徐田田

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，廣州 510630

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病例資料

現(xiàn)病史：患者，男，60歲，因“肌酐升高半年余，雙下肢水腫1周”入院治療?；颊哂?022年11月3日因痔瘡于中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院住院行手術(shù)治療，查腎功能提示：肌酐148.43 μmol/L，未予重視及治療。2023年3月17日患者因“頭痛10余天，加重伴視物模糊1 d”入暨南大學(xué)附屬潮汕醫(yī)院心內(nèi)科治療，測血壓：250/135 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肌酐413.0 μmol/L，考慮診斷：⑴高血壓三級（極高危組）；⑵腎功能不全；⑶中度貧血；⑷腔隙性腦梗死。立即給予降壓、護(hù)腎等治療，2023年3月21日、2023年3月23日復(fù)查腎功能肌酐分別為483.0 μmol/L、511.0 μmol/L，于2023年3月26日就診于暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，入院后給予利尿、降壓、調(diào)脂、抗血小板、護(hù)腎、改善貧血、護(hù)胃等治療。2023年4月6日行右頸內(nèi)靜脈透析導(dǎo)管置管術(shù)，術(shù)后規(guī)律透析治療。2023年4月14日行彩超下腎穿刺活檢術(shù)，考慮診斷單克隆免疫球蛋白腎病，癥狀緩解后出院?；颊?023年4月27日勞累后出現(xiàn)雙下肢水腫，伴明顯腹脹、惡心、口干，偶有頭痛頭暈、視物模糊等不適，于2023年5月3日就診于暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。

既往史：既往高血壓病史10年，未曾服用藥物治療，未規(guī)律監(jiān)測血壓。體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏89次/min，呼吸18次/min，血壓150/86 mmHg，移動(dòng)性濁音陽性，腹膨隆，雙下肢輕度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.54×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.73×109/L，血紅蛋白83.2 g/L，血小板計(jì)數(shù)172.2×109/L；腎功能：尿素氮11.0 mmol/L， 肌酐332 μmol/L，腎小球內(nèi)生肌酐清除率＜30 ml/（min×1.73 m2），24 h尿蛋白定量3.252 g/24 h；血清免疫固定電泳：血清κ輕鏈12.20 g/L，血清λ輕鏈7.21 g/L，κ/λ比值1.69，血清M蛋白含量0 g/L；尿免疫固定電泳：尿液κ輕鏈93.00 mg/dl，尿液λ輕鏈51.00 mg/dl，尿本周氏蛋白定性陰性（-），尿M蛋白含量0 g/24 h；肝功能：總蛋白54.4 g/L，白蛋白30.3 g/L，球蛋白24.1 g/L，腦鈉肽3 115 ng/L，高敏肌鈣蛋白-I 0.020 μ/L，D-二聚體14 030 μg/L，胰腺功能、電解質(zhì)均正常。

腎穿刺活檢病理：光鏡描述腎活檢組織顯示共有21個(gè)腎小球，其中1個(gè)纖維性新月體形成，結(jié)節(jié)狀硬化，腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)中度彌漫增生，基底膜變厚，局灶節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)增生，同時(shí)出現(xiàn)節(jié)段性雙軌征（圖1A）。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒狀變性，彌漫性萎縮，管腔內(nèi)可見PAS染色陽性的蛋白管型及少量PAS淡染的蛋白管型（圖1B）。腎間質(zhì)水腫，灶狀淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤伴彌漫纖維化（90.0%）。小動(dòng)脈內(nèi)膜節(jié)段黏液樣水腫，管壁增厚伴纖維性增生硬化、管腔狹窄。免疫熒光：3個(gè)腎小球，免疫球蛋白（Ig）A+、補(bǔ)體C3±，沿腎小球系膜區(qū)結(jié)節(jié)團(tuán)塊樣沉積；IgG、IgM、補(bǔ)體C1q均陰性；免疫組化：剛果紅染色陰性、氧化剛果紅染色陰性；kappa+++、Lambda-，沿腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管壁、節(jié)段小動(dòng)脈壁沉積，少數(shù)管型可見強(qiáng)陽性沉積（圖1C）。⑴系膜結(jié)節(jié)狀腎小球病變，結(jié)合免疫組化，考慮輕鏈沉積性腎病伴輕鏈管型腎病可能，待電鏡進(jìn)一步檢查，建議臨床完善尿免疫固定電泳、游離輕鏈及骨髓穿刺活檢等單克隆相關(guān)檢查；⑵腎小動(dòng)脈微血管病變。電鏡結(jié)果：⑴符合系膜結(jié)節(jié)性改變，通過電鏡在腎小球系膜區(qū)、腎小球基底膜內(nèi)側(cè)及腎小球基底膜外側(cè)發(fā)現(xiàn)顆粒狀無定形的電子致密物，不除外免疫球蛋白沉積性腎?。虎齐婄R下少數(shù)腎小管管腔內(nèi)可見管型。血清免疫固定電泳：血清κ輕鏈12.20 g/L，血清λ輕鏈7.21 g/L，κ/λ比值1.69，血清M蛋白含量0 g/L。尿免疫固定電泳：尿液κ輕鏈93.00 mg/dl，尿液λ輕鏈51.00 mg/dl，尿本周氏蛋白定性陰性（-），尿M蛋白含量0 g/24 h。血清游離輕鏈：游離K-輕鏈（血）552.62 mg/L，游離λ-輕鏈（血）127.71 mg/L，F(xiàn)k/Fλ比值4.327。胸部CT平掃+三維重建：雙肺多發(fā)磨玻璃影，考慮病毒性肺炎可能性大，建議復(fù)查；雙側(cè)胸腔少量積液；雙肺少許纖維增殖灶；心腔密度減低，提示貧血；心包少許積液；主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；肝S4囊腫；右側(cè)深靜脈置管狀態(tài)，位置如上所述；左腎后方病灶，建議增強(qiáng)掃描。心血管心臟彩超+心功能組套（2023年5月24日）：左心室射血分?jǐn)?shù)65%，左房增大，室間隔增厚，左室后壁增厚，注意有無高血壓。左室舒張功能降低。少量心包積液。泌尿系彩超（2023年5月28日）：雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，腹腔積液。骨髓涂片：骨髓小粒（+++），脂肪滴（+）。粒系增生活躍，比例42.5%，紅系增生活躍，占34.0%。淋巴細(xì)胞占12.25%，單核細(xì)胞占3.25%，皆為成熟細(xì)胞。異常漿細(xì)胞占8.0%，其核偏大，呈灰藍(lán)色或灰紅色，核漿比增高，部分細(xì)胞可見核仁，偶可見雙核漿細(xì)胞、噬血細(xì)胞。涂片中發(fā)現(xiàn)252個(gè)巨核細(xì)胞，顆粒巨165個(gè)，裸核巨3個(gè)，并包括幼巨39個(gè)；血小板散在可見，形態(tài)正常。鐵染色：外鐵++，內(nèi)鐵15.0%。NAP染色：陽性率84.0%，積分186分。結(jié)論：骨髓增生活躍，粒、紅及巨核三系增生良好，見異常漿細(xì)胞占8.0%。骨髓活檢病理診斷：⑴制片染色均可。⑵造血組織增生活躍，容量占50～60 VOL%，脂肪組織增生，粒紅比大致正常。⑶粒系增生，幼稚前體細(xì)胞散在，以中幼及以下階段為主，大小形態(tài)未見明顯異常。⑷紅系增生，主要呈現(xiàn)出中晚幼紅，形態(tài)未發(fā)現(xiàn)有明顯異常。⑸巨核細(xì)胞增生（0～5枚/HPF），形態(tài)并無明顯異常。⑹淋巴細(xì)胞散在，漿細(xì)胞散在或小簇分布。⑺未見明顯纖維組織增生。免疫組化：CD38、CD138、Kappa、Lambda散在或小簇+。造血組織增生速度快，粒、紅兩系增生速度提高，同時(shí)可發(fā)現(xiàn)巨核細(xì)胞，漿細(xì)胞分布較散（比例＜10%），建議結(jié)合臨床及免疫固定電泳等檢測綜合考慮。免疫分析：各群細(xì)胞占有核細(xì)胞比例，原始區(qū)域細(xì)胞0.5%，淋巴細(xì)胞9.5%，異常細(xì)胞群1.0%，髓系細(xì)胞80.5%，有核紅區(qū)域細(xì)胞8.5%。印象：在CD45/側(cè)向散射熒光（SSC）點(diǎn)圖上聯(lián)合設(shè)門分析，CD45呈現(xiàn)陰性，同時(shí)前向散射熒光（FSC）/SSC同淋巴結(jié)大的分布區(qū)域相比，考慮為異常漿細(xì)胞，因?yàn)榭梢姰惓＜?xì)胞群體，約占有核細(xì)胞的1.0%，同時(shí)其陽性表達(dá)CD38、CD138、cKappa。提示：可見異常漿細(xì)胞。染色體核型：46，XY［20］，此患者標(biāo)本經(jīng)培養(yǎng)后分析20個(gè)中期相細(xì)胞，在所采用的技術(shù)范圍內(nèi)，未見異常染色體克隆，所分析的核型均為正常核型。免疫熒光：檢測范圍內(nèi)，以上檢測細(xì)胞均為磁珠分選富集后的細(xì)胞，檢測結(jié)果提示：⑴CCND1/IGH基因易位探針可見典型雙融合信號，陽性率約為3.0%；⑵IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/FGFR3和IGH/CCND3基因易位探針均未見融合信號，即未見t（14；16）、t（14；20）、t（4；14）和t（6；14）易位；可見IGH基因位點(diǎn)拷貝數(shù)增加，推斷為CCND1/IGH融合基因所致，比例為3%～4%；⑶其他檢測位點(diǎn)結(jié)果判讀為陰性；以上結(jié)果提示可能存在t（11；14），請結(jié)合其他檢測結(jié)果和臨床診斷綜合判斷。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像：⑴雙腎皮髓質(zhì)分界不清，葡萄糖攝取分布稀疏，考慮腎功能受損改變，請結(jié)合臨床；雙側(cè)腎周筋膜增厚，左側(cè)為著，部分糖代謝增高，最大的標(biāo)準(zhǔn)攝取值約2.9，考慮炎性/反應(yīng)性改變可能性大。⑵右肺下葉小斑片狀模糊影，糖代謝未見增高，考慮感染性病變；縱隔1R/2R/10L組淋巴結(jié)，糖代謝增高，最大的標(biāo)準(zhǔn)攝取值約7.0，多考慮炎性/反應(yīng)性增生。⑶右側(cè)篩竇及上頜竇炎癥；肝S8囊腫；雙側(cè)腎上腺增粗，糖代謝輕度增高，最大的標(biāo)準(zhǔn)攝取值約4.0，考慮腎上腺增生可能。⑷漿膜腔少量積液（雙側(cè)胸腔、心包腔、腹盆腔），胸腹盆壁皮下軟組織水腫。⑸其余體部顯像未見葡萄糖攝取代謝明顯異常增高灶。

診斷與治療：病理診斷符合輕鏈沉積病（LCDD）伴輕鏈管型腎?。é市停Y(jié)合患者骨髓形態(tài)及病理、異常免疫固定電泳及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層檢查，綜合考慮為腎LCDD?；颊呔芙^自體干細(xì)胞移植，于2023年6月26日、2023年7月25日予Vd方案（硼替佐米+地塞米松）治療，患者因使用硼替佐米后并發(fā)周圍神經(jīng)炎，改用達(dá)雷妥尤單抗。2023年8月23日復(fù)查骨髓形態(tài)及免疫熒光未見明顯異常，較治療前好轉(zhuǎn)，于2023年9月13日、2023年11月9日予Dd方案（達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松）治療，然后復(fù)查胸部CT患者心包積液及胸腔積液較前吸收，復(fù)查血肌酐降低至192.0 μmol/L，血紅蛋白124 g/L，尿蛋白（±），雙下肢不腫，生活自理，達(dá)到臨床完全緩解，其預(yù)后需長期隨訪。

討論

LCDD是一種包含機(jī)體多器官病變的疾病，在中年男性多為常見［1-2］。臨床表現(xiàn)通常會根據(jù)影響的器官進(jìn)行變化，主要包括蛋白尿、高血壓和外周水腫等［3-5］。首發(fā)表現(xiàn)是對腎臟產(chǎn)生影響，如腎臟受累最具普遍性［6-7］，其產(chǎn)生的原因是輕鏈在腎小球中被過濾，同時(shí)受體介導(dǎo)對其進(jìn)行胞吞作用，然后被近端小管吸收，進(jìn)入腎小管中，在溶酶體酶的影響下進(jìn)而分解［8-11］。腎小球通常因腎小球基底膜、動(dòng)脈壁和系膜結(jié)節(jié)狀硬化出現(xiàn)免疫球蛋白輕鏈沉積，是最具有代表性的病理改變，可以通過免疫熒光進(jìn)行觀察，在光鏡下可以發(fā)現(xiàn)輕鏈沉積所導(dǎo)致的慢性間質(zhì)性腎炎［12-16］。LCDD初期，因輕鏈蛋白沉積數(shù)量較低，可以通過免疫電鏡在超微結(jié)構(gòu)水平進(jìn)行輕鏈蛋白的免疫定位檢查，是當(dāng)下最準(zhǔn)確的檢測方法［17-18］。單純LCDD通常采用化療方式進(jìn)行治療，與骨髓瘤腎病為相同的治療方法，在發(fā)展到終末期腎病時(shí)，則應(yīng)當(dāng)采用腎臟替代進(jìn)行治療［19］。有研究報(bào)道認(rèn)為，采用腎移植方法治療對LCDD患者的治療效果并不顯著，在一些LCDD患者復(fù)發(fā)的幾年中，會發(fā)生移植失敗情況［20-21］。因此，化療和腎移植的方式、效果和適應(yīng)證當(dāng)前仍需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。目前，患者中被確定為腎功能不全約為90.0%，并且63.0%的患者病情發(fā)展為終末期腎衰竭［22］。本文患者臨床表現(xiàn)為合并高血壓，易作出高血壓腎損害的錯(cuò)誤診斷［23-24］，并且LCDD腎臟病理的光鏡表現(xiàn)和結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化，具有較高相似性［25-27］。故采用血清游離輕鏈、免疫蛋白電泳對病情進(jìn)行輔助分析，能夠提高診斷科學(xué)性和準(zhǔn)確性，與此同時(shí)，LCDD診療通常采用化療方式和腎臟替代治療。因此，對疾病進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，采用正確治療方法，對于患者延長生存期和預(yù)后改善具有積極促進(jìn)作用［28-30］。目前，治療主要是使用硼替佐米，能夠有效降低病情發(fā)展，是現(xiàn)在治療腎LCDD的有效方案［31-32］。采用大劑量的化療，或者自體干細(xì)胞移植進(jìn)行治療，對于提高患者腎功能的穩(wěn)定性具有較好效果。