何祥琴 楊芳 丁國(guó)鋒

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，濱州 256600

藥物性肝損傷（DILI）是臨床常見藥物不良反應(yīng)之一，輕者無明顯臨床表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為肝功能異常，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。Shen等［1］研究表明，我國(guó)普通人群中每年DILI發(fā)生率約為23.80/10萬人，而引起肝損傷的最主要藥物為傳統(tǒng)中草藥和膳食補(bǔ)充劑（26.81%）。《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2022年）》顯示，藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中涉及懷疑藥品218.5萬例次，其中中藥占12.8%，與2021年相比，2022年中藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)增長(zhǎng)率為2.1%［2］。導(dǎo)致肝損傷藥物通常分為中草藥、化學(xué)藥及生物制劑三大類，其中中成藥屬于中草藥。通過文獻(xiàn)檢索分析發(fā)現(xiàn)，臨床報(bào)道較多的導(dǎo)致肝損傷藥物以含有何首烏、淫羊藿、補(bǔ)骨脂的中成藥為主［1-2］。近年來，學(xué)者們對(duì)此類中成藥及其肝損傷原因、機(jī)制進(jìn)行深入研究，現(xiàn)綜述如下。

肝損傷相關(guān)的常用中成藥

1.含何首烏的中成藥

含何首烏的中成藥多見于治療脫發(fā)、白發(fā)、皮/濕疹、皮炎等疾病，其中用于皮膚疾?。ㄈ缋夏晷云つw瘙癢癥、皮炎、神經(jīng)性皮炎、濕疹、蕁麻疹、白癜風(fēng)等）的有潤(rùn)燥止癢膠囊；治療脫發(fā)、白發(fā)、斑禿的有養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸/片、精烏膠囊、精烏片、活力蘇口服液、斑禿丸、補(bǔ)腎養(yǎng)血丸、七寶美髯丸、白蝕丸等；治療失眠癥的有百樂眠膠囊；用于預(yù)防或治療心血管疾病的有津力達(dá)顆粒、復(fù)方蓯蓉益智膠囊、心元膠囊等。

2.含補(bǔ)骨脂的中成藥

含補(bǔ)骨脂的中成藥多見于治療骨折、關(guān)節(jié)痛、肺病等疾病，其中用于治療骨折、骨質(zhì)疏松、腰椎退行性病變、關(guān)節(jié)疼痛的有骨康膠囊、金烏骨通膠囊、壯骨關(guān)節(jié)丸等［3］；用于治療肺部疾?。ㄈ缏殬I(yè)性塵肺?。┑挠醒a(bǔ)肺活血膠囊；用于治療皮膚疾?。ㄈ绨遵帮L(fēng)）的有補(bǔ)骨脂顆粒、驅(qū)白巴布期片等；用于治療前列腺炎的有癃閉舒膠囊。

3.含淫羊藿的中成藥

含淫羊藿的中成藥多見于治療骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等疾病，常見的中成藥有仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆片、壯骨關(guān)節(jié)丸、抗骨增生膠囊、抗骨增生片、強(qiáng)骨片、補(bǔ)腎寧片、金烏骨通膠囊等。

中藥肝毒性報(bào)道與警示

何明漢和鄭新杰［4］報(bào)道了2例患者口服何首烏片后反復(fù)出現(xiàn)肝損害的研究，自此國(guó)內(nèi)外關(guān)于何首烏肝毒性報(bào)道逐漸增加。2003年至2006年，加拿大衛(wèi)生部及英國(guó)藥監(jiān)部門先后發(fā)布了關(guān)于何首烏及其制劑可引起肝損傷的安全警示信息。2013年至2018年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局先后多次發(fā)布了關(guān)于修訂何首烏及其制劑說明書的公告，提示首烏丸/片、首烏延壽片、養(yǎng)血生發(fā)膠囊可導(dǎo)致肝損傷。為了提高何首烏臨床用藥安全性，2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定何首烏的每日用量在3～6 g，制何首烏每日用量在6～12 g；同年，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布了《何首烏安全用藥指南》。2007年，申國(guó)慶等［5］研究報(bào)道3例患者口服補(bǔ)骨脂制劑復(fù)方紫靈膠囊導(dǎo)致肝損傷。2016年至2018年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局先后多次通報(bào)仙靈骨葆、骨康膠囊等成藥可引發(fā)肝損傷，并在說明書中明確規(guī)定有肝病病史及肝功異常者禁用。2017年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》關(guān)于含補(bǔ)骨脂的中成藥導(dǎo)致肝損傷病例報(bào)道中，大部分為肯定的相關(guān)［6］。為規(guī)范補(bǔ)骨脂用藥，2020版《中國(guó)藥典》中規(guī)定，其每日用量為6～10 g。2001年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心首次通報(bào)壯骨關(guān)節(jié)丸可引起肝損害。相關(guān)基礎(chǔ)研究也表明，長(zhǎng)期大劑量給予淫羊藿提取物對(duì)小鼠有一定的毒副作用［6］。

肝損傷原因及機(jī)制

人們常認(rèn)為中成藥無毒或少毒，且中成藥多為非處方藥，從而導(dǎo)致應(yīng)用不當(dāng)或?yàn)E用。臨床報(bào)道中成藥導(dǎo)致肝損傷的常見原因有：⑴超劑量、超療程用藥。涂燦［7］研究發(fā)現(xiàn)，單用何首烏導(dǎo)致肝損傷的病例中用藥超劑量者約占20%。⑵配伍不當(dāng)。胡錫琴等［8］研究發(fā)現(xiàn)，何首烏配伍大劑量茯苓可使大鼠體內(nèi)肝臟微粒體細(xì)胞色素P450（CYP450）含量增加，表明配伍不當(dāng)可能導(dǎo)致肝損傷發(fā)生。龐晶瑤等［9］研究發(fā)現(xiàn)，何首烏配伍不同濃度茯苓可減少肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷。因此，何首烏與茯苓配伍是否導(dǎo)致肝損傷有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。⑶特異質(zhì)肝毒性。少數(shù)患者在常規(guī)療程及劑量下應(yīng)用中成藥也發(fā)生了肝損傷，考慮存在特異質(zhì)肝毒性。

1.CYP450酶系代謝異常

肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，何首烏、補(bǔ)骨脂、淫羊藿在內(nèi)的諸多藥物都是通過肝酶（主要為CYP450酶系）進(jìn)行代謝，CYP450酶系包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19等諸多亞型，當(dāng)這些酶活性被抑制或誘導(dǎo)時(shí)，可能導(dǎo)致肝損傷發(fā)生［10］。何首烏肝毒性不僅與其含有的蒽醌類、二苯乙烯苷等成分密切相關(guān)，還與CYP450酶基因多態(tài)性相關(guān)，二者通過影響CYP450酶亞型信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)下調(diào)或上調(diào)，最終導(dǎo)致肝損傷發(fā)生。王呈諭等［11］研究發(fā)現(xiàn)，何首烏通過抑制人肝細(xì)胞L02中CYP2D6 mRNA的表達(dá)導(dǎo)致CYP2D6的低活性或低表達(dá)，進(jìn)一步影響何首烏中大黃素、蘆薈大黃素等代謝，導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生肝損傷。此外，Ma等［12］研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP1A2的低活性等位基因CYP1A2*1C人群發(fā)生何首烏相關(guān)急性肝損傷頻率（46.5%）高于健康人群（27.9%），由此推斷，何首烏肝毒性與CYP1A2低活性有關(guān)。全正揚(yáng)等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A2低表達(dá)增加何首烏水提物的肝細(xì)胞毒性，可能機(jī)制是低表達(dá)的CYP1A2導(dǎo)致沒食子酸及蘆薈大黃素在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而增加其對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用。有研究表明，口服補(bǔ)骨脂素可誘導(dǎo)小鼠CYP2A4、CYP2C29、UGT1A6、CYP1A1、CYP2A4、CYP2C29、CYP3A11、UGT1A1、UGT1A6表達(dá)；異補(bǔ)骨脂素可誘導(dǎo)CYP2A4、CYP2C29、UGT1A1、UGTIA6和UGT1A9表達(dá)及下調(diào)CYP1A1表達(dá)［14］。大鼠灌胃給藥補(bǔ)骨脂素后發(fā)現(xiàn)，可上調(diào)大鼠CYP1A2和CYP3A1 mRNA及雌性大鼠CYP2A6和CYP2D1 mRNA水平［15］。大劑量淫羊藿苷可降低小鼠肝臟微粒體CYP450總含量，并抑制其亞型CYP2E1活性［16］。淫羊藿提取物對(duì)大鼠CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9和CYP2E1均具有誘導(dǎo)作用，提示淫羊藿提取物會(huì)增加肝藥酶對(duì)其他藥物代謝而降低聯(lián)合用藥的臨床療效。淫羊藿苷對(duì)大鼠肝微粒體CYP450總酶、CYP1A1和CYP3A具有誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP2E1具有抑制作用［17］。

2.膽汁代謝功能紊亂

何首烏、補(bǔ)骨脂及淫羊藿可通過多種途徑干擾膽汁代謝，導(dǎo)致膽汁相關(guān)成分在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷發(fā)生。王濤等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高劑量何首烏水提物可引起雄性大鼠血清中堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽汁酸升高，總膽紅素降低，低劑量組γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，病理結(jié)果顯示部分肝細(xì)胞小灶性壞死，由此推測(cè)，何首烏水提物可損傷大鼠膽管上皮細(xì)胞和干擾肝細(xì)胞功能，改變大鼠膽汁成分。孫萌等［19］研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷不僅可以抑制法尼醇X受體及下游膽酸鹽外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)導(dǎo)致膽汁酸蓄積，還可抑制膽固醇25α7羥化酶干擾膽汁酸合成的替代途徑。汪祺等［20］研究發(fā)現(xiàn)，何首烏醇提物可下調(diào)大鼠肝臟外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體（多藥耐藥相關(guān)蛋白2、膽鹽外排泵、乳腺癌耐藥蛋白和P-糖蛋白）mRNA的表達(dá)水平，上調(diào)攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1A1和1B2）及外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體（多藥耐藥相關(guān)蛋白3）mRNA的表達(dá)水平，導(dǎo)致膽紅素、膽汁酸等在肝內(nèi)蓄積引發(fā)肝損害。有研究表明，補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷可抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體活性，使肝細(xì)胞中膽汁酸濃度升高［21］；補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素可減少膽鹽輸出泵，增加鈉離子/?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，引起肝細(xì)胞中膽汁酸含量異常升高；此外，補(bǔ)骨脂酚可以上調(diào)CYP7A1的表達(dá)，使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸淤積，進(jìn)而造成肝細(xì)胞損傷［21］。淫羊藿具有雄激素樣作用，可通過抑制肝細(xì)胞的正常代謝，引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管的膽汁淤積，造成肝功能損傷［22］。

3.誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡

吳宇［23］研究表明，沒食子酸導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制可能為抑制肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶的轉(zhuǎn)錄和翻譯，引起功能蛋白錯(cuò)誤折疊和加工，造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。蘆薈大黃素劑量依賴性增加線粒體細(xì)胞色素C的釋放，提高Fas、p53、p21及Bax/Bcl-2比值水平，以及激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-9。它還通過增加p21和細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)而降低細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2的表達(dá)來誘導(dǎo)S期細(xì)胞周期停滯。Dong等［24］研究表明，蘆薈大黃素抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)HepaRG細(xì)胞凋亡，可能機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)活性氧生成參與Fas死亡途徑和線粒體途徑。Yang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷通過上調(diào)miRNA-122和抑制runx1介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路促進(jìn)自噬和誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡來調(diào)節(jié)肝毒性。補(bǔ)骨脂二氫黃酮是一種存在于補(bǔ)骨脂的黃酮類化合物，能抑制HepG2細(xì)胞增殖，并引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)一步通過線粒體融合素基因-2/蛋白激酶B途徑引起細(xì)胞凋亡［26］。王曉艷等［27］研究表明，補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂定、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、新補(bǔ)骨脂異黃酮和補(bǔ)骨脂酚均可誘導(dǎo)L02和HepaRG細(xì)胞凋亡。異補(bǔ)骨脂素對(duì)L02細(xì)胞有體外增殖、抑制作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)使細(xì)胞周期阻滯于G1期，此過程可能與上調(diào)Bax，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)有關(guān)［27］。

4.特異質(zhì)肝損傷

Li等［28］首次證實(shí)人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*35：01是何首烏誘導(dǎo)藥物性肝損傷（PM-DILI）人群的高風(fēng)險(xiǎn)等位基因，可作為預(yù)測(cè)PM-DILI的潛在生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)確診PM-DILI患者進(jìn)行HLA-B*35：01等位基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者均攜帶該等位基因［28］?？梢?，攜帶易感等位基因HLA-B*35：01的人群更容易發(fā)生肝損傷。補(bǔ)骨脂可激活免疫應(yīng)激狀態(tài)大鼠體內(nèi)RhoA等促炎基因的表達(dá)，進(jìn)一步加劇炎癥因子釋放，促使肝細(xì)胞及肝內(nèi)膽管組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膽汁酸外排受阻，引起特異質(zhì)肝損傷［29］。淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿次苷I、朝霍定B均能促進(jìn)Nod樣受體蛋白3炎癥小體活性引起特異性肝損傷，淫羊藿次苷Ⅱ?yàn)橐蜣降闹饕钚猿煞旨按x成分，也是淫羊藿致特異質(zhì)肝損傷的主要易感成分［30］。但金華等［31］研究表明，淫羊藿苷可以增強(qiáng)急性肝損傷模型大鼠對(duì)抗自由基和抗氧化的能力，減少肝細(xì)胞損傷，保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。

小結(jié)

綜上所述，含有何首烏、淫羊藿、補(bǔ)骨脂的中成藥發(fā)生肝損傷頻率較高，臨床工作中需引起重視。此類中成藥導(dǎo)致肝損傷的常見原因有超劑量、超療程用藥，配伍不當(dāng)、特異質(zhì)肝毒性等，故臨床用藥時(shí)需規(guī)范用藥劑量及療程，期間密切監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)于攜帶HLA-B*35：01等位基因患者，謹(jǐn)慎應(yīng)用含何首烏的中成藥。此外，臨床醫(yī)生也需嚴(yán)格掌握此類中成藥的配伍禁忌證，減少或避免肝損傷發(fā)生。目前，中成藥相關(guān)肝損傷的可能機(jī)制有CYP450酶系代謝異常、膽汁代謝功能紊亂、誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、特異質(zhì)肝損傷等。中成藥常由多味中草藥配伍而成，成分復(fù)雜，現(xiàn)在研究多聚焦于某一中藥組分或其中的某一化學(xué)成分，中成藥導(dǎo)致肝損傷的具體機(jī)制尚未完全明確，還有待研究進(jìn)一步闡明［29-30］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明何祥琴：起草文章；楊芳：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱，指導(dǎo)；丁國(guó)鋒：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱，指導(dǎo)