［摘要］糖尿?。―M）是一種以血糖升高為特征，發(fā)病機(jī)制不明的復(fù)雜代謝性疾病。缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是缺氧環(huán)境下被激活，起調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)缺氧適應(yīng)性反應(yīng)、糖類和脂類代謝以及胰腺β細(xì)胞功能參與DM及其并發(fā)癥的致病過程。本文對HIF-1的結(jié)構(gòu)、功能及其在DM及其并發(fā)癥中發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述，為進(jìn)一步探索DM及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供新思路。

［關(guān)鍵詞］缺氧誘導(dǎo)因子-1；糖尿??；糖尿病并發(fā)癥

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.020

Hypoxia Inducible Factor-1 in Diabetes and Its Complications：a Comprehensive Reviewof Recent Research Advances

Cai Jing1，Qiao Leiying2，Hu Lin3，F(xiàn)u Songbo4，Qiao Chengdong5**

1The First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou730030；2The First Clinical Medicine College，Nanjing University ofChinese Medicine，Nanjing210029；3Department-one of Critical Care Medicine，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou730030；4Department of Endocrinology，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou730030；5Department-two of Geriatrics，the First Hospitalof Lanzhou University，Lanzhou730030

**Corresponding author：Qiao Chengdong，email：qcd2000@163.com

［Abstract］Diabetes mellitus（DM） stands as a multifaceted metabolic disorder marked by heightened blood glucose levels and an elusive pathogenesis.Hypoxia-inducible factor-1（HIF-1） emerges as a pivotal transcription factor triggered within hypoxic environments.Its involvement in the pathogenesis of diabetes and its complications is instrumental，as it orchestrates the hypoxia adaptive response，governs glucose and lipid metabolism，and influences the function of islet β cells.This article meticulously examines the structural and functional aspects of HIF-1，shedding light on its role in the pathogenesis of diabetes and associated complications.By unraveling these intricate connections，it not only enhances our understanding of the disease but also propels innovative avenues for the exploration of novel preventive and therapeutic strategies for diabetes and its complications.

［Key words］Hypoxia inducible factor-1;Diabetes;Diabetes complications

缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia inducible factor，HIF）-1 參與調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)糖酵解、細(xì)胞增殖和遷移、血管生成、炎癥、細(xì)胞凋亡以及紅細(xì)胞生成等生理、病理過程使機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境［1］。糖尿病（Diabetes mellitus，DM）因長期的高血糖以及紊亂的糖代謝環(huán)境造成機(jī)體組織耗氧量增加，從而誘導(dǎo)HIF-1的表達(dá)。HIF-1誘導(dǎo)的缺氧適應(yīng)性反應(yīng)可能通過調(diào)節(jié)糖類和脂類代謝、胰腺β細(xì)胞的功能參與DM及其并發(fā)癥的發(fā)生。本文對HIF-1的基本特征、在DM及其并發(fā)癥中的作用機(jī)制作一綜述。

1HIF-1的基本特征

HIF是一類在低氧環(huán)境下被激活的轉(zhuǎn)錄因子，HIF是由對氧敏感的α亞基以及持續(xù)性表達(dá)的β亞基組成的具有轉(zhuǎn)錄活性的異源二聚體。α亞基位于胞漿，是HIF的活性亞基。β亞基穩(wěn)定存在于胞漿或核質(zhì)中，起結(jié)構(gòu)性作用。在哺乳動(dòng)物中，HIF-α主要有3種亞型，分別為HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF-1α和HIF-2α是研究最廣泛的α亞基，而HIF-3α的功能知之甚少。HIF-1α廣泛存在于哺乳動(dòng)物的各組織及細(xì)胞中，促進(jìn)機(jī)體和細(xì)胞的低氧適應(yīng)性反應(yīng)。而HIF-2α優(yōu)先表達(dá)于肺的內(nèi)皮細(xì)胞以及腸和其他組織的上皮細(xì)胞，在生理和疾病中具有多種功能。HIF-lα是唯一的氧調(diào)節(jié)亞單位，它決定HIF-1的活性，β亞基在胞內(nèi)不受氧濃度調(diào)節(jié)，但α亞基需與β亞基形成異二聚體才有活性。

HIF-1具有氧濃度敏感性，在常氧條件下不穩(wěn)定，極易被降解。但在缺氧條件下變得穩(wěn)定，不容易被降解，主要是因?yàn)镠IF-1的α亞基受氧濃度調(diào)節(jié)。在常氧條件下，α亞基的兩個(gè)脯氨酸殘基被脯氨酰羥化酶（Prolyl hydroxylase domain proteins，PHD）羥基化后，被腫瘤抑制因子（product of Von Hippel-Lindau tumour suppressor gene，pVHL）識(shí)別后降解。HIF抑制因子（Factor inhibiting HIF，F(xiàn)IH）在常氧條件下被羥基化，從而抑制轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子p300/CBP的募集以及HIF-1蛋白的二聚體化，從而抑制HIF-1的活化以及功能。在缺氧情況下，PHD的活性受抑制，HIF-1α亞基由于不被泛素化降解得以穩(wěn)定積累，并易位到細(xì)胞核內(nèi)與HIF-1β亞基形成穩(wěn)定的有活性的異二聚體。穩(wěn)定的HIF-1在核內(nèi)反式激活靶基因，通過調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯參與缺氧適應(yīng)性反應(yīng)。在生物學(xué)上，HIF-1受多條信號通路的調(diào)節(jié)，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游編碼糖分解的酶的基因、血管生成信號基因和凋亡/壓力反應(yīng)基因以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長。

2HIF-1與DM的關(guān)系

2.1DM中HIF-1的改變

在DM中，即使在缺氧的刺激下，高濃度的葡萄糖水平依然在很大程度上抑制HIF-1α的穩(wěn)定性。抑制PHD或pVHL可穩(wěn)定HIF-1蛋白以部分逆轉(zhuǎn)上述改變，但無法完全阻止HIF-1蛋白的不穩(wěn)定性。表明高糖不僅可以促進(jìn)PHD對HIF-1α的羥基化修飾，通過pVHL途徑介導(dǎo)其泛素化降解，還可以通過其他途徑抑制HIF-1［2］。本應(yīng)在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)的HIF-1β亞基在DM小鼠中的表達(dá)明顯減少，提示高血糖可通過減少β亞基的表達(dá)來抑制HIF-1的水平［3］。甲基乙二醛（Methylglyoxal，MGO）是由糖酵解中間體非酶促催化生成的二羰基化合物。在DM中，高糖環(huán)境下反應(yīng)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，使得MGO積累。MGO與HIF-1α的精氨酸殘基共價(jià)結(jié)合形成MG-H1復(fù)合物，一方面，MG-H1無法與β亞基結(jié)合發(fā)揮作用，另一方面，MG-H1與分子伴侶熱休克蛋白（Heat shocked protein，HSP）40和HSP70結(jié)合，從而募集熱休克蛋白70羧基端相互作用蛋白（Carboxy terminus of heat shocked protein 70-interacting protein，CHIP），它是一種促進(jìn)HIF-1α泛素化的E3連接酶，誘導(dǎo)HIF-1α的泛素化及蛋白酶體降解。MGO還可以與轉(zhuǎn)錄輔激活因子p300/CBP上的精氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，阻礙HIF-1α與p300/CBP結(jié)合，從而降低HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性［4］。胰島素可通過磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）的磷酸化途徑促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)。而DM患者受損的胰島素信號會(huì)在高糖抑制的情況下，進(jìn)一步抑制HIF-1α的表達(dá)，從而抑制HIF-1的功能［5］。除了葡萄糖及其代謝物和胰島素信號通路的調(diào)節(jié)作用外，高脂血癥也是2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的特征。高水平的脂肪酸可以抑制糖氧化分解的產(chǎn)物琥珀酸的產(chǎn)生，進(jìn)而通過促進(jìn)HIF-1α的PHD依賴性降解來抑制HIF-1的激活［6］。其他來自三羧酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物也可以通過調(diào)節(jié)PHD抑制HIF-1的活性。未來通過研究糖和脂肪酸代謝相關(guān)代謝物對PHD的影響，或許可以進(jìn)一步揭示DM患者HIF-1低表達(dá)的原因。

2.2HIF-1在DM中的作用機(jī)制

HIF-1的表達(dá)失調(diào)參與DM的發(fā)病過程，但具體的作用機(jī)制仍不明確。HIF-1表達(dá)降低可以導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能惡化并加速DM進(jìn)程［5］。特異性敲低DM小鼠模型胰腺β細(xì)胞中的HIF-1后，小鼠胰腺β細(xì)胞對葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的刺激指數(shù)明顯受到抑制，在高脂飲食后出現(xiàn)嚴(yán)重的葡萄糖耐受不良。表明HIF-1蛋白不表達(dá)的情況下，胰腺β細(xì)胞的功能降低，從而導(dǎo)致了DM的發(fā)展［7］。HIF-1的低表達(dá)或不表達(dá)還可抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，通過血管生成、細(xì)胞凋亡等過程促進(jìn)DM的發(fā)生。首先，HIF-1蛋白水平的降低會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體低表達(dá)，從而導(dǎo)致血管生成減少，組織供血減少［8］。其次，在缺氧時(shí)，HIF-1增加丙酮酸脫氫酶激酶1（Pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）的表達(dá)，該酶通過磷酸化抑制線粒體丙酮酸脫氫酶（Pyruvate dehydrogenase，PDH），阻止丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，使得三羧酸循環(huán)缺乏這個(gè)必要的底物，進(jìn)而抑制了線粒體的氧氣消耗，并將丙酮酸重新導(dǎo)向糖酵解。使得組織能量供給從有氧轉(zhuǎn)為無氧，能量產(chǎn)生減少［1］。HIF-1的水平下調(diào)抑制抗凋亡蛋白Bcl-2家族的Bcl-xL蛋白、骨髓細(xì)胞白血病-1蛋白以及凋亡抑制蛋白IAP家族的Survivin分子的表達(dá)，從而導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞及其相關(guān)組織細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)DM的發(fā)生發(fā)展［2］。HIF-1的失調(diào)還有可能增加ROS，導(dǎo)致ROS引起的組織細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及線粒體功能障礙等，從而介導(dǎo)DM的發(fā)生發(fā)展［9］。

3HIF-1與DM并發(fā)癥的關(guān)系

3.1HIF-1與DM傷口愈合

DM患者的傷口愈合不良是臨床上一個(gè)棘手的難題。HIF-1表達(dá)的增加有利于促進(jìn)傷口愈合。由于血管損傷引起的灌注不足和傷口區(qū)域細(xì)胞的強(qiáng)烈代謝活動(dòng)，傷口處出現(xiàn)明顯的缺氧區(qū)域，刺激HIF-1表達(dá)增加，在生理性傷口愈合的炎癥階段，一方面通過增加單核細(xì)胞浸潤以及巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)傷口區(qū)域快速清除細(xì)胞碎片，另一方面，促使巨噬細(xì)胞由線粒體呼吸向糖酵解轉(zhuǎn)變，以減少ROS引起的氧化應(yīng)激。同時(shí)，刺激巨噬細(xì)胞釋放趨化因子以及細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)因子，輔助組織修復(fù)［10］。在增殖階段，HIF-1通過激活VEGF、血管生成素2（Angiopoietin 2，ANGPT2）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（Stromal cell-derived factor-1，SDF-1）促進(jìn)新生血管形成。SDF-1還可以招募循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞定位或“歸巢”到表現(xiàn)出低氧張力的受損組織，以促進(jìn)受損血管修復(fù)。緊接著缺氧可能為成纖維細(xì)胞提供酸性微環(huán)境，從而增強(qiáng)它們向肌成纖維細(xì)胞的分化，促進(jìn)肉芽組織發(fā)育［11］?？傊?，HIF-1的穩(wěn)定在傷口愈合的炎癥階段和增殖階段均可促進(jìn)傷口的愈合。

然而，在DM患者中，高糖抑制HIF-1的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致傷口愈合延遲。HIF-1抑制與DM的致病相關(guān)性最初就是在DM皮膚表面?zhèn)谥杏^察到的［12］。受抑制的HIF-1信號傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致DM傷口愈合受損，在DM小鼠模型中，通過使用HIF-1穩(wěn)定劑可以觀察到傷口明顯愈合，且效果優(yōu)于無DM小鼠［13］。但HIF-1在傷口愈合的炎癥反應(yīng)期中也可能起到一把雙刃劍的作用。在急性炎癥期，血管損傷導(dǎo)致急性組織缺氧，HIF-1是控制傷口愈合、上皮細(xì)胞快速恢復(fù)的核心。隨著組織氧張力的進(jìn)一步降低形成長期慢性缺氧，HIF-1在傷口重塑階段也可能與慢性未消退的炎癥相關(guān)的纖維狹窄有關(guān)［14］?？傮w而言，在DM患者中，由于HIF-1表達(dá)水平下降，導(dǎo)致傷口愈合功能受損。

3.2HIF-1與DM腎病

DM腎臟中HIF-1的激活無法代償腎臟的缺氧程度，會(huì)引起氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等，導(dǎo)致DM腎臟病變的發(fā)展［15］。高糖環(huán)境會(huì)引起腎臟的耗氧量增加和氧分壓降低，腎小管缺氧是DM腎病發(fā)病的始發(fā)因素。高糖對于HIF-1在DM腎臟中的調(diào)控取決于細(xì)胞類型及缺氧程度。在系膜細(xì)胞中，氧含量相對正常，高糖通過碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白激活系膜細(xì)胞中HIF-1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［16］。然而，在腎臟近端小管，細(xì)胞處于相對缺氧狀態(tài)，HIF-1在缺氧條件下被高糖環(huán)境抑制［17］。雖然DM腎臟HIF-1的絕對水平可能保持不變甚至升高，但隨著缺氧程度的加深，HIF-1的代償程度明顯不足。也就是說，當(dāng)HIF-1的水平無法調(diào)節(jié)腎臟對缺氧的反應(yīng)時(shí)，會(huì)加重DM腎臟病變。

通過促進(jìn)HIF-1的表達(dá)和穩(wěn)定，促進(jìn)HIF-1在DM患者腎臟中發(fā)揮抗氧化防御的作用，能有效預(yù)防或改善DM腎病的進(jìn)展［18］。HIF-1的穩(wěn)定能減少持續(xù)高血糖的情況下ROS的過度產(chǎn)生，抑制細(xì)胞凋亡和保護(hù)腎臟免受損傷，延緩DM腎病的進(jìn)程［9］。然而，DM腎臟中受到抑制的HIF-1會(huì)進(jìn)一步加重DM引起的腎臟損傷。因此，通過增加HIF-1的表達(dá)有利于保護(hù)DM腎臟，例如，DM藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（Sodium–glucose cotransporters 2，SGLT2）可以通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)的HIF-1的表達(dá)保護(hù)DM腎臟［19］。

3.3HIF-1與DM視網(wǎng)膜病變

DM視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）的發(fā)生可能是由于激活的HIF-1誘導(dǎo)了以VEGF為主的一系列因子的表達(dá)。在DR的非增殖期，由于視網(wǎng)膜缺血缺氧誘導(dǎo)的HIF-1表達(dá)增加，可以調(diào)控以VEGF為主的下游靶基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，增加血管通透性并促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫、微動(dòng)脈瘤以及視網(wǎng)膜出血等病變。在DR的增殖期，由于視網(wǎng)膜嚴(yán)重的缺血缺氧導(dǎo)致病理性血管生成，對視力的損害更大，甚至?xí)?dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，引起嚴(yán)重的視力喪失以及失明，因此，抑制VEGF的表達(dá)是目前治療DR的有效手段之一。而通過抑制HIF-1的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控VEGF及其他因子的轉(zhuǎn)錄，可能會(huì)成為未來更具希望的有效治療DR的靶點(diǎn)。對視網(wǎng)膜具有神經(jīng)保護(hù)作用的新型神經(jīng)肽，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽，可以通過調(diào)節(jié)HIF-1的表達(dá)和分布改善DR［20］。通過雷帕霉素抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）通路減少HIF-1蛋白的表達(dá)以下調(diào)VEGF的水平，可以保護(hù)DM大鼠的視網(wǎng)膜細(xì)胞免受損傷［21］。除此之外，HIF-1的多態(tài)性也與疾病的發(fā)展密不可分，HIF-1 Pro582Ser的多態(tài)性對DR具有保護(hù)作用［22］。

3.4HIF-1與DM心血管疾病

DM患者發(fā)生心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后更差， HIF-1信號通路的適當(dāng)激活可保護(hù)心肌。然而，HIF-1信號通路在控制不佳的DM中是受到抑制的。當(dāng)機(jī)體處于高糖狀態(tài)下，PI3K/Akt通路、MEK/MAPK信號通路等介導(dǎo)的HIF-1激活受阻，MGO依賴的HIF-1降解增加，HIF-1表達(dá)減少，心肌保護(hù)作用減弱［23］。由于DM狀態(tài)下，心肌細(xì)胞長期處于低氧環(huán)境，對于突如其來的缺血缺氧無法作出反應(yīng)，因此HIF-1下游多種關(guān)于血管再生的靶基因表達(dá)不足，導(dǎo)致心肌缺血再灌注時(shí)的血管擴(kuò)張不良和血管再生障礙，心肌供血不足。DM狀態(tài)下的心肌細(xì)胞長期處于高糖狀態(tài)，產(chǎn)生過多的MGO促進(jìn)HIF-1的降解，抑制了HIF-1對能量供應(yīng)從氧化磷酸化向無氧酵解的轉(zhuǎn)化，心肌缺血缺氧時(shí)的能量獲得不足，導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞死亡［24］。HIF-1的減少無法阻止ROS的爆發(fā)性增長，ROS損傷心肌，同時(shí)促進(jìn)鈣離子以及細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，加快心肌細(xì)胞的凋亡［25］。因此，靶向激活DM患者的HIF-1蛋白，可能改善DM患者心血管疾病的發(fā)展。

3.5HIF-1與DM性周圍神經(jīng)病變

DM性周圍神經(jīng)病變主要與高糖損害供應(yīng)神經(jīng)的小血管有關(guān)。HIF-1在高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷中發(fā)揮保護(hù)作用［26］。HIF-1是外周感覺神經(jīng)元ROS的上游調(diào)節(jié)劑，通過限制ROS水平、誘導(dǎo)VEGF表達(dá)來抑制高糖引起的ROS積累，從而保護(hù)周圍感覺神經(jīng)元免受DM周圍神經(jīng)病變的影響，促進(jìn)周圍神經(jīng)的存活［9］。此外，HIF-1α促進(jìn)磷酸酶及張力蛋白同源物誘導(dǎo)的蛋白激酶1 （Phosphatase and tensin homolog induced putative kinase 1，PINK1）和帕金蛋白（Parkin）表達(dá)，PINK1會(huì)選擇性定位至受損線粒體，募集Parkin蛋白，Parkin積累促進(jìn)自噬體形成，誘導(dǎo)線粒體自噬，從而起到清除受損線粒體的作用，進(jìn)而改善DM小鼠的神經(jīng)性痛覺過敏［27］。使用富氫鹽水穩(wěn)定HIF-1，可以激活細(xì)胞自噬，減少DM小鼠模型中的神經(jīng)性疼痛和痛覺過敏［28］。

4結(jié)論與展望

HIF-1在DM的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，DM中的HIF信號失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體缺氧適應(yīng)性反應(yīng)敏感性降低，進(jìn)而引發(fā)糖、脂代謝紊亂以及胰腺β細(xì)胞功能障礙，從而促進(jìn)DM及其并發(fā)癥的發(fā)展。HIF-1的作用具有雙向性，在DM微血管病變，如傷口愈合過程中，其過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致纖維化狹窄，而在心血管等大血管病變中，穩(wěn)定表達(dá)的HIF-1卻可促進(jìn)血管新生，有效改善心肌的缺血損傷。因此，在DM及其并發(fā)癥的臨床預(yù)防和治療中，以HIF-1為潛在靶點(diǎn)，明確HIF-1信號通路的分子調(diào)控機(jī)制，對開發(fā)相應(yīng)的臨床藥物，改善物質(zhì)代謝，進(jìn)而延緩DM及其進(jìn)展具有重要的臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。但是，在此過程中，如何調(diào)節(jié)HIF-1的適當(dāng)表達(dá)還有待進(jìn)一步研究。

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（2023-04-25收稿）