羅遠云 王曉通 黃海舸

*基金項目：國家自然科學基金項目（82260468）；右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院高層次人才項目（R20212602）

【摘要】 消化道惡性腫瘤包括胃癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌等，該類疾病給患者造成了嚴重的身心健康損害，是人類醫(yī)學進步必須克服的難題。核轉錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路對消化系統(tǒng)惡性腫瘤的各種細胞和動物模型中的氧化損傷、鐵死亡、焦亡、誘導細胞自噬及促進血管生成有關鍵作用。隨著生物科學技術的進步，使用先進技術提取天然化合物和藥物對該信號通路的調節(jié)在臨床前研究中顯示出潛在的抗腫瘤價值。本文就Nrf2/HO-1信號通路對消化道腫瘤影響的最新研究進展進行簡單的綜述。

【關鍵詞】 Nrf2/HO-1 消化道惡性腫瘤 抗腫瘤作用 綜述

The Effect of Nrf2/HO-1 Signaling Pathway on Malignant Tumors of the Digestive Tract/LUO Yuanyun， WANG Xiaotong， HUANG Haige. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -182

[Abstract] Malignant tumors of the digestive tract include gastric cancer， liver cancer， colorectal cancer， and pancreatic cancer. This type of disease has caused serious physical and mental health damage to patients and is a problem that must be overcome in human medical progress. The nuclear transcription factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2）/heme oxygenase 1 （HO-1） signaling pathway plays a key role in oxidative damage， ferroptosis， pyroptosis， induction of autophagy and promotion of angiogenesis in various cells and animal models of digestive system malignant tumors. With the advancement of biological science and technology， the use of advanced technologies to extract natural compounds and drugs to regulate this signaling pathway has shown potential anti-tumor value in preclinical studies. In this paper， the latest research progress on the effect of Nrf2/HO-1 signaling pathway on digestive tract tumors is briefly reviewed as follows.

[Key words] Nrf2/HO-1 Malignant tumors of digestive tract Anti-tumor effect Review

First-author's address： Youjiang Medical University for Nationalities Graduate School， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.040

目前，消化道惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病之一。胃癌患者的死亡率是常見消化道惡性腫瘤中最高的。2020年全球胃癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排行第5，約有76.9萬人因此疾病死去，在全球范圍來看，胃癌的粗發(fā)病率在東亞地區(qū)最高。同年全球肝癌新發(fā)病例90.5萬例，死亡病例83.0萬例，分別占癌癥發(fā)病總數(shù)的4.7%、死亡總數(shù)的8.3%。結直腸癌目前居全球發(fā)病譜排行第3、死因譜排行第2。胰腺癌早期癥狀隱蔽，而在腫瘤晚期才出現(xiàn)明顯癥狀，該疾病患者往往確診較晚，同時，胰腺癌也是侵襲性最強的惡性腫瘤之一，預后較差，是全球癌癥死亡的第七大主要原因[1]。治療消化道惡性腫瘤，一直是探討的熱點，近年來，有關消化道惡性腫瘤的研究層出不窮。核轉錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）通路在抗氧化、調控鐵死亡、焦亡及促進血管生成中扮演著十分關鍵的角色，鑒于此通路的關鍵作用，本文總結了近年來國內外對此通路與消化道惡性腫瘤的相關研究。

Nrf2是一種重要的氧化還原轉錄因子，可調節(jié)Ⅱ期解毒酶和抗氧化酶的表達，并以此改善機體的氧化應激狀態(tài)、促進細胞存活、維持細胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)。Nrf2蛋白在身體的各個器官組織中表達，它包含七個結構域，即Neh1～Neh7[2]。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）是與Nrf2相互作用的蛋白，包含5個結構域，分別是：氨基末端區(qū)域（NTR）、bric-a-brac （BTB）結構域、中間區(qū)域（IVR）、雙甘氨酸重復區(qū)域（DGR）和C末端區(qū)域（CTR）。Nrf2通過其自身結構Neh2區(qū)與Keap1的DGR區(qū)結合，生理狀態(tài)下，其穩(wěn)定于細胞質中，當細胞受到活性氧或親電性化合物的攻擊時，Nrf2與Keap1解離并進入到細胞核中，與Maf蛋白形成異二聚體，而后與抗氧化反應元件（ARE）結合，調節(jié)Ⅱ相解毒酶，其中包括激活HO-1[3]。

血紅素加工酶（HO）是Nrf2的下游因子之一，由HO-1、HO-2、HO-3三種同工酶組成。HO-1是一種蛋白分子量約為32 kDa的誘導蛋白，可被血紅素、一氧化氮、重金屬、生長因子、細胞因子和改變的脂質顯著激活[4]，同時也是一種重要的內源性抗氧化劑，在許多研究中，HO-1與消化系統(tǒng)[5]、泌尿系統(tǒng)[6]、呼吸系統(tǒng)[7]、心腦血管系統(tǒng)[8]等多系統(tǒng)疾病息息相關，這可能是與其抗炎及抗氧化相關特性相關[9]。

1 Nrf2/HO-1信號通路分子機制

1.1 鐵死亡

鐵死亡是一種鐵依賴性、新型程序性細胞死亡模式，不同于壞死、凋亡和自噬。在2012年Stockwell首次提出鐵死亡之前，學界普遍認為哺乳動物細胞中幾乎所有受調節(jié)的細胞死亡都是由半胱天冬酶依賴性細胞凋亡的激活引起的[10]。鐵死亡的主要機制是催化不飽和脂肪酸的脂質過氧化并降低谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的水平，從而誘導細胞死亡[11]。谷胱甘肽（GSH）通過為GPX4提供反應底物而在抑制鐵死亡中起重要作用。鐵死亡的發(fā)生伴隨著無序的鐵流動和活性氧（ROS）地顯著增加，其過程中會產生脂質過氧化物，如丙二醛（MDA）。目前，鐵、ROS、MDA、GSH等是臨床情況下確定鐵死亡發(fā)生的流行且可靠的標志物。Nrf2可通過靶向HO-1調節(jié)細胞內血紅素合成和代謝，對血紅素結合亞鐵含量產生影響，從而誘導細胞鐵死亡[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注損傷（MIRI）的大鼠心肌細胞在電鏡下可見明顯鐵死亡特征，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，瑞馬唑侖可抑制MIRI的大鼠心肌細胞的鐵死亡，從而減輕大鼠細胞MIRI[13]。有研究表明，虎杖含藥血清可通過調控Nrf2/HO-1抑制血管內皮細胞鐵死亡。在低氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）形成泡沫細胞的模型中，出現(xiàn)明顯鐵死亡特征，而虎杖含藥血清干預后，鐵死亡表現(xiàn)明顯減弱，且促進了Nrf2、HO-1蛋白表達[14]。Yang等[15]發(fā)現(xiàn)，在d-半乳糖胺/脂多糖引起急性肝損傷模型中，通過激活Nrf2/HO-1通路，MaR1可抑制ROS產生以抑制鐵死亡誘導的急性肝損傷，MaR1干預后，ROS表達被明顯抑制，Nrf2/HO-1通路表達增加，MDA、GSH和鐵含量等鐵死亡標志物較干預前明顯減少。由此以上各項研究可見，激活Nrf2/HO-1通路可以顯著抑制細胞鐵死亡的發(fā)生，調控細胞鐵死亡是該通路影響細胞活動的重要機制。

1.2 焦亡

細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，是一種由消皮素家族（GSDMs）所介導，依賴胱天蛋白酶（caspases）家族活性的程序性細胞死亡，其特征為質膜成孔、胞膜破裂和大量細胞內容物釋放，此過程伴隨大量的促炎因子釋放（主要是IL-1β和IL-18），并募集周圍炎性細胞導致持續(xù)性炎癥反應。細胞焦亡初次發(fā)現(xiàn)于20世紀90年代，其形態(tài)特征、發(fā)生和調控機制不同于細胞凋亡、壞死等其他細胞死亡模式。

Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸（CGA）預處理可以激活Nrf2/HO-1通路，并減弱脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）誘導的焦亡，CGA干預可增強超氧化物歧化酶（SOD）、GSH、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性，并激活Nrf2/HO-1通路，減少線粒體活性氧生成和增強線粒體功能，顯著提高了細胞活力并逆轉了DON誘導的氧化應激。馬揚等[17]實驗證明，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，艾司氯胺酮可抑制脂多糖（LPS）誘導的小鼠肺泡巨噬細胞焦亡，艾司氯胺酮干預后，Nrf2/HO-1信號通路表達明顯增強，而焦亡相關標志物減少。劉文志等[18]發(fā)現(xiàn)，異氟醚可以通過促進缺氧肺動脈平滑肌細胞（PASMC）內Nrf2的核轉位，以增加HO-1的表達，當阻斷Nrf2/HO-1時，異氟醚減少PASMCs內ROS生成的效應被顯著抵消，同時，沉默Nrf2可顯著抵消異氟醚的抗焦亡效應，這說明異氟醚可通過激活Nrf2/HO-1通路，清除胞內過多的ROS，緩解PASMCs焦亡。由以上研究可見，Nrf2/HO-1信號轉導軸可通過清除ROS，緩解細胞焦亡，激活該通路可以顯著抑制細胞焦亡。

1.3 促進血管生成

腫瘤微環(huán)境中，由于細胞的不斷生長，導致氧氣及營養(yǎng)物質的消耗速度極快，對血液供應、代謝廢物清除的要求也相對健康正常組織更高，在此前提下，血管新生便成為其一種重要的病理生理過程。血管新生定義為在原有血管的基礎上形成新的血管，該過程包括內皮細胞增殖、遷移、基底膜降解、血管管腔形成等一系列復雜的生物學過程[19]。

國內學者發(fā)現(xiàn)，在人結腸癌細胞中，通過調低Nrf2/HO-1通路，可導致腫瘤微環(huán)境中新生血管減少，此研究證實，該通路在腫瘤的新生血管生成中起著重要作用，為抗腫瘤治療提供了一種新的思路[20]。隨著中藥治療的發(fā)展，有學者發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦缺血損傷后新生血管生成的模型中，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，使用現(xiàn)代工業(yè)技術改良的補陽還五湯精簡方可促進缺血后腦血管生成，檢測血漿Ⅷ因子相關抗原水平，測定微血管密度有明顯升高[21]。以上各項研究說明，激活Nrf2/HO-1信號通路可有效促進血管生成，而在惡性腫瘤中，靶向抑制消化道惡性腫瘤組織中的該通路表達，或許是未來治療消化道惡性腫瘤的一種新方向。

2 Nrf2/HO-1信號通路在消化道惡性腫瘤中的研究

2.1 胃癌

松弛素-2（RLX-2）屬胰島素家族，是一種短肽激素，有軟化生殖道組織、促進分娩、抑制子宮收縮、抗炎等作用。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，通過增強Nrf2/HO-1信號通路的表達，RLX-2對胃癌細胞中缺氧誘導的氧化損傷起著顯著阻斷作用，該藥物可減少胃癌細胞中ROS的形成和乳酸脫氫酶（LDH）的釋放，并增強SOD、GPX和CAT的活性，從而減少缺氧誘導的氧化損傷。Xu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2/HO-1信號通路可正向調控胃癌血管生成，硫酸葡聚糖（DS）可通過抑制胃癌細胞中的Nrf2/HO-1信號通路來抑制血管生成。DS干預后，胃癌細胞的血管生成潛力和Nrf2、HO-1和血管內皮生長因子的表達均明顯降低，上調Nrf2/HO-1信號通路的表達后，胃癌細胞中血管內皮生長因子（VEGF）的表達和血管生成潛力較前明顯增加。幽門螺桿菌感染是引起胃炎和消化道潰瘍的主要原因之一，而患該病的人中，只有少數(shù)人發(fā)展為胃癌，可以推測人類對幽門螺桿菌感染可能存在宿主防御機制。Paik等[24]的實驗結果證明，Nrf2/HO-1信號通路可誘導胃上皮細胞自噬以對抗幽門螺桿菌誘導的癌變，幽門螺桿菌感染后，胃上皮細胞中ROS、誘導自噬標志物微管相關輕鏈3、Nrf2、HO-1的表達水平明顯升高，而caspase-3表達無明顯變化，該變化表明胃上皮細胞經歷了自噬，且Nrf2、HO-1的表達水平升高則證明該過程激活了Nrf2/HO-1信號通路。Cui等[25]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，萬壽菊花精油（TEEO）可增強甲基硝基亞硝基胍（MNNG）誘導的胃癌細胞氧化防御系統(tǒng)，以達到抗癌作用。天然化合物沙蟾毒精（ArBu）是從中華大蟾蜍的蟾酥和蟾皮提取得到的一種新的抗腫瘤成分，王文君等[26]研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制Nrf2/HO-1信號通路，ArBu可破壞胃癌細胞的抗氧化應激系統(tǒng)，使細胞內鐵代謝和GSH代謝失衡，亞鐵的大量存在導致芬頓反應發(fā)生，而GSH的耗竭使GPX4失活，HO-1的抑制使ROS無法有效清除，最終導致ROS蓄積，誘發(fā)鐵死亡，抑制胃癌細胞增殖。以上實驗證明，Nrf2/HO-1信號通路可通過調控抗氧化、血管生成、自噬、鐵死亡等機制影響胃癌進展，這或許能為未來開發(fā)胃癌的新療法指引一個方向，但與該療法相關的藥物試驗還需進一步驗證。

2.2 肝癌

Polyphyllin I（PPI）是一種源自巴黎多葉植物的重要生物活性成分，有抗腫瘤的功效，Yang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，PPI可促進亞鐵離子的積累，消耗GSH，抑制GPX4的表達，使線粒體破壞增加、誘導鐵死亡來抑制肝細胞癌（HCC）的增殖、侵襲和轉移。黃芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）是黃芪的主要化合物提取物之一，在某些惡性腫瘤中顯示出了治療的潛在價值，Li等[28]發(fā)現(xiàn)，在用轉化生長因子-β誘導的體外HCC模型中，通過激活Nrf2/HO-1通路，AS-Ⅳ增強HCC細胞氧化應激以抑制該腫瘤細胞的遷移和侵襲。橙皮苷是一種植物來源的生物類黃酮，具有很強的抗腫瘤功效，有學者研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，橙皮苷可抑制氧化應激、炎癥、細胞增殖及膠原沉積來抑制肝癌的發(fā)生[29]。綜合以上各研究所述，Nrf2/HO-1信號通路以其調控鐵死亡、氧化應激、炎癥、線粒體破壞等機制，在肝癌的進展中起著重要作用。隨著生物科學技術的不斷進步，或許在不久的將來，以調控該通路的治療方法亦可成為一種新的選擇。

2.3 結直腸癌

醛糖還原酶（AR）是一種多元醇通路的限速酶，可影響結直腸癌細胞（CRC）細胞生長、增殖、遷移，Shukla等[30]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，醛糖還原酶（AR）抑制劑非達司他（Fidarestat）可增加Nrf2-DNA結合活性、減少線粒體損傷標志物，減少線粒體DNA損傷，從而抑制CRC的生長。流行病學研究表明，長期飲酒是與結直腸癌密切相關的高危因素，Cernigliaro等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，乙醇可誘導氧化和內質網應激，觸發(fā)自噬反應，以維持結腸癌細胞存活，從而導致獲得更具侵襲性的表型。槲皮素（Que）為黃酮類藥物，可以增強多種癌癥的化學敏感性；5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種常見的化療藥，可用于結腸癌術后化療，Tang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，通過調節(jié)Nrf2/HO-1通路，Que可逆轉結腸癌細胞中的5-FU耐藥性。miR-222-3p是氧化應激的關鍵調節(jié)因子，其在潰瘍性結腸炎和CRC患者的結腸細胞中明顯增加，Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，抑制細胞中的miR-222-3p可以特異性靶向激活染色質重構復合物核心催化亞基（BRG1），以減弱結腸上皮細胞中的氧化應激，而減弱氧化應激則可有效減少結腸炎癥和腫瘤的發(fā)生。Ginnalin A（GA）是在紅楓、槭茶等植物中廣泛存在的一種天然多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎癥、抗癌等功能，Bi等[34]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，GA可增強結腸癌細胞的抗氧化應激、抑制癌增殖以限制結腸癌的進展。以上大多數(shù)研究證明，Nrf2/HO-1信號通路的激活可以減弱氧化應激、緩解炎癥及與腫瘤的進展，但與此同時，該通路減少了氧化應激也是對腫瘤細胞的一種保護。如何靶向調控腫瘤細胞中的Nrf2/HO-1信號通路，或許是將該通路應用于臨床治療的必要前提，需要更進一步驗證?？偠灾?，調控Nrf2/HO-1信號通路或許是治療結腸癌的潛在方法，且此通路與結腸癌的進展密切相關。

2.4 胰腺癌

Guo等[35]研究發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，胰腺癌細胞分泌的外泌體中的谷氨酸-草酰乙酸轉氨酶1（GOT1）蛋白促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移，并抑制了腫瘤細胞的鐵死亡，加速了胰腺癌的進展。清胰化積湯由白芍、厚樸等多種中藥構成，具有扶正祛邪等功效，有用于治療胰腺癌的先例，Yang等[36]研究發(fā)現(xiàn)，通過調控Nrf2/HO-1信號通路，清胰化積湯可以通過抗炎和誘導細胞凋亡以抑制胰腺癌的生長和進展。Sestrin 2是一種具有抗氧化功能、調節(jié)細胞生長和代謝的蛋白質；姜黃素是從姜黃中分離出來的天然色素，F(xiàn)u等[37]研究發(fā)現(xiàn)，通過特異性靶向激活Nrf2/HO-1信號通路，Sestrin 2與姜黃素可協(xié)同發(fā)揮抑制胰腺癌的作用。通過以上研究不難看出，Nrf2/HO-1信號通路可通過調控結腸癌細胞的鐵死亡、抗炎和誘導細胞凋亡等機制來影響結腸癌的進展，或許是開發(fā)結腸癌治療方法的一種新思路。

3 總結

Nrf1/HO-1信號通路在抗氧化、調控鐵死亡、焦亡、誘導細胞自噬及促進血管生成中扮演重要角色，在疾病的層面而言，以調控該通路為主的治療方案或許是一種新的可能；分子層面上，Nrf2和HO-1可能有望開發(fā)成消化道惡性腫瘤的預測標志物，隨著科技的發(fā)展，新療法也許能成為預防、延緩甚至治愈消化道惡性腫瘤的安全有效的一種方式，但與此同時，還需要更多、更進一步的證明靶向調控Nrf2/HO-1信號通路在治療消化道惡性腫瘤中的益處。

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（收稿日期：2024-02-22） （本文編輯：何玉勤）