程 瓊,成 蔭,蔡凌霞,陳桑桑,劉 念,丁淑怡

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,浙江杭州 310003

嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cells,CAR-T)免疫治療是指通過對(duì)人體T細(xì)胞進(jìn)行基因工程化改造,使T細(xì)胞可以特異性識(shí)別腫瘤抗原,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷作用的治療方式[1-2]。目前國(guó)內(nèi)已被批準(zhǔn)上市用于治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)的CAR-T產(chǎn)品有瑞基奧侖賽注射液、阿基倫賽注射液。盡管CAR-T免疫治療取得了突破性療效,但治療相關(guān)并發(fā)癥仍然是該療法的重大挑戰(zhàn)。細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)是CAR-T免疫治療后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的重要因素,常與心臟毒性合并發(fā)生[3]。CAR-T治療心臟毒性的危險(xiǎn)因素包括≥2級(jí)CRS、既往接觸心臟毒素(包括蒽環(huán)類藥物、輻射和酪氨酸激酶抑制劑)、疾病負(fù)擔(dān)高、心功能不全[4],主要臨床表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速、低血壓、血清肌鈣蛋白水平升高、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、心源性休克、心律失常、失代償性心力衰竭和死亡等[2-3]。2022年7月,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科收治1例DLBCL合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)患者,在輸注阿基倫賽注射液后發(fā)生了2級(jí)CRS,并發(fā)惡性心律失常、肺不張等并發(fā)癥,經(jīng)治療及護(hù)理后,患者順利完成治療,疾病緩解,現(xiàn)將護(hù)理經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者,男,65歲,5年前因左心房增大、右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端狹窄,行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù),1年前因反復(fù)腹痛、肝臟穿刺活檢確診為DLBCL,全身PET-CT顯示右肺、雙肺門、肝臟、脾臟、縱隔、上端腹主動(dòng)脈旁及胸椎、肋骨多處累及。經(jīng)多次常規(guī)一線、二線方案治療無(wú)效,疾病進(jìn)入復(fù)發(fā)難治階段?；颊邽樾蠧AR-T免疫治療,于2022年7月25日收住醫(yī)院血液科?；颊咭蛲耆杂沂鲗?dǎo)阻滯不符合臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn),因此患者及家屬選擇使用阿基倫賽注射液治療。

1.2 治療及轉(zhuǎn)歸

患者完善相關(guān)檢查后,于2022年7月25日起連續(xù)3 d接受氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺化學(xué)治療方案進(jìn)行清除淋巴細(xì)胞預(yù)處理。預(yù)處理結(jié)束后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至1.19×109/L,超敏C反應(yīng)蛋白103.61 mg/L,出現(xiàn)反復(fù)高熱,不排除感染可能。若患者在CAR-T輸注前已出現(xiàn)感染,CAR-T治療可能會(huì)進(jìn)一步加重感染嚴(yán)重程度并與CRS疊加,加重CRS反應(yīng)[4],遂予暫緩輸注。8月5日,患者外周血病原宏基因測(cè)序結(jié)果陰性,排除感染可能,予以輸注阿基倫賽注射液68 mL。輸注1周后,患者出現(xiàn)低血壓、血氧飽和度低、尿量減少、血鉀及肌酐上升等腫瘤溶解綜合征表現(xiàn)以及2級(jí)CRS反應(yīng),醫(yī)囑予呋塞米20 mg靜脈注射,托珠單抗注射液640 mg靜脈滴注1 h,糖皮質(zhì)激素與非甾體抗炎藥交替使用,CRS反應(yīng)及腫瘤溶解癥狀緩解。輸注后第12天,患者出現(xiàn)數(shù)次室性心動(dòng)過速,心室率>180次/min,感胸悶、心悸,予去乙酰毛花苷及胺碘酮靜脈給藥未見效,且出現(xiàn)血壓下降,心肌酶譜、肌鈣蛋白指標(biāo)升高。心內(nèi)科、麻醉科會(huì)診后,床邊全身麻醉下行2次同步直流電復(fù)律,成功轉(zhuǎn)竇性心律。輸注后第13天,患者左肺聽診呼吸音減弱。急診肺部CT提示:右肺、右側(cè)胸膜多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié),右肺多發(fā)炎性灶;氣管隆突下腫大淋巴結(jié),推壓左支氣管后壁,較前相仿;雙側(cè)胸腔積液,左肺不張。經(jīng)積極治療后,患者未再發(fā)生惡性心律失常。復(fù)查肺部CT提示:左肺部分復(fù)張;右肺多發(fā)炎性灶較前吸收好轉(zhuǎn)。1個(gè)月后復(fù)查PET-CT,結(jié)果顯示疾病部分緩解,患者順利出院。

2 護(hù)理

2.1 治療早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理

患者入院后,根據(jù)既往病程回顧,評(píng)估患者為CAR-T輸注后出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群,突發(fā)心律失常、猝死風(fēng)險(xiǎn)高,且>2級(jí)以上的CRS是發(fā)生心臟毒性的重要危險(xiǎn)因素[3]。本例患者于8月5日回輸阿基倫賽注射液68 mL。輸注前1 h給予氯苯那敏片4 mg口服,預(yù)防輸注反應(yīng)。醫(yī)護(hù)人員密切觀察患者病情,早期識(shí)別及處理并發(fā)癥是改善預(yù)后的關(guān)鍵。CAR-T輸注當(dāng)天起,給予患者持續(xù)心電監(jiān)護(hù),密切觀察心電圖T波、QRS波等形態(tài)。除血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、超敏C反應(yīng)蛋白、炎性細(xì)胞因子等常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)外,同時(shí)重點(diǎn)關(guān)注肌鈣蛋白、心肌酶譜、B型利鈉肽等指標(biāo)水平,每日監(jiān)測(cè)出入量、體溫、血氧飽和度、血壓情況。至少每12 h進(jìn)行一次CRS分級(jí)評(píng)估,及時(shí)發(fā)現(xiàn)重度CRS信號(hào),預(yù)防心血管等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 CRS期間循環(huán)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)與容量管理

患者CAR-T輸注后第6天,出現(xiàn)以反復(fù)高熱為首發(fā)癥狀的CRS反應(yīng),最高體溫為39.3℃,遵醫(yī)囑給予對(duì)乙酰氨基酚片、布洛芬混懸液交替退熱并補(bǔ)液后,體溫可短暫降至正常。患者既往有冠心病史,且已發(fā)展為結(jié)構(gòu)性心臟病,存在發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[5]。如何在高熱期間進(jìn)行合理的容量管理,既保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定又預(yù)防心力衰竭的發(fā)生,是本例患者護(hù)理工作的難點(diǎn)。護(hù)理重點(diǎn)如下:每日醫(yī)護(hù)聯(lián)合查房,確定患者預(yù)期血壓維持范圍,收縮壓維持在100～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒張壓維持在55～90 mmHg,平均動(dòng)脈壓維持在65～105 mmHg,保證器官組織灌注良好;至少每1 h測(cè)量1次血壓、血氧飽和度、呼吸頻率,高熱且血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定期間,半小時(shí)監(jiān)測(cè)1次生命體征,同時(shí),精確記錄出入量,入量包括飲食、飲水、輸液量,出量包括尿量、大便量、呼吸道及皮膚的額外失水量等[6];每班觀察患者是否有顏面、四肢浮腫,有無(wú)胸悶、氣促等容量負(fù)荷過重表現(xiàn),保證患者每日出入量保持平衡或負(fù)平衡,如正平衡量達(dá)500 mL以上,則使用利尿劑,以降低心臟負(fù)荷,同時(shí)密切關(guān)注電解質(zhì)情況。后續(xù)治療期間,患者未發(fā)生因容量管理不佳引起的嚴(yán)重心力衰竭。

2.3 嚴(yán)重心血管并發(fā)癥預(yù)防及急救護(hù)理

有統(tǒng)計(jì)報(bào)告[7]顯示,CAR-T治療相關(guān)不良事件中,心血管不良事件占比20%,心律失常最常見。本案例中患者既往已有心律失常病史,在CRS期間繼發(fā)惡性心律失?；蛐牟E停風(fēng)險(xiǎn)增加。早期高風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別和預(yù)防,以及突發(fā)心血管不良事件的急救護(hù)理,是本案例患者CAR-T輸注后護(hù)理工作中的重點(diǎn)。遵醫(yī)囑每日監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)情況,持續(xù)心電監(jiān)護(hù),每小時(shí)1次測(cè)量生命體征并記錄。本例患者在CAR-T輸注后第12天,心電監(jiān)護(hù)顯示心率198次/min,體溫38.4℃,鼻導(dǎo)管吸氧下血氧飽和度下降至92%,有胸悶及心悸主訴,改面罩吸氧,動(dòng)脈血?dú)夥治鲅?.1 mmol/L,床邊心電圖顯示持續(xù)室性心動(dòng)過速,遵醫(yī)囑通過深靜脈導(dǎo)管補(bǔ)鉀。心內(nèi)科、麻醉科會(huì)診后,患者在全身麻醉下行同步直流電復(fù)律術(shù),床邊備搶救車、吸引器等搶救設(shè)備。經(jīng)2次200 J電復(fù)律術(shù)后,患者心律轉(zhuǎn)為竇性,心率77～95次/min。評(píng)估患者意識(shí)轉(zhuǎn)清,生命體征穩(wěn)定,觀察患者無(wú)皮膚灼傷、低血壓等電復(fù)律后并發(fā)癥。醫(yī)囑予保持血鉀水平在4.0～5.0 mmol/L,除遵醫(yī)囑靜脈補(bǔ)鉀外,鼓勵(lì)患者進(jìn)食香蕉、橘子等含鉀豐富水果。此后患者未再發(fā)持續(xù)性惡性心律失常。

2.4 局部CRS癥狀管理

2.4.1密切觀察淋巴瘤累及部位局部癥狀

淋巴瘤雖為惡性腫瘤,但也具有實(shí)體腫瘤的特點(diǎn),治療過程中除全身反應(yīng)外,亦會(huì)出現(xiàn)腫瘤局部反應(yīng),被稱為局部CRS。其發(fā)生的主要原因:淋巴瘤癌細(xì)胞呈灶性分布,CAR-T細(xì)胞輸注后,腫瘤病灶周邊和內(nèi)部聚集大量CAR-T細(xì)胞并進(jìn)行免疫攻擊,導(dǎo)致局部可能產(chǎn)生相應(yīng)的炎性反應(yīng),表現(xiàn)為局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛現(xiàn)象,嚴(yán)重炎性反應(yīng)甚至損傷病灶周邊正常組織,導(dǎo)致腫塊暫時(shí)明顯增大隨后又縮小[8]。因此,淋巴瘤累及部位的不同,可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn),對(duì)累及部位的相應(yīng)觀察,是局部CRS的護(hù)理重點(diǎn)。本案例中患者累及部位多集中于胸腹部,護(hù)士對(duì)患者血氧飽和度情況進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控,關(guān)注患者有無(wú)胸悶、呼吸窘迫癥狀,警惕氣道壓迫;觀察患者有無(wú)心臟壓迫癥狀,如胸悶、心悸、心前區(qū)不適癥狀等;每日測(cè)量患者腹圍并記錄,觀察患者腹脹、上腹部疼痛情況,監(jiān)測(cè)肝脾占位情況。本例患者未發(fā)生局部CRS反應(yīng)。

2.4.2氣道壓迫癥狀管理及余肺功能鍛煉

CAR-T輸注后第13天,患者左側(cè)肺部呼吸音減弱,雙鼻導(dǎo)管吸氧,血氧飽和度96%～99%,活動(dòng)后感氣急。急診肺部CT示:右肺、右側(cè)胸膜多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié),右肺多發(fā)炎性灶;氣管隆突下腫大淋巴結(jié),推壓左支氣管后壁,較前相仿;雙側(cè)胸腔積液,左肺不張。護(hù)士持續(xù)監(jiān)測(cè)患者血氧飽和度及呼吸頻率,如出現(xiàn)血氧飽和度持續(xù)性下降,警惕呼吸道梗阻加重,必要時(shí)做好行氣管支架植入術(shù)準(zhǔn)備。在患者體能狀態(tài)良好,且血小板計(jì)數(shù)及凝血功能指標(biāo)允許情況下,每日早晨指導(dǎo)患者腹式呼吸訓(xùn)練,鍛煉右肺功能。協(xié)助患者仰臥位,囑其將右手放于腹部,左手放于胸前,經(jīng)鼻吸氣,再經(jīng)口呼氣,呼吸頻率保持在5～6次/min,練習(xí)5～10 min,2次/d,患者精神狀態(tài)不佳時(shí),改為1次/d。遵醫(yī)囑予霧化吸入,2次/d,每次霧化結(jié)束后,在患者可耐受情況下,行直立坐位,雙肩放松,頭部及上半身稍前傾,雙臂可支撐于膝上,進(jìn)行腹式深呼吸,吸氣后屏氣,呼氣時(shí),腹肌收縮同時(shí)做咳嗽動(dòng)作。左肺復(fù)張后,鼓勵(lì)患者堅(jiān)持腹式呼吸,鍛煉肺功能。本案例患者治療過程中未出現(xiàn)肺部感染加重癥狀,血氧飽和度維持在95%以上,直至左肺復(fù)張。

2.5 感染的預(yù)防及控制

患者入院后白細(xì)胞計(jì)數(shù)始終低于正常范圍,且CAR-T治療后,出現(xiàn)的骨髓抑制、B細(xì)胞免疫缺陷等都是引起感染的高危因素。入院后患者住百級(jí)層流床,護(hù)士每日以500 mg/L含氯消毒液擦拭床單位及層流床,每周清洗過濾網(wǎng),實(shí)施保護(hù)性隔離措施?；颊逤AR-T輸注后第17天,血清免疫球蛋白下降,IgG 571 mg/dL,巨細(xì)胞病毒DNA測(cè)定為2.46×104copies/mL。痰培養(yǎng)檢出多重耐藥菌產(chǎn)吲哚金黃桿菌及皮特不動(dòng)桿菌,中段尿培養(yǎng)檢出阿薩希毛孢子菌及少量白色念珠菌。遵醫(yī)囑予利奈唑胺片、復(fù)方磺胺甲惡唑片口服,免疫球蛋白、更昔洛韋、膦甲酸鈉及頭孢哌酮舒巴坦鈉靜脈給藥治療感染?；颊咛蹬囵B(yǎng)出多種條件致病菌,有口咽部細(xì)菌定植風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)患者4次/d用堿性漱口液鼓漱,即將漱口液含于口中,呈鼓腮狀,可轉(zhuǎn)動(dòng)頭部,使每側(cè)縫隙均浸泡于漱口液中,持續(xù)5 min后吐出。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.0×109/L期間,患者每次排便后清潔肛周,用5%聚維酮碘棉球肛門濕敷10～15 min?；颊咧卸文蚺囵B(yǎng)出真菌,指導(dǎo)患者每日碘伏1∶500稀釋后清洗會(huì)陰部,1次/d,尿道口需將包皮內(nèi)側(cè)完全暴露清洗消毒。全身予2%葡萄糖氯己定醫(yī)用衛(wèi)生濕巾擦拭,1次/d,預(yù)防局部感染。1周后巨細(xì)胞病毒DNA測(cè)定為7.8×102copies/mL,免疫球蛋白IgG 777 mg/dL,咳嗽、咳痰癥狀好轉(zhuǎn),痰培養(yǎng)無(wú)耐藥菌檢出,生命體征平穩(wěn),無(wú)繼發(fā)感染出現(xiàn)。

3 小結(jié)

CAR-T免疫治療雖在DLBCL治療中取得重大突破,但其帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥同樣危及患者生命安全,尤其對(duì)于有基礎(chǔ)疾病的患者,治療過程中的病情變化更為復(fù)雜。早期對(duì)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,細(xì)致的病情觀察,全面的個(gè)體化護(hù)理以及相應(yīng)的急救能力是關(guān)鍵。本案例中患者全身多器官累及,且合并冠心病,在CAR-T治療后,心臟和累及器官的癥狀是護(hù)理的重點(diǎn)。通過對(duì)循環(huán)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)與合理容量管理,心臟毒性與心律失常的觀察及處理,局部腫瘤壓迫的癥狀管理,以及感染的預(yù)防及控制,患者順利完成治療,疾病得到緩解。