tài)和菌群分類

陰道微生態(tài)是人體四大微生態(tài)體系之一，由陰道菌群、陰道解剖結(jié)構(gòu)、機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)變化和局部黏膜免疫系統(tǒng)組成，四者相互制約、相互協(xié)調(diào)，使陰道微生態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡變化[1]。在維持陰道微生態(tài)動(dòng)態(tài)平衡的因素中，乳桿菌、陰道局部pH、陰道黏膜免疫系統(tǒng)以及雌激素發(fā)揮著重要作用。乳桿菌在健康女性的陰道菌群中占主導(dǎo)地位，它可以與其他厭氧菌形成生物膜（biofilin， BF），還可以通過(guò)產(chǎn)生的大量乳酸、過(guò)氧化氫（H2O2）、表面活性物質(zhì)等成分來(lái)維持陰道的酸性環(huán)境、從而抑制病原微生物的生長(zhǎng)，并刺激免疫系統(tǒng)，維持陰道內(nèi)環(huán)境的健康和穩(wěn)定[2]，除此之外，宮頸黏液中具有抗菌活性的蛋白質(zhì)也可保護(hù)陰道黏膜并優(yōu)化其對(duì)微生物定植的屏障作用[3]。雖然育齡期婦女陰道內(nèi)乳桿菌達(dá)數(shù)十種，但在女性生殖道中，健康通常與微生物多樣性低和僅由一種或少數(shù)種乳桿菌主導(dǎo)有關(guān)[4]，Reavl J等[5]經(jīng)過(guò)研究也證明，這一概念在大多數(shù)育齡婦女中普遍存在，相當(dāng)大比例的陰道細(xì)菌群落相對(duì)多樣化，其在研究中使用16s DNA測(cè)序技術(shù)分析了美國(guó)多個(gè)健康育齡女性的陰道菌群，首次將女性陰道微生態(tài)的菌群分為5種細(xì)菌群落狀態(tài)類型（community state types， CSTs），并分離出各型的優(yōu)勢(shì)菌群，即CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ，分別以卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌和詹氏乳桿菌為主要優(yōu)勢(shì)桿菌，相比之下，CSTⅣ通常不含或含極少量的乳桿菌，取而代之的是富含通常與BV有關(guān)的厭氧菌，包括加德納菌屬、巨球菌屬和普氏菌屬。這種分類方法逐漸被陰道菌群的研究者所采納應(yīng)用，與此同時(shí)，不同地區(qū)、不同種族女性的陰道微生物的組成各不相同，并且其易受多種因素的調(diào)控和影響，如激素水平、妊娠、口服避孕藥、性生活、陰道沖洗等[6]，其中，種族是塑造陰道細(xì)菌群落的關(guān)鍵因素[7]。陰道作為開(kāi)放的人體腔道，其菌群易在外界的影響下發(fā)生變化，陰道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡易被打破，從而受到致病微生物的感染，導(dǎo)致病變的發(fā)生。此外，相關(guān)研究表明[8，9]，BV的發(fā)生、宮頸人乳頭瘤病毒的感染、不良妊娠的發(fā)生、衣原體支原體的感染均與該平衡被打破相關(guān)。

2陰道微生態(tài)在宮頸人乳頭瘤病毒感染中的可能性機(jī)制

人乳頭瘤病毒是一種球型DNA病毒，絕大多數(shù)的HPV感染是一過(guò)性的，并且在2年內(nèi)會(huì)自行清除[10]，但也有接近10%的人群會(huì)發(fā)展為持續(xù)性感染，逐漸引起宮頸上皮內(nèi)瘤變，最終發(fā)展為宮頸癌。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)HPV的感染并予以阻斷治療是預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵。有研究表明[11]，陰道微生態(tài)成分可能會(huì)影響局部免疫反應(yīng)，并可能參與HPV的清除和宮頸癌的發(fā)生，以某類乳桿菌為主的陰道菌群可能對(duì)機(jī)會(huì)性感染具有保護(hù)作用，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也為恢復(fù)紊亂的陰道微生態(tài)提供了新的治療思路。

2.1陰道菌群與HPV感染? 健康育齡期婦女陰道菌群的優(yōu)勢(shì)菌主要是乳桿菌，并且微生物的多樣性是相對(duì)低的，但在HPV感染者的體內(nèi)，乳桿菌豐度和微生物多樣性則與正常情況相反：乳酸菌相對(duì)豐度的降低與HPV的定植和持續(xù)感染密切相關(guān)，而陰道微生物多樣性的增加也可導(dǎo)致HPV感染率的升高[12]，并且陰道微生物組的特征與高危型HPV進(jìn)展相關(guān)[13]，這表明陰道微生物多樣性的增加以及乳桿菌的減少可能有助于HPV感染的持續(xù)存在。有研究表明[14，15]，與優(yōu)勢(shì)菌為卷曲乳桿菌的陰道微生態(tài)相比，由非乳桿菌或惰性乳桿菌為主導(dǎo)地位的女性HPV感染風(fēng)險(xiǎn)可增加3～5倍，而高危型HPV感染和宮頸癌前病變、宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加2～3倍。在未感染HPV但陰道細(xì)菌群落表現(xiàn)為CSTⅣ的婦女體內(nèi)，促炎因子的分泌水平較高，CD4CCR5細(xì)胞在陰道黏膜區(qū)也呈現(xiàn)募集，陰道上皮細(xì)胞在厭氧菌的反復(fù)破環(huán)下，陰道炎癥反復(fù)發(fā)生，為HPV的定植和其他微生物的入侵提供了有利的條件，也增加了HPV的感染和宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.2陰道解剖結(jié)構(gòu)與HPV感染? 復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞是陰道黏膜皺襞的組成部分，這種生理解剖關(guān)系是女性生殖系統(tǒng)的天然防御屏障，同時(shí)，上皮細(xì)胞含有表達(dá)Fc受體的先天免疫細(xì)胞，這些受體與免疫球蛋白的Fc區(qū)結(jié)合，賦予免疫細(xì)胞多種抗體依賴性保護(hù)功能[17]。但當(dāng)陰道黏膜被破環(huán)后，具有嗜鱗狀上皮細(xì)胞性、免疫逃逸性特點(diǎn)的HPV將會(huì)趁機(jī)進(jìn)入陰道，定植于上皮細(xì)胞內(nèi)，并且濕潤(rùn)的陰道狀態(tài)、褶皺的陰道壁更有利于HPV的繁殖[18]，這些都在一定程度上增加了HPV的感染率。同時(shí)，陰道微生物的失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致陰道上皮細(xì)胞蛋白的破壞，細(xì)胞死亡的增加，其可促進(jìn)HPV進(jìn)入宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的上皮細(xì)胞內(nèi)，并在該轉(zhuǎn)化區(qū)復(fù)制且向CIN發(fā)展。

2.3陰道內(nèi)分泌變化與HPV感染? 雌孕激素作為女性的性激素，其隨月經(jīng)周期不斷變化的水平不僅維持著女性的生理機(jī)能，還通過(guò)影響陰道上皮細(xì)胞影響陰道微生態(tài)[14]。生理情況下，雌激素一方面可使陰道內(nèi)的復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞增生、成熟，黏膜層變厚，并增加細(xì)胞內(nèi)糖原含量，后者在乳桿菌的作用下轉(zhuǎn)換為乳酸，維持陰道正常的酸性環(huán)境（pH≤4.5，多在3.8～4.4波動(dòng)）[19]，增加陰道的非特異性免疫功能。另一方面，雌激素還可以維持盆底肌肉的功能，使陰道前后壁緊貼，在解剖上對(duì)維護(hù)陰道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要的物理屏障作用。而孕激素卻能加快陰道上皮細(xì)胞的脫落，細(xì)胞內(nèi)糖原含量的降低或者乳桿菌含量不足都可以使陰道pH升高，高pH環(huán)境對(duì)其他細(xì)菌的抑制作用降低，容易導(dǎo)致病原體的生長(zhǎng)、繁殖。

2.4陰道局部免疫與HPV感染? 陰道作為與外界相通的腔道，容易受到各種致病微生物的入侵，其生理解剖結(jié)構(gòu)以及上皮細(xì)胞的完整性作為第一道免疫防線有效阻擋了有害菌的入侵。其次，陰道內(nèi)的H2O2、酸性環(huán)境、細(xì)菌素等共同抑制病原微生物的生長(zhǎng)。若致病微生物突破了前兩道免疫屏障，入侵體內(nèi)后，則會(huì)引起陰道宮頸的炎癥反應(yīng)，上皮細(xì)胞在炎癥刺激下激活胞內(nèi)信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)，使免疫細(xì)胞聚集于宮頸局部組織進(jìn)而激活一系列特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)[20]。首次感染HPV后，機(jī)體受HPV抗原的刺激，體內(nèi)的T細(xì)胞會(huì)增殖、分化、轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞，當(dāng)HPV再次入侵機(jī)體時(shí)，效應(yīng)T細(xì)胞將分泌HPV抗體對(duì)其進(jìn)行清除。T細(xì)胞中的輔助性T細(xì)胞（Helper T cells， Th）Th1和Th2在細(xì)胞免疫中發(fā)揮著不同作用，IL-2、TNF-α、IFN-γ等是Th1的代表因子，與機(jī)體的保護(hù)有關(guān)；IL-4、IL-6、IL-8、IL-10是Th2的代表因子，與疾病的惡化有關(guān)。相關(guān)報(bào)道表明[21]，在感染HPV后，會(huì)出現(xiàn)免疫抑制的情況，即IL-2、IFN-γ水平降低，IL-10水平升高，同時(shí)，前兩者在陰道內(nèi)局部含量與HPV呈負(fù)相關(guān)，二者含量的減少都是HPV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞作為T(mén)細(xì)胞的一種，二者比值的降低多表示細(xì)胞免疫功能的缺陷，也與HPV的感染相關(guān)。崔艷雙等[22]在分析HPV感染者治療后的宮頸分泌物時(shí)發(fā)現(xiàn)，其CD4+T細(xì)胞水平升高，CD8+T細(xì)胞水平下降，提示免疫應(yīng)答增強(qiáng)，抑制作用減弱，有利于HPV的清除。體液免疫中，分泌型免疫球蛋白A（Secretory Immunoglobulin A，SIgA）是主要效應(yīng)分子，具有阻止病原菌入侵、保護(hù)生殖道黏膜的作用，正常陰道內(nèi)SIgA呈低水平表達(dá)，當(dāng)陰道菌群失調(diào)時(shí)，陰道內(nèi)細(xì)菌代謝產(chǎn)物的變化能夠減少SIgA的降解，病原菌刺激陰道發(fā)生的免疫應(yīng)答能增加SIgA在局部的合成[23]。宋建東等[24]的研究也表明，IgG水平增高可能是宮頸病變的危險(xiǎn)因素，sIgA、IL-2及IL-10水平增高是宮頸病變的保護(hù)因素。

3陰道微生態(tài)、細(xì)菌性陰道病與宮頸人乳頭瘤病毒感染的相關(guān)性分析

3.1陰道微生態(tài)與BV? 一個(gè)健康的陰道微生物群以能產(chǎn)生各種抗菌化合物的乳桿菌為主，當(dāng)各種因素影響陰道微生態(tài)，尤其是陰道菌群發(fā)生變化時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致各種陰道炎癥的發(fā)生。當(dāng)陰道內(nèi)乳桿菌含量減少致其抗炎作用降低，隨后以加德納菌屬、巨球菌屬和普氏菌屬為主的厭氧菌含量增加時(shí)，則會(huì)形成BV的特征性細(xì)菌群落類型，即CSTⅣ，BV的發(fā)生與局部炎癥的誘導(dǎo)密切相關(guān)[25]。但對(duì)于乳桿菌產(chǎn)生的H2O2對(duì)陰道微生物群的保護(hù)作用尚未達(dá)成共識(shí)。一些研究人員認(rèn)為H2O2不可能產(chǎn)生抗菌作用，因?yàn)閷m頸陰道環(huán)境大部分時(shí)間都是缺氧的，而乳酸桿菌需要大量的O2才能形成H2O2[26]。但也有研究表明[27]，陰道中H2O2水平較低的女性中BV的發(fā)病率較高。

3.2 BV與HPV? BV在全球育齡婦女中非常普遍，有研究證實(shí)BV與不良的婦產(chǎn)科結(jié)局相關(guān)，例如性傳播疾病的感染、盆腔炎、不孕和早產(chǎn)[28]。更為重要的是，BV會(huì)增加HPV的感染風(fēng)險(xiǎn)，是HPV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29-31]。16s rRNA基因的高通量測(cè)序顯示[31]，在HPV感染者的陰道分泌物中觀察到的微生物群物種多樣性更為豐富，在HPV16陽(yáng)性的女性中，與BV相關(guān)的細(xì)菌如加德納菌屬、普氏菌屬的豐度明顯更高。一方面，HPV感染可改變陰道內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)BV的發(fā)展[32，33]；另一方面，患BV時(shí)，HPV的易感性增加，清除率降低，這與HPV的嗜鱗狀上皮細(xì)胞性相關(guān)，患BV的女性陰道內(nèi)乳桿菌含量減少，黏蛋白降解酶（如唾液酸酶）增多，陰道宮頸黏膜屏障受到破壞，H2O2生成減少，使女性更容易感染高危型HPV[34，35]。

4總結(jié)

陰道微生態(tài)的改變易導(dǎo)致BV的發(fā)生和HPV的感染，并且當(dāng)前兩者同時(shí)發(fā)生時(shí)，HPV的感染風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。因此，臨床上不僅需要規(guī)范的BV診斷標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)推廣陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)體系和補(bǔ)充益生菌、恢復(fù)陰道正常微生態(tài)為目的的新型治療理念在臨床中的應(yīng)用。此外，伴隨著含有乳桿菌種類的益生菌在改善陰道菌群中的應(yīng)用、自體乳桿菌體外增殖后再回植技術(shù)的提出、陰道微生態(tài)制劑—益生菌避孕套的研制都將成為BV治療中新的研究方向。但對(duì)于非人源性乳桿菌的應(yīng)用由于個(gè)體差異及免疫因素等方面的影響，其在臨床中的應(yīng)用對(duì)于能否提高BV治愈率且防止復(fù)發(fā)仍有待觀察?？傊S著女性保健意識(shí)的提升、HPV疫苗的推廣與應(yīng)用和在各種微生態(tài)制劑的深入開(kāi)發(fā)與大樣本的臨床試驗(yàn)研究下，我國(guó)乃至世界女性的陰道宮頸炎癥、HPV的感染以及宮頸病變的發(fā)病率將大幅下降，治愈率將有所提升。

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收稿日期：2023-01-02；修回日期：2023-02-14

編輯/王萌