趙素賢 李文聰 南月敏

1．什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎？

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），是一種以自身免疫介導的小膽管破壞為特征的慢性膽汁淤積性疾病，其病因和發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳和環(huán)境因素相互作用導致的免疫紊亂有關。PBC的特點是血液中存在針對丙酮酸脫氫酶復合體E2（PDC-E2）亞單位硫辛酸結構域的抗線粒體抗體（AMA）。起病隱匿，極易被忽視，癥狀多表現為瘙癢和乏力。

2. 原發(fā)性膽汁性膽管炎流行病學

PBC全球發(fā)病率處于上升趨勢，北美、歐洲和亞太地區(qū)1991～2000年的發(fā)病率分別為3.51/10萬人、2.28/10萬人和0.69/10萬人，而在2011-2020年發(fā)病率分別為2.95/10萬人、2.61/10萬人和0.86/10萬人。韓國數據顯示，在20歲至70歲之間，韓國每相差十歲的人群發(fā)病率依次為0.45、2.64、6.44、15.55和20.10/10萬人。PBC好發(fā)于中年女性，女性發(fā)病率是男性的10倍，但近期研究表明，男性發(fā)病率也在逐漸升高。

3.原發(fā)性膽汁性膽管炎自然史

（1）臨床前期：生物化學指標無明顯異常，也沒有明顯臨床癥狀；

（2）無癥狀期：主要表現為生物化學指標異常，沒有明顯的臨床癥狀；

（3）癥狀期：患者出現乏力、皮膚瘙癢等癥狀，并可進展至肝硬化；

（4）終末期：患者發(fā)展至肝衰竭，出現相應臨床表現。

4.原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)生機制

PBC病因和發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、藥物、腸道菌群等多種因素導致的免疫紊亂有關。PBC有家族聚集性，且同卵雙胞胎發(fā)病率較高，全基因組關聯(lián)分析鑒定出PBC相關易感基因包括人白細胞抗原（HLA）和非HLA兩大類。環(huán)境因素可以誘發(fā)PBC的發(fā)生，研究發(fā)現在廢墟周圍土壤中發(fā)現了一種人造化學物質，可以取代自身抗原中的硫辛酸結構，而誘發(fā)PBC的發(fā)生。藥物也可能誘發(fā)PBC，許多化學物質在肝臟中代謝為親電子化合物或自由基，這些中間物質很容易改變細胞大分子結構和功能，形成新的抗原。約35%的對乙酰氨基酚中毒患者發(fā)現具有與PBC患者相同的抗原表位和特異性的AMA，可能與大劑量對乙酰氨基酚在肝臟中被代謝為活性氧或者活性氮有關。此外，中草藥制劑、抗生素如阿莫西林/克拉維酸鉀，合成類固醇藥物和硫唑嘌呤等都是PBC疾病發(fā)生的潛在危險因素。腸道菌群也可以通過分子模擬和腸瘺假說等機制參與PBC的發(fā)生與發(fā)展，大腸桿菌可誘導PBC模型。

5.原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床癥狀和檢查

PBC患者早期無特異性表現，部分患者會出現乏力和皮膚瘙癢，還可能出現膽汁淤積相關的表現，如骨代謝綜合征、脂溶性維生素缺乏以及高脂血癥等，隨著疾病的進展，還可能會出現肝硬化和門靜脈高壓等一系列并發(fā)癥。

血清AMA-M2是PBC的特異性抗體，但AMA-M2抗體陽性并不足以診斷PBC。有研究發(fā)現，在藥物性肝損傷中也可檢測出AMA-M2抗體陽性?？箂p100和抗gp210對PBC有高度特異性，可作為AMA陰性PBC的輔助診斷。PBC生化指標中，主要是堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉肽酶升高，可同時伴有ALT和AST的輕至中度升高。隨著疾病的進展，直接膽紅素會逐漸升高，血清白蛋白指標會下降。堿性磷酸酶在疾病的早期和無癥狀時可升高，該指標可以作為PBC患者的早期篩查和鑒別診斷的重要指標。免疫球蛋白是免疫活性分子中的一類，是由人體免疫B細胞介導體液免疫產生的，PBC患者B細胞分泌量明顯增加，可導致高水平免疫球蛋白產生，PBC患者血清免疫球蛋白IgM水平顯著上升，而補體指標C3、C4水平明顯下降。PBC往往合并其他肝外免疫性疾病，其中以自身免疫性甲狀腺疾病最為常見，隨著PBC患者肝臟受損程度的逐漸加重，血清促甲狀腺激素水平升高，而游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平會下降，以上水平可以從側面反映肝功能受損程度。PBC患者影像學檢查無明顯特異性表現，主要是排除膽道梗阻或者其他肝臟占位性疾病。

6．原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷

符合下列三項標準中至少兩項即可診斷PBC：（1）膽汁淤積生化學證據（主要表現為堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉肽酶升高），影像學檢查排除肝外膽道梗阻；（2）AMA陽性或其他PBC特異性自身抗體陽性，如抗sp100和抗gp210陽性；（3）組織學表現為主要影響小葉間膽管的非化膿性破壞性膽管炎癥。

7.原發(fā)性膽汁性膽管炎治療

熊去氧膽酸（UDCA）可以顯著改善患者的肝功能、延緩病程進展。PBC患者需要長期服用UDCA治療，需要至少3-6個月檢測一次生化指標；對于UDCA治療生化應答不佳的患者，需考慮二線藥物治療，其中包括奧貝膽酸、貝特類藥物和布地奈德。加用或者改用奧貝膽酸治療，可明顯改善PBC患者生化指標。布地奈德和UDCA聯(lián)合應用可以明顯改善界面肝炎患者肝臟組織學和生化指標。當PBC進展至肝硬化失代償期，出現腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥，以及終末期肝病模型>15分時，可考慮行肝移植治療。此外，嚴重頑固性瘙癢也是肝移植指征，而針對PBC的其他癥狀則以對癥治療為主。

建議每３-６個月監(jiān)測肝臟生化指標，以評估生化應答情況，對于肝硬化以及男性患者，建議每6個月行肝臟超聲及AFP檢查，以監(jiān)測肝癌。建議所有患者每年篩查甲狀腺功能。對于肝硬化患者應行胃鏡檢查，明確有無食管胃靜脈曲張，根據胃鏡結果及患者肝功能情況，每１-３年復查胃鏡。根據患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴重程度，建議每２-３年評估骨密度。

PBC患者家庭成員發(fā)病的風險增加，建議對30歲以上的PBC一級女性親屬篩查AMA和ALP，對結果異常者進行進一步檢查，以確定是否能夠診斷為PBC，并決定是否給予相應的治療或長期隨訪。