馮 梅 馬金海

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科,寧夏銀川市 750000

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種廣泛性血管炎,主要發(fā)生于5歲以下的兒童,是導(dǎo)致兒童獲得性心臟病的主要原因。過(guò)敏性疾病是兒童時(shí)期常見(jiàn)的疾病之一,主要包括特應(yīng)性皮炎 (AD)、過(guò)敏性鼻炎 (AR) 和哮喘等,通常被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活狀態(tài)。目前越來(lái)越多的證據(jù)表明過(guò)敏性疾病與KD之間存在關(guān)聯(lián)。本文現(xiàn)將從流行病學(xué)、免疫學(xué)機(jī)制及遺傳學(xué)方面對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于KD與過(guò)敏性疾病的關(guān)系做一綜述。

1 KD與過(guò)敏性疾病流行病學(xué)相關(guān)性

近年來(lái),全球KD的發(fā)病率有所增加,過(guò)敏性疾病包括哮喘、特應(yīng)性皮炎和過(guò)敏性鼻炎在內(nèi)的患病率在全球范圍內(nèi)也有所增加。流行病學(xué)研究已表明,空氣污染是刺激氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)炎癥和引起自身免疫性疾病的一個(gè)合理風(fēng)險(xiǎn)因素。大氣污染物作為呼吸道過(guò)敏性疾病增加的重要原因,與KD的發(fā)病率之間也存在一定的正相關(guān)性。目前已廣泛觀察到KD發(fā)病率存在季節(jié)性趨勢(shì),并且考慮季節(jié)性模式可能是由傳染病活動(dòng)性的差異、環(huán)境過(guò)敏原的存在以及環(huán)境溫度的獨(dú)立影響所驅(qū)動(dòng)[1]。在一項(xiàng)基于KD人群的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),超過(guò)60%的患者出現(xiàn)了特應(yīng)性疾病,尤其是年齡>1歲的男童受試者,發(fā)生特應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高,并且KD和AD之間的關(guān)聯(lián)隨著年齡的增長(zhǎng)而變化[2]。

2 KD與過(guò)敏性疾病共同的免疫機(jī)制

2.1 免疫細(xì)胞及抗體

2.1.1 TH1/TH2失衡:Th1細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生干擾素-γ(IFN-γ)和IL-2介導(dǎo)細(xì)胞免疫,Th2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10來(lái)負(fù)責(zé)體液免疫。目前普遍認(rèn)為T(mén)h1/Th2免疫應(yīng)答失衡對(duì)AR、AD的發(fā)生發(fā)展具有重要作用,表現(xiàn)為T(mén)h1型免疫應(yīng)答被抑制,Th2型免疫應(yīng)答被放大[3],經(jīng)典的Th2型細(xì)胞因子,如IL-4、IL-5等在誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的生成,促使肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎性介質(zhì),介導(dǎo)特異性IgE的產(chǎn)生,以及趨化聚集EOS等方面發(fā)揮著重要的作用。在KD急性期,免疫系統(tǒng)高度活化,Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1、IL-10、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α以及TH2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4和IL-5發(fā)生顯著變化[4]。因此,這種免疫紊亂可能進(jìn)一步解釋了KD與過(guò)敏性疾病之間的時(shí)間相互作用。

2.1.2 TH17/Treg失衡:Th17和Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答的過(guò)程中有相反的生理功能,Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-25等促炎性細(xì)胞因子,負(fù)責(zé)在炎癥組織處聚集活化中性粒細(xì)胞,促進(jìn)感染部位的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生。Treg細(xì)胞則產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β抑制多數(shù)免疫細(xì)胞的活性,進(jìn)而抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)。正常體內(nèi),Treg和Th17細(xì)胞保持動(dòng)態(tài)平衡,二者的特征是分別表達(dá)特定的轉(zhuǎn)錄因子FoxP3和RORct。變應(yīng)性鼻炎的患者體內(nèi)Th17/Treg細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)平衡則被打破,且向促炎的Th17細(xì)胞分化方向偏移[5]。一些AR患者癥狀減輕后,其體內(nèi)的Th17細(xì)胞、IL-17水平有明顯下降。有人提出KD中也存在Th17/Treg細(xì)胞失衡,且KD的血管炎可能是由Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的異常激活引發(fā)。Jia等[6]在45名KD兒童中發(fā)現(xiàn)了較高水平的RORct和IL-17。研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療可增加Treg細(xì)胞的擴(kuò)增,并與KD的緩解有關(guān)。其機(jī)制包括直接結(jié)合Treg細(xì)胞和誘導(dǎo)擴(kuò)增,中和炎性細(xì)胞因子以及作用于誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖的抗原提呈細(xì)胞從而改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

2.1.3 嗜酸性粒細(xì)胞(EOS): EOS作為白細(xì)胞的組成部分,是參與過(guò)敏性疾病極為重要的細(xì)胞。在過(guò)敏性疾病發(fā)病過(guò)程中,嗜酸性粒細(xì)胞可被IL-5等Th2型細(xì)胞因子激活并向病變部位趨化,而活化的EOS可通過(guò)脫顆粒等方式釋放炎性細(xì)胞因子,導(dǎo)致黏膜發(fā)生血管通透性改變等病理變化。川崎等首次描述了KD患者外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。后來(lái),在冠狀動(dòng)脈尸檢中也發(fā)現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),表明嗜酸性粒細(xì)胞可能在KD中也發(fā)揮致病作用。

2.1.4 IgE:過(guò)敏原進(jìn)人體后被抗原提呈細(xì)胞攝取并發(fā)出信號(hào)使Th2細(xì)胞分化,合成IL-4、IL-13,介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE,IgE結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞,使機(jī)體進(jìn)入對(duì)該過(guò)敏原特異致敏狀態(tài),當(dāng)再次接觸過(guò)敏原時(shí),產(chǎn)生組織胺等各種與過(guò)敏反應(yīng)和炎癥有關(guān)的生物活性介質(zhì)。過(guò)敏性疾病患者血清IgE濃度顯著上升,KD急性期患者也出現(xiàn)血清IgE濃度升高。而Jae等觀察到在KD的所有臨床階段的73.9%患者中IgE水平升高,高IgE組的完全KD發(fā)生率略高 ,且與對(duì)照組相比,患有KD的兒童與高IgE水平相關(guān)的過(guò)敏性疾病發(fā)生率明顯更高,包括哮喘、AD和AR[7]。

2.1.5 IgA:IgA作為黏膜免疫中的主要抗體,外來(lái)入侵時(shí)首先與抗原結(jié)合并防止菌群黏附,且能夠中和病原微生物產(chǎn)生的酶,是黏膜免疫應(yīng)答的“先鋒”部隊(duì)[8]。在KD急性階段,在上氣道上皮、冠狀動(dòng)脈、腎臟和胰腺中檢測(cè)到IgA。KD患者氣道細(xì)胞IgA抗體免疫組織化學(xué)染色顯示近端氣道壁和黏膜下腺體周?chē)蠭gA型漿細(xì)胞浸潤(rùn)[9],由此推測(cè)病原體可能導(dǎo)致IgA的分泌,可能是KD發(fā)病的重要機(jī)制。對(duì)KD急性期IgA漿細(xì)胞的互補(bǔ)決定區(qū)3區(qū)的測(cè)序分析也表明IgA的產(chǎn)生是由抗原驅(qū)動(dòng)的。KD的病原體可以刺激體內(nèi)免疫反應(yīng)的激活,從而導(dǎo)致許多IgA漿細(xì)胞聚集。隨后,這些漿細(xì)胞可產(chǎn)生較多IgA抗體,可引起支氣管上皮細(xì)胞的破壞,導(dǎo)致黏液分泌過(guò)多。呼吸道上皮屏障的缺陷對(duì)于哮喘的發(fā)展和持續(xù)存在至關(guān)重要。上皮的破壞可導(dǎo)致屏障功能受損,可能為吸入物質(zhì)在氣道壁下募集免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞提供切入點(diǎn),最終導(dǎo)致哮喘發(fā)作。

2.2 細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)

2.2.1 IL-4、IL-5:IL-4、IL-5均為T(mén)h2類(lèi)細(xì)胞因子,其中IL-5被認(rèn)為是調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞功能最重要的細(xì)胞因子,可介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的分化和活化,阻止嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡,可使嗜酸性粒細(xì)胞存活時(shí)間顯著延長(zhǎng),其通過(guò)與細(xì)胞表面的IL-5受體結(jié)合后,促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力,脫顆粒和組織浸潤(rùn),有較強(qiáng)趨化活性。 IL-5已被提議作為治療過(guò)敏性疾病的潛在分子靶標(biāo)。在疾病的急性期也檢測(cè)到了KD患者的高水平IL-5表達(dá)[10]。IL-4是一種由成熟TH2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子。研究發(fā)現(xiàn)KD急性期TH2(或TH0)受到強(qiáng)烈刺激產(chǎn)生不同類(lèi)型細(xì)胞因子,而關(guān)鍵的細(xì)胞因子是IL-4,它可能是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)者[11]。IL-4和其他細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)等共同作用于血管內(nèi)皮,引起血管內(nèi)皮損傷,內(nèi)皮功能失調(diào)構(gòu)成了KD心血管損害的病理基礎(chǔ)。研究指出,IL-4可以介導(dǎo)過(guò)敏性疾病的發(fā)生,例如哮喘和AR。 IL-4被證明可以在鼻炎患者中的肥大細(xì)胞增殖和IgE合成中發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)制,在沒(méi)有IL-4的情況下不能獲得大量的IgE產(chǎn)生[12]。Burns等[13]報(bào)道KD與AD、血清IgE水平升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多和表達(dá)低親和力IgE受體的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞循環(huán)數(shù)量增加的關(guān)聯(lián)可能與IL-4的效應(yīng)有關(guān)。

2.2.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF):VEGF主要在血管豐富的器官及組織中高度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),哮喘、鼻炎患者的痰液中VEGF濃度會(huì)顯著上升,Simcock等[14]認(rèn)為哮喘氣道中出現(xiàn)的VEGF在體外誘導(dǎo)血管生成因子,VEGF濃度與對(duì)照組相比在鼻炎、哮喘患者中顯著上升。Kariyazono等[15]認(rèn)為VEGF作為一種促進(jìn)微血管通透性增加的分子,它參與了KD尤其是有冠狀動(dòng)脈損害的患者的病理生理改變,且血清VEGF的變化可作為冠狀動(dòng)脈損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)KD患兒的心內(nèi)膜心肌活檢和尸檢標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞、微血管的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中VEGF及其受體廣泛表達(dá),且表達(dá)程度與心肌細(xì)胞變性及微血管擴(kuò)張密切相關(guān)。

2.2.3 腫瘤壞死因子(TNF-α):TNF-α是一種主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面具有TNF-α受體,是其作用的主要靶細(xì)胞之一,內(nèi)皮細(xì)胞被TNF-α誘導(dǎo)從而表達(dá)和活化黏附因子,血管表面被更容易黏附白細(xì)胞和血小板,激活凝血系統(tǒng),進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。在KD小鼠模型中證實(shí)TNF-α是誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈炎癥和冠狀動(dòng)脈瘤形成的必要條件。Minhas等人[16]發(fā)現(xiàn)TNF-α等位基因在AR患者具有較高的表達(dá)水平。TNF-α在哮喘患者氣道中的表達(dá)也增加,哮喘死亡患者體內(nèi)大量炎癥細(xì)胞中的TNF-α蛋白及RNA的表達(dá)顯著上升。

2.2.4 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs):KD的患者NE和MMPs的水平升高,并且NE能夠激活MMPs,在兒童期哮喘中這種現(xiàn)象也很常見(jiàn)。作為能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的酶,MMPs在傷口愈合和炎癥過(guò)程中的血管重塑中起作用,其蛋白水解活性被天然抑制劑(MMP組織抑制劑)抵消。研究發(fā)現(xiàn)MMP和組織抑制劑之間的失衡導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成以及與過(guò)敏性疾病有關(guān)[17]。而NE是由中性粒細(xì)胞釋放的一種多功能酶,通過(guò)其水解活性,參與殺滅病原體、調(diào)節(jié)炎癥和組織穩(wěn)態(tài),當(dāng)NE生成過(guò)量,則會(huì)損傷宿主組織。還有研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等可產(chǎn)生具有抗NE活性的酶類(lèi),形成天然免疫的局部防御,而在心肌、動(dòng)脈壁等組織吸收中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥及NE組織損傷的能力較差[18],因此可以解釋 KD 作為一種急性全身性血管炎疾病,冠脈最易累及且往往受累程度較重的原因。在哮喘急性發(fā)作時(shí)氣道中性粒細(xì)胞增多,中性粒細(xì)胞活化產(chǎn)生的NE誘導(dǎo)氣道黏液腺增生、黏液分泌增多、氣道平滑肌細(xì)胞增殖,參與哮喘的病理過(guò)程[19]。研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者在急性發(fā)作期、非急性發(fā)作期,其血清NE水平均高于對(duì)照組,提示哮喘患者體內(nèi)存在非嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥[20]。

3 KD與過(guò)敏性疾病基因及遺傳學(xué)相關(guān)性

3.1 甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)基因多態(tài)性 MBL是一種廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)的鈣依賴(lài)型凝集素,可特異性識(shí)別和結(jié)合病原微生物表面的甘露糖、巖藻糖、 N-乙酰萄糖胺等結(jié)構(gòu),是人體固有免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分,具有免疫防御和監(jiān)視功能,如參與激活補(bǔ)體、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。MBL功能的維持與血清中MBL水平密切相關(guān),而血清MBL水平直接受MBL基因型調(diào)控。有研究顯示,血清 MBL水平與KD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),MBL基因多態(tài)性可能是某些人群KD易患性和冠狀動(dòng)脈損傷的遺傳基礎(chǔ)[21]。另外,國(guó)外一項(xiàng)研究還報(bào)道了MBL多態(tài)性在哮喘和過(guò)敏性疾病易感性中的作用。

3.2 DNA甲基化 作為表觀遺傳學(xué)的重要組成部分,DNA甲基化是目前研究最清楚且最重要的表觀遺傳修飾形式。越來(lái)越多的研究表明,DNA甲基化在過(guò)敏性疾病的發(fā)生中扮演重要角色[22]。有研究對(duì)KD患兒免疫球蛋白給藥前后DNA甲基化的變化進(jìn)行了研究, 證明用丙球治療KD主要通過(guò)減少甲基化CPG標(biāo)記物來(lái)改變DNA甲基化,抑制免疫炎癥反應(yīng)[23]。目前對(duì)于DNA甲基化如何導(dǎo)致機(jī)體生物學(xué)功能變化的機(jī)制尚不清楚,但了解特定基因DNA 甲基化水平及功能,對(duì)于用表觀遺傳學(xué)觀點(diǎn)解釋KD及過(guò)敏性疾病發(fā)生機(jī)制非常重要。

3.3 家族過(guò)敏史 過(guò)敏性疾病有明顯家族聚集傾向,父母一方或同胞兄弟姐妹有過(guò)敏性疾病的嬰兒,更易患過(guò)敏性疾病。若父母的一方患有支氣管哮喘疾病,則其孩子發(fā)生哮喘的概率為其他兒童的2～5倍[2]。研究發(fā)現(xiàn)許多KD患兒患病前就已經(jīng)患有花粉病,說(shuō)明過(guò)敏體質(zhì)的嬰兒容易發(fā)生KD[1]。大多數(shù)小于1歲的KD患者都有過(guò)敏史的母親,提示KD患者可能會(huì)從母系遺傳免疫反應(yīng)的某些方面,而這些方面在特應(yīng)性疾病患者中也存在。一些關(guān)于兩代病例[24]和兄弟姐妹病例[25]的報(bào)告也表明,KD的易感性存在家族遺傳基礎(chǔ)。

4 結(jié)語(yǔ)

目前有多項(xiàng)研究觀察到KD患兒后期哮喘和AR的風(fēng)險(xiǎn)增加,但仍無(wú)法明確KD與過(guò)敏性疾病相互作用機(jī)制。有研究者提出阿司匹林及糖皮質(zhì)激素治療的原因可能增加了KD后過(guò)敏性疾病的發(fā)生率,但目前尚無(wú)有關(guān)用于治療KD的藥物 (IVIG、皮質(zhì)類(lèi)固醇、阿司匹林等)對(duì)過(guò)敏性疾病的相關(guān)性的研究報(bào)告。因此,可能需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性調(diào)查。作為兒童期常見(jiàn)的兩種疾病,由于其遠(yuǎn)期危害性及慢性復(fù)發(fā)性,KD與過(guò)敏性疾病已嚴(yán)重影響兒童的身心健康,二者相互作用機(jī)制的研究也提示了我們不僅要關(guān)注KD患兒的冠狀動(dòng)脈損害,也要注重其遠(yuǎn)期過(guò)敏性疾病的發(fā)生。