皮加 曹冠柏 劉先齊

【摘要】 近年來，以程序性死亡受體1（PD-1）抗體、程序性死亡配體1（PD-L1）抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）徹底改變了腫瘤治療。然而，伴隨著涉及多個(gè)器官的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。肝臟不斷暴露于外來抗原，已經(jīng)進(jìn)化出很高的免疫耐受能力。本文主要綜述與免疫介導(dǎo)的肝炎相關(guān)的CTLA-4、ICIs、肝臟免疫耐受及免疫介導(dǎo)的肝炎發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 免疫介導(dǎo)的肝炎 免疫治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

Research Progress on Immune-mediated Hepatitis/PI Jia， CAO Guanbai， LIU Xianqi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -172

[Abstract] In recent years， immune checkpoint inhibitors （ICIs） represented by antibodies against programmed death receptor 1 （PD-1）， programmed death ligand 1 （PD-L1）， and cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 （CTLA-4） have completely revolutionized tumor therapy. However， it is accompanied by immune related adverse reactions involving multiple organs. The liver is constantly exposed to foreign antigens and has evolved a high immune tolerance. This article mainly reviews the research progress on CTLA-4， ICIs， liver immune tolerance， and immune mediated hepatitis mechanisms related to immune mediated hepatitis.

[Key words] Immune-mediated hepatitis Immunotherapy Immune checkpoint inhibitors

First-author's address： Jiulongpo District People's Hospital of Chongqing City， Chongqing 400050， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.038

T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，在體內(nèi)受到多種協(xié)同刺激分子和抑制性分子的調(diào)節(jié)，這類抑制性分子稱為免疫檢查點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞通過免疫檢查點(diǎn)通路抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過阻斷免疫檢查點(diǎn)的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用活化T細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。隨著ICIs的應(yīng)用，機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，在預(yù)后改善的同時(shí)，部分患者出現(xiàn)器官或組織損傷的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括免疫介導(dǎo)的肝炎。本文主要綜述免疫介導(dǎo)的肝炎的研究進(jìn)展。

1 免疫檢查點(diǎn)概述

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）是一種跨膜蛋白質(zhì)，能夠抑制T細(xì)胞的增殖與活化，程序性死亡受體1（PD-1）由造血細(xì)胞表達(dá)，但程序性死亡配體1（PD-L1）在肝臟，尤其在慢性病毒性和自身免疫性肝炎的肝臟中檢測(cè)到。PD-L1在肝星狀細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)與肝臟炎癥的程度直接相關(guān)。PD-L1在肝細(xì)胞上的表達(dá)仍存在爭(zhēng)議。PD-1與PD-L1的結(jié)合抑制干擾素-g（IFN-g）、腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素-2（IL-2）的產(chǎn)生，阻止T細(xì)胞增殖，同時(shí)也降低T細(xì)胞的存活率。PD-1/PD-L1相互作用在T細(xì)胞受體信號(hào)啟動(dòng)后降低成熟T細(xì)胞的活性。相比之下，PD-1/PD-L1相互作用似乎沒有影響幼稚B或T細(xì)胞。當(dāng)PD-1上調(diào)時(shí)，先前激活的T細(xì)胞會(huì)耗盡，因此效率會(huì)降低。

腫瘤和慢性感染可通過抗原呈遞細(xì)胞的持續(xù)抗原呈遞導(dǎo)致慢性T細(xì)胞活化。識(shí)別出抗原后，T細(xì)胞迅速表達(dá)PD-1。T細(xì)胞的持續(xù)激活會(huì)產(chǎn)生疲憊狀態(tài)，隨后T細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致對(duì)感染和腫瘤的控制不足。PD-1表達(dá)增加是T細(xì)胞衰竭的特征。腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)不是恒定的，可以迅速降低。腫瘤組織上PD-L1的上調(diào)減弱T細(xì)胞反應(yīng)，似乎通過逃避免疫系統(tǒng)幫助腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行調(diào)整和生存。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）徹底改變了抗腫瘤治療方法，這些單克隆抗體通過操縱腫瘤細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)之間的相互作用來恢復(fù)免疫系統(tǒng)檢測(cè)腫瘤的能力，引發(fā)適當(dāng)?shù)目鼓[瘤免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞通過頻繁操縱免疫檢查點(diǎn)來逃避免疫監(jiān)視、促進(jìn)生存。因此，開發(fā)針對(duì)這些檢查點(diǎn)的抗體對(duì)于創(chuàng)造新的腫瘤療法、通過引起細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的過度活化和下調(diào)致耐受性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡至關(guān)重要。2011年美國(guó)批準(zhǔn)第1種ICIs藥物ipilimumab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，ipilimumab是一種單克隆抗CTLA-4抗體。

3 肝臟免疫耐受

肝臟每天為完成其生理功能都會(huì)遇到大量不同種類的抗原，因此，肝臟已經(jīng)進(jìn)化出幾種機(jī)制來抑制免疫反應(yīng)并促進(jìn)局部免疫耐受。常駐肝臟的細(xì)胞，如充當(dāng)清道夫細(xì)胞的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞聚集來影響免疫反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞也是肝臟免疫耐受因子。肝臟的免疫細(xì)胞受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，具有抗原特異性，可防止異常的非特異性自身免疫反應(yīng)。由于肝臟持續(xù)暴露于脂多糖和其他病原體相關(guān)分子模式，為防止炎癥的發(fā)生，肝臟已經(jīng)進(jìn)化出對(duì)病原體相關(guān)分子模式的低反應(yīng)狀態(tài)，稱為“內(nèi)毒素耐受性”，這是通過免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β和Toll樣受體信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。肝臟常駐的樹突狀細(xì)胞低水平表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合物-Ⅱ和共刺激分子（CD80/CD86），分泌較少IL-12，并優(yōu)先分泌免疫耐受性細(xì)胞因子，如IL-10和IL-27，參與生物活性IL-12活性的沉默協(xié)同作用，導(dǎo)致T細(xì)胞深度抑制。樹突狀細(xì)胞還通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌IL-10，以及其他免疫調(diào)節(jié)功能。樹突狀細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞通過肝臟微環(huán)境激活幼稚CD4+T細(xì)胞，分泌IL-10，促進(jìn)Th0表型超過促炎性Th1表型，促進(jìn)免疫耐受。樹突狀細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞甚至采用抗原交叉呈遞給CD8+T細(xì)胞的分子機(jī)制發(fā)揮作用，其結(jié)果是T細(xì)胞免疫耐受而非免疫激活。

肝臟常駐的枯否細(xì)胞，也提供重要的免疫耐受功能，產(chǎn)生IL-10以響應(yīng)在轉(zhuǎn)錄水平自動(dòng)調(diào)節(jié)內(nèi)毒素暴露?？莘窦?xì)胞刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制活性誘導(dǎo)這些細(xì)胞表達(dá)IL-10，對(duì)肝細(xì)胞表達(dá)抗原的耐受性至關(guān)重要。細(xì)胞凋亡對(duì)活化的毒性T淋巴細(xì)胞肝內(nèi)克隆缺失需要枯否細(xì)胞。雖然枯否細(xì)胞支持基礎(chǔ)條件下誘導(dǎo)耐受，但在感染和損傷情況下與T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞（NKT）的相互作用可以介導(dǎo)抗微生物和炎癥表型的發(fā)展，以對(duì)抗病原體。肝星狀細(xì)胞可以通過充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞、擴(kuò)大抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，通過PD-L1參與增加T細(xì)胞凋亡，以及通過CD54機(jī)制抑制毒性T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)肝臟微環(huán)境耐受性[1-2]。

肝細(xì)胞也參與促進(jìn)免疫耐受，盡管它們不是經(jīng)典的抗原呈遞細(xì)胞，但肝細(xì)胞可以呈遞抗原并啟動(dòng)幼稚CD8+T細(xì)胞，因?yàn)樗鼈凅w積大，導(dǎo)致與淋巴細(xì)胞和其他循環(huán)細(xì)胞密切接觸。這些T細(xì)胞在接觸后可能會(huì)經(jīng)歷初始擴(kuò)增，但由于缺乏足夠的共刺激，它們隨后會(huì)經(jīng)歷B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl2）相互作用介質(zhì)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和克隆缺失，最終導(dǎo)致免疫耐受。肝細(xì)胞與NKT細(xì)胞的相互作用產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)功能的IL-10表達(dá)細(xì)胞。

肝臟免疫耐受的一個(gè)重要機(jī)制是PD-L1和PD-L2在非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，包括肝星狀細(xì)胞、枯否細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝內(nèi)白細(xì)胞。盡管PD-L1在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上的基線表達(dá)存在爭(zhēng)議，但在自身免疫性和病毒性肝炎等炎癥性疾病，肝細(xì)胞上的PD-L1誘導(dǎo)也有報(bào)道[3]。肝細(xì)胞上增加的PD-L1表達(dá)似乎受到干擾素的刺激，在這些疾病條件下，PD-L1表達(dá)可能在肝細(xì)胞中上調(diào)，作為促進(jìn)免疫耐受的一種補(bǔ)償機(jī)制，因?yàn)樵诿庖呓閷?dǎo)的肝炎患者中，PD-L1水平更高。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上PD-L1表達(dá)誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞凋亡，因?yàn)镻D-L1缺陷型肝竇內(nèi)皮細(xì)胞無法誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。PD-L1在這些細(xì)胞上的表達(dá)及CTLA-4在CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的表達(dá)，通過下調(diào)效應(yīng)性T細(xì)胞（通過誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或?qū)е?/p>

T細(xì)胞功能障礙）來幫助保護(hù)肝臟免受針對(duì)抗原的自身免疫反應(yīng)。

鑒于這些檢查點(diǎn)蛋白在穩(wěn)態(tài)條件下誘導(dǎo)免疫耐受的重要性，抑制這些途徑影響肝臟免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)耐受能力也就不足為奇。CTLA-4缺失導(dǎo)致淋巴增生性疾病和多器官自身免疫反應(yīng)T淋巴細(xì)胞積聚。此外，CTLA-4基因的單核苷酸多態(tài)性和突變與多種自身免疫性疾病有關(guān)，包括自身免疫性肝炎和原發(fā)性膽管炎[4]。這種與自身免疫性疾病的明確臨床關(guān)聯(lián)突出了這些途徑和免疫耐受機(jī)制在肝臟穩(wěn)態(tài)中的重要性。

4 免疫介導(dǎo)的肝炎

CTLA-4、PD-1或PD-L1的阻斷會(huì)觸發(fā)免疫針對(duì)廣譜自身抗原的CD8+毒性T淋巴細(xì)胞的活性，這種自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活引起廣泛的免疫相關(guān)不良反應(yīng)?？缮婕拔改c道、肝臟、垂體、皮膚、腎上腺、腎臟、肺和眼等。

ICIs引起的免疫介導(dǎo)的肝炎與傳統(tǒng)治療方式引起的直接性肝損傷或經(jīng)特異性藥物治療引起的肝損傷不同，免疫介導(dǎo)的肝炎為間接性肝損傷，主要由機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致。免疫介導(dǎo)的肝炎是否發(fā)生取決于多種風(fēng)險(xiǎn)因素，如ICIs單一或聯(lián)合療法（與其他ICIs或小分子抑制劑）、劑量、遺傳易感性、接觸對(duì)乙酰氨基酚和他汀類藥物。年輕、男性和先前存在的合并癥（如自身免疫性疾?。┮驯蛔C明會(huì)影響發(fā)病率、發(fā)病時(shí)間和肝毒性等級(jí)[5-6]。免疫介導(dǎo)的肝炎肝損傷程度從1級(jí)到4級(jí)。1級(jí)可不中斷ICIs治療；2級(jí)需暫緩ICIs治療，口服潑尼松；3級(jí)需停止ICIs治療，靜脈滴注甲潑尼龍；4級(jí)需永久停用ICIs治療，靜脈滴注甲潑尼龍[7]。

盡管ICIs已應(yīng)用于治療各種腫瘤類型，但最近才應(yīng)用在肝細(xì)胞癌治療[8-9]。在肝臟慢性炎癥的情況下，肝內(nèi)淋巴細(xì)胞已顯示過度表達(dá)PD-1，而枯否細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞甚至肝細(xì)胞已顯示上調(diào)PD-L1[10-11]。這種在慢性肝病背景下免疫檢查點(diǎn)標(biāo)志物的上調(diào)，使ICIs治療肝細(xì)胞癌成為一個(gè)有吸引力的選擇。最近的數(shù)據(jù)表明，在抗病毒治療的情況下，免疫治療不會(huì)增加病毒再激活[12]。在ICIs治療后，一些丙型肝炎病毒RNA陽性患者的病毒載量甚至有所下降，其機(jī)制尚不清楚[13]。對(duì)ICIs的乙型肝炎病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步評(píng)估，避免不良事件發(fā)生[14]。隨著ICIs越來越多地應(yīng)用于肝病和肝細(xì)胞癌患者，免疫介導(dǎo)的肝炎將成為一個(gè)更加重要的臨床問題。

5 免疫介導(dǎo)的肝炎發(fā)生機(jī)制

免疫介導(dǎo)的肝炎主要發(fā)生機(jī)制是自身免疫耐受性改變和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活，在免疫治療中，腫瘤細(xì)胞裂解，導(dǎo)致許多蛋白質(zhì)和抗原釋放，抗原提呈細(xì)胞攝取組織損傷碎片，并可能將自身抗原的隱蔽表位提呈給機(jī)體自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆，從而誘發(fā)組織損傷。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在T細(xì)胞活化過程中起重要作用，所以CTLA-4抑制劑治療比PD-1抑制劑對(duì)表位擴(kuò)展產(chǎn)生更深遠(yuǎn)和非特異性的影響，如CTLA-4抑制劑Ipilimumab可能導(dǎo)致激活的T細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞有更高的親和力靶向宿主組織[6]。

CTLA-4抑制劑能減少腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)增加效應(yīng)性T細(xì)胞數(shù)量，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量與免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[15]。除了效應(yīng)性T細(xì)胞溶解破壞外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在很大程度上通過分泌抗炎細(xì)胞因子，如IL-10、IL-35、TGF-β等起作用，并且通過影響樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

在對(duì)接受黑色素瘤ICIs聯(lián)合治療患者的B細(xì)胞基因組圖譜進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)循環(huán)B細(xì)胞總數(shù)早期下降；然而，進(jìn)一步的分析顯示CD21lo亞型中無能型和耗盡型B細(xì)胞亞型升高[16-17]。在CTLA-4缺陷患者中也檢測(cè)到這種B細(xì)胞亞型的增加，這些數(shù)據(jù)可能表明B細(xì)胞在ICIs功效和毒性中的作用。

細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)PD-1和其他免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，如T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3[18]。細(xì)胞因子基線水平在免疫相關(guān)不良反應(yīng)患者中升高，提示細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)中可能的作用機(jī)制。

使用免疫介導(dǎo)的肝炎動(dòng)物模型研究發(fā)生機(jī)制，通過同時(shí)阻斷CTLA-4、PD-1和吲哚胺2，3-雙加氧酶1，小鼠PD-1的全身敲除不會(huì)導(dǎo)致肝酶異常，然而，觀察到小的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)灶。用CTLA-4抑制劑和吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）抑制劑治療PD-1全身敲除小鼠可導(dǎo)致與肝細(xì)胞壞死區(qū)域相關(guān)的谷氨酸脫氫酶升高和CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，肝細(xì)胞脫落區(qū)域被單核細(xì)胞所包圍[19]。

肝活檢可能提示潛在的免疫機(jī)制，PD-1抑制劑引起的肝實(shí)質(zhì)損傷主要為小葉性肝炎，孤立性中央帶狀壞死。它可能與膽管損傷共同發(fā)生，淋巴細(xì)胞性膽管炎可能導(dǎo)致膽管缺失綜合征。Doherty等[20]報(bào)道3例組織病理學(xué)特征顯示不同程度的膽管損傷和膽管減少，其中1例符合膽管缺失綜合征。脂肪變性和纖維環(huán)肉芽腫在CTLA-4抑制劑的免疫介導(dǎo)的肝炎中并不常見。單一用藥和聯(lián)合用藥的特點(diǎn)主要是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和漿細(xì)胞缺乏。病理觀察到的小葉壞死是否是肝細(xì)胞死亡的主要模式，或者是否是繼發(fā)性壞死細(xì)胞凋亡后發(fā)生的情況尚待研究[21]。在CTLA-4抑制劑相關(guān)的免疫介導(dǎo)的肝炎中，浸潤(rùn)細(xì)胞主要由CD8+毒性T淋巴細(xì)胞組成；而PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的免疫介導(dǎo)的肝炎肝活檢顯示CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞同樣存在于肝活組織檢查中，漿細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于經(jīng)典自身免疫性肝炎[22]。

在免疫介導(dǎo)的肝炎的分子機(jī)制方面仍有許多未知[23-24]，目前尚不清楚僅僅阻斷免疫檢查點(diǎn)是否足以導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟炎癥和自身免疫，或者是否藥物或環(huán)境觸發(fā)因素或外源性物質(zhì)等二次“打擊”引起免疫介導(dǎo)的肝炎？免疫系統(tǒng)在肝臟微環(huán)境中被激活后會(huì)發(fā)生什么？隨著越來越多肝細(xì)胞癌患者接受免疫治療，對(duì)其深入研究將有助于開發(fā)出新的治療方法[25]。

6 小結(jié)

隨著ICIs在幾種類型腫瘤中治療成功，越來越多的患者接受ICIs治療。然而，ICIs治療也會(huì)引起各種不良事件。由于肝臟的免疫特性，ICIs也會(huì)引起肝臟相關(guān)的不良事件，通常稱為“免疫介導(dǎo)的肝炎”。盡管免疫介導(dǎo)的肝炎不常見，但隨著ICIs治療適應(yīng)證的擴(kuò)大，確診病例會(huì)越來越多。免疫介導(dǎo)的肝炎的診斷和治療是基于回顧性病例系列經(jīng)驗(yàn)，因此迫切需要一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步探索發(fā)病機(jī)制和預(yù)測(cè)標(biāo)志物，以及評(píng)估肝活檢在免疫介導(dǎo)的肝炎因果關(guān)系和分級(jí)評(píng)估中的作用。

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（收稿日期：2024-01-08） （本文編輯：何玉勤）