摘要 磁性微球是一種多用途復(fù)合材料，通常以纖維素、殼聚糖、二氧化硅以及聚苯乙烯等生物兼容性好的材料為包覆載體，通過表面的活性基團(tuán)（—OH、—COOH、—NH2 和—SH 等）負(fù)載熒光分子、抗體和核酸等，可以特異性識(shí)別癌細(xì)胞、病毒和遺傳物質(zhì)。借助其自身優(yōu)異的磁響應(yīng)特性，磁性微球可實(shí)現(xiàn)快速分離和富集，在免疫分析、細(xì)胞分離以及環(huán)境檢測(cè)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景；磁性微球還可與微流控芯片等結(jié)合，構(gòu)建高通量檢測(cè)平臺(tái)。本文介紹了近5 年來磁性微球在循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、病毒抗原抗體和核酸檢測(cè)等前沿分析領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展，并討論了以磁性微球以及以其為載體開發(fā)的檢測(cè)分析試劑盒的商業(yè)化前景。

關(guān)鍵詞 磁性微球；循環(huán)腫瘤細(xì)胞；病毒抗原；核酸檢測(cè)；評(píng)述

磁性微球也稱磁珠（Magnetic beads， MB），是一種由纖維素、殼聚糖、聚苯乙烯或二氧化硅等材料包覆磁性納米顆粒（NPs）制備而成的復(fù)合材料。由于包覆的納米顆粒一般小于20 nm， 磁性微球具有超順磁性，磁響應(yīng)強(qiáng)且只在外界磁場(chǎng)下表現(xiàn)出磁性，避免了鐵磁性微球的不可逆聚集。磁性微球的商品化程度很高，較成功的案例是挪威Ugelstad 教授于1987 年開發(fā)的Dynal?系列[1-2]。該磁性微球制備涉及多步溶脹，通過添加制孔劑，制得單分散的多孔聚合物微球。然后，通過聚合物官能團(tuán)（如環(huán)氧乙烷等）修飾，吸附Fe2+和Fe3+，最終實(shí)現(xiàn)Fe3O4 納米粒子（～8 nm）在聚合物微球孔中的原位沉降。通過該方法可制備含鐵量高達(dá)25%的單分散的磁珠[3]。然而，該方法步驟復(fù)雜，目前市面上尚無成功復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品。也可采用多層夾心結(jié)構(gòu)的Magnefy?制備磁珠，實(shí)現(xiàn)很高的磁負(fù)載量，但是微球尺寸偏差較大。

磁珠具有高比表面積，不僅可通過共聚、表面改性等方式引入多種活性基團(tuán)（如—OH、—COOH、—NH2 和—SH 等），也可通過共價(jià)鍵結(jié)合大量熒光探針、生物抗體和適配體等方式，構(gòu)建生物分析載體，進(jìn)而可以利用磁珠優(yōu)異的磁響應(yīng)特性，實(shí)現(xiàn)分離和富集，在細(xì)胞分離和標(biāo)記、蛋白質(zhì)和核酸分離提純以及免疫分析等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用用景。此外，磁珠還可與微流控芯片等裝置結(jié)合，進(jìn)一步提高檢測(cè)的通量。因此，磁珠在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、抗體抗原、核酸檢測(cè)以及分離和提純等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文主要總結(jié)了近5 年來磁珠在CTCs、病毒抗原抗體和核酸檢測(cè)方面的最新研究進(jìn)展，并對(duì)其未來的發(fā)展前景進(jìn)行了展望。

1 磁微球用于CTCs 檢測(cè)

CTCs 是從腫瘤邊緣脫落，進(jìn)入外周血的各種腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)稱。由于CTCs 可出現(xiàn)在癌癥早期，甚至早于實(shí)體瘤，可作為早期腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物[4-6]，因此， CTCs 計(jì)數(shù)和檢測(cè)對(duì)于評(píng)估腫瘤進(jìn)展、預(yù)后以及個(gè)體化治療方案的制定和實(shí)施至關(guān)重要。CTCs 數(shù)量極少，在50 億個(gè)紅細(xì)胞和1000 萬個(gè)白細(xì)胞中只有幾個(gè)CTCs[7-8]，因此，需要利用其與正常細(xì)胞之間的物理特征、形態(tài)學(xué)（如大小、密度、變形性和電荷）或特定生物學(xué)特性（如腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)）差異進(jìn)行分離和富集。常見的分離和富集方法包括免疫捕獲法、生物物理特性富集法以及二次分離法等[9]。其中，生物物理特性富集法的富集效率較低，并且容易堵塞過濾裝置；二次分離方法的操作比較復(fù)雜，需要手動(dòng)操作顯微鏡尋找染色的CTCs。其它方法，如微流控法，其優(yōu)點(diǎn)在于通量大，但存在層流， CTCs 與通道表面抗體的接觸不充分，捕獲效率低，因此需要采用更有效的通道設(shè)計(jì)方案；靜脈留置針采樣法是將留置針在血管中留置一段時(shí)間，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)抽取外周血捕獲CTCs 時(shí)血液樣品量不足的缺點(diǎn)，而且原位采集能保證CTCs 維持原始特性，避免多次洗滌帶來的細(xì)胞活性損失，假陽率顯著降低，但是該方法操作復(fù)雜且檢測(cè)成本高。與上述方法相比，基于磁性顆粒的磁分離免疫捕獲法具有操作簡單、可與其它技術(shù)和鑒定方法耦合等優(yōu)點(diǎn)。

基于磁性顆粒的磁分離方法的主要機(jī)理是：磁性顆粒表面修飾的特異性識(shí)別分子與CTCs 結(jié)合后，在外部磁場(chǎng)的作用下可定向移動(dòng)；去除磁場(chǎng)后，捕獲的CTCs 被釋放出來。磁分離技術(shù)易與其它技術(shù)聯(lián)用，如結(jié)合微流控器件的磁分離技術(shù)兼具微芯片和磁選的優(yōu)點(diǎn)，可高效捕獲CTCs；同時(shí)，利用外部磁場(chǎng)進(jìn)行磁珠回收，成本大幅降低。不同形狀的磁性顆粒對(duì)細(xì)胞內(nèi)化和腫瘤積累的效果不同[ 10- 11]。Chang 等[12]設(shè)計(jì)了球狀和棒狀的磁性熒光微粒，并在表面修飾上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）抗體，用于臨床血液樣本中CTCs 的分離和檢測(cè)。結(jié)果表明，棒狀顆粒比球狀顆粒具有更快的分離速度和更好的性能。傳統(tǒng)方法常采用免疫磁珠分離CTCs，需要機(jī)械攪拌混合磁珠和試樣，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Yu 等[13]開發(fā)了一種免疫浮動(dòng)微球（FIMMs）及其配套的操縱裝置（圖1A）用于CTCs 捕獲。該微球的密度較低，在常規(guī)樣品中可以懸浮，通過調(diào)控磁力實(shí)現(xiàn)其在血液樣本中的移動(dòng)。在微球表面修飾特異性抗體能夠選擇性捕獲CTCs，借助旋轉(zhuǎn)磁力操縱裝置可以更有效地引導(dǎo)和操縱微球，提高捕獲效率。該設(shè)備捕獲CTCs 的效率最高可達(dá)到93%，檢出限低至5 cell/mL。

CTCs 通?？杀磉_(dá)多種生物標(biāo)志物，因此，基于兩種或兩種以上抗體或靶向探針的多重識(shí)別方式可彌補(bǔ)單個(gè)抗體識(shí)別的不足，有效地增強(qiáng)其對(duì)罕見CTCs 的捕獲，如低EpCAM 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞[14-15]。當(dāng)EpCAM 的表達(dá)在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中丟失或者下調(diào)時(shí)，可能會(huì)顯著降低CTCs 的檢測(cè)靈敏度?；贓pCAM 的CELL Search 平臺(tái)僅能在1/3 的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者中檢測(cè)到CTCs。基于此， Gao 等[16]開發(fā)了一種基于EpCAM、Ⅰ型跨膜糖蛋白（MUC1）和表皮生長因子受體（EGFR）3 種識(shí)別分子組合的免疫磁珠，用于回收來自血液樣品中93.35%的H446 細(xì)胞，并且在近90%的肺癌患者中檢測(cè)到CTCs。Chen 等[17]在Fe3O4 微球表面修飾EpCAM 和波形蛋白（Vimentin）的識(shí)別分子（圖1B），用于捕獲CTCs，在模擬血液環(huán)境中的捕獲效率高達(dá)90.85%，在肺癌患者中檢測(cè)到的平均CTCs 數(shù)量為12.47/7.5 mL， 明顯高于傳統(tǒng)的基于EpCAM 的CTCs 檢測(cè)值[18]。

陽性富集策略捕獲CTCs 時(shí)會(huì)被白細(xì)胞嚴(yán)重污染，采用洗滌步驟雖然可以減少污染，但是會(huì)導(dǎo)致CTCs 丟失或犧牲細(xì)胞活性，而CTCs 的陰性富集策略可以實(shí)現(xiàn)白細(xì)胞與CTCs 的有效分離。磁選方法結(jié)合微流控裝置可實(shí)現(xiàn)CTCs 更高通量的分離與富集。Karabacak 等[19]利用陰性富集策略設(shè)計(jì)了用于捕獲CTCs 的多級(jí)微流控裝置（CTC-iChip）（圖2A 和2B），包括：（1）專門設(shè)計(jì)的柱陣列，將血小板、紅細(xì)胞以及多余的磁珠分離出來；（2）蛇形通道，先利用慣性聚焦將細(xì)胞排成一排，隨后在偏轉(zhuǎn)區(qū)利用磁泳將CTCs 和白細(xì)胞分離，分別收集。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該裝置每小時(shí)可以處理8 mL 全血，實(shí)現(xiàn)了97.0%±2.7%的CTCs 的收集效率。有研究者進(jìn)一步改進(jìn)了微流控芯片中的磁珠，提高了CTCs 的捕獲效率和捕獲速度。Yin 等[20]開發(fā)了一種新的快速捕獲CTCs 的方法，在微流控芯片中使用透明質(zhì)酸（HA）修飾的SiO2 磁珠（HA-SiO2@MBs），可以特異性結(jié)合過度表達(dá)CD44 受體的HeLa 細(xì)胞，并在外部磁場(chǎng)下分離。該微流控芯片對(duì)CTCs 的捕獲效率達(dá)到92%（圖2C），與其它微流控芯片相比，該芯片制備簡單且較容易實(shí)現(xiàn)，可快速、高效地分離CTCs，在癌癥診斷方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

由于微通道中存在層流，微流控芯片微通道中的CTCs 通常遵循直線流線，大大降低了與捕獲配體涂層表面的相互作用，不利于有效捕獲CTCs。近年來，研究人員為了解決這些問題，開發(fā)了一系列新結(jié)構(gòu)的芯片（如3D 納米結(jié)構(gòu)[21]）提高CTCs 的捕獲效率。Zhang 等[22]開發(fā)了一種具有雙層人字槽的微流控芯片（圖2D 和2E）用于CTCs 捕獲。將修飾有CTCs 靶向抗體的磁珠固定在槽口通道的內(nèi)壁，樣品中的CTCs 在被動(dòng)渦旋的作用下偏離到人字槽中，進(jìn)而被磁珠捕獲。在常規(guī)病理細(xì)胞濃度（100 和50 cell/mL）下，腫瘤細(xì)胞捕獲效率分別為92.5%±2.7%和90.5%±5.0%；移去磁場(chǎng)后，超過90%捕獲的CTC 可以從芯片中釋放出來。

2 磁性微球在病毒抗原抗體檢測(cè)中的應(yīng)用

病毒等病原體檢測(cè)一般分為核酸檢測(cè)、抗原檢測(cè)和特異性抗體檢測(cè)。新型冠狀病毒感染的肺炎疫情期間，基于抗原檢測(cè)的快速診斷檢測(cè)試劑盒（RDT）已被廣泛用于居家即時(shí)檢測(cè)。然而，基于傳統(tǒng)膠體金和免疫熒光法的RDTs 經(jīng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果；磁性顆粒由于具有獨(dú)特的物理化學(xué)特性，已成為提高檢測(cè)靈敏度以及縮短傳統(tǒng)抗原檢測(cè)時(shí)間的理想介質(zhì)。

SARS-CoV-2 的結(jié)構(gòu)蛋白（如刺突蛋白（SP）和核衣殼蛋白（NP）等）可用于診斷COVID-19[23]。NP 和SP 具有高抗原性，但N 基因比S 基因更保守和穩(wěn)定，突變更少[24-25]，因此， NP 是SARS-CoV-2 抗原檢測(cè)中更穩(wěn)定有效的靶標(biāo)。Li 等[26]開發(fā)了一種磁性免疫傳感器（圖3A 和3B），用于快速、高靈敏地檢測(cè)血清中的NP。該傳感器利用雙標(biāo)記的磁性納米珠進(jìn)行免疫磁富集和信號(hào)放大，可在幾分鐘內(nèi)完成檢測(cè)，檢出限低至230 pg/mL。其中，陰性人群和陽性患者的電信號(hào)差異明顯，陽性患者臨床血清標(biāo)本的NP 濃度及S/B 比值均明顯高于陰性人群。此外，可將該傳感器與智能手機(jī)的傳感設(shè)備連接，實(shí)現(xiàn)用戶友好的即時(shí)定量檢測(cè)（圖3C 和3D）。

熒光標(biāo)記的磁性微球也可快速識(shí)別病毒[27-28]。Lyu 等[27]報(bào)道了一種自動(dòng)無標(biāo)記化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定方法（圖3E）用于NP 檢測(cè)。采用商業(yè)化的磁珠，通過靜電作用將N-（4-氨丁基）-N-乙基異魯米諾和Co2+接枝到羧基功能化的磁珠表面，制備出一種雙功能化學(xué)發(fā)光磁珠dfCL-MB；將巰基聚乙二醇包覆在dfCL-MB 表面，通過Au—S 鍵組裝dfCL-MB 和抗體偶聯(lián)的金納米顆粒；采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度檢測(cè)（圖3F），并根據(jù)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度和NP 蛋白的線性關(guān)系測(cè)定病毒含量。該方法的檢出限為21 fg/mL，利用其測(cè)定健康人血清和COVID-19 患者臨床血清中的NP 蛋白，回收率大于91%。

Li 等[ 29]開發(fā)了一種由Fe3O4-Au 納米復(fù)合材料和Au 納米針陣列組成的磁性SERS 生物傳感器（圖4A）。該傳感器采用磁性Fe3O4-Au 納米復(fù)合材料來捕獲和分離鼻腔和喉嚨拭子中的病毒，增強(qiáng)了SARS-CoV-2 的拉曼信號(hào)，可在15 min 內(nèi)完成檢測(cè)，檢出限為100 copies/mL（圖4B）。Huergo 等[30]將SARS-CoV-2 核衣殼蛋白修飾在MagneHis Ni 磁珠表面，開發(fā)了一種簡單的基于顯色磁珠的免疫測(cè)定方法（圖4C）。將微球與血清混合，磁珠表面的SARS-CoV-2 核衣殼蛋白與血清中的抗體形成復(fù)合物，通過操控磁場(chǎng)可迅速分離微球，同時(shí)通過測(cè)量熒光信號(hào)強(qiáng)度或化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度間接測(cè)定血清樣本中的病毒含量。

除檢測(cè)SARS-CoV-2 病毒外，還可以將磁性微球與金納米顆粒結(jié)合檢測(cè)丙型肝炎（HCV）病毒[31]，以及將磁性微球和SERS 技術(shù)結(jié)合用于同時(shí)檢測(cè)多種病毒抗原[32]。此外，磁珠也被廣泛應(yīng)用于微生物抗原檢測(cè)。Wu 等[33]將磁性微球和側(cè)流免疫分析技術(shù)相結(jié)合開發(fā)了一系列細(xì)菌檢測(cè)策略， Shang 等[34]將磁性微球與微流控技術(shù)相結(jié)合開發(fā)了一系列檢測(cè)細(xì)菌的新技術(shù)。

3 磁性微球在核酸提純和檢測(cè)方面的應(yīng)用

核酸是最基本的生命物質(zhì)之一，具有極其重要的生物學(xué)功能，主要存儲(chǔ)和傳輸遺傳信息，核酸檢測(cè)有助于監(jiān)測(cè)與某些健康狀況相關(guān)的遺傳變化[35-36]。與抗原檢測(cè)方法相比，核酸檢測(cè)多為直接方法，靈敏度更高，核酸檢測(cè)試劑盒的制備耗時(shí)也更短[37]。其中，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）是核酸檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，然而PCR 檢測(cè)設(shè)備昂貴，需要專業(yè)人員操作。傳統(tǒng)的核酸提取和分離耗時(shí)長，需要經(jīng)過多個(gè)離心步驟，導(dǎo)致產(chǎn)量和純度較低[38]。因此，開發(fā)低成本的核酸檢測(cè)試劑盒以滿足居家檢測(cè)的需要，是解決傳染病大流行期間核酸檢測(cè)需求激增問題的有效方法。磁性顆粒是核酸純化的良好工具，與其它化學(xué)方法相比，磁性顆粒輔助核酸檢測(cè)方法是一種相對(duì)安全環(huán)保的方法[39]。研究人員可以根據(jù)樣品選擇不同類型和大小的磁性顆粒，有利于提高提取效率，降低成本[40]。此外，在磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)下，磁性顆?？刹皇芤后w體積的限制，有利于集成、便攜和快速的核酸檢測(cè)[41]，有望實(shí)現(xiàn)核酸純化、擴(kuò)增和檢測(cè)一體化[42]。目前，已開發(fā)出多種磁珠提取試劑盒，并已實(shí)現(xiàn)商品化[43]。

Boom 等[44-45]利用SiO2 顆?；厥崭邼舛犬惲蚯杷犭遥℅TC）中的核酸，用于提取血清中乙型肝炎病毒（HBV）的DNA?；诖?， Sun 等[46]制備了一種SiO2 包被的Fe3O4 磁珠，當(dāng)硫氰酸胍存在時(shí)，采用鮭精DNA 和大腸桿菌JM109 菌株的RNA 評(píng)估其吸附能力，結(jié)果表明，在pH=5.5 的條件下， SiO2 包覆的磁性顆粒對(duì)DNA 和RNA 的最大吸附量分別高達(dá)10.6 和7.7 mg/g。與商業(yè)化試劑盒對(duì)比， SiO2 包被的磁性顆?？稍?0 min 內(nèi)快速、簡便地從血清中分離出病毒核酸，具有大規(guī)模商用的前景。Adams 等[40]采用不同磁珠選擇性地提取核酸（圖5A 和5B），評(píng)估了SiO2 包被、寡核苷酸包被和特異性寡核苷酸序列包被的磁性顆粒的分析性能，用于實(shí)際樣品檢測(cè)，回收率分別為75%、71%和7%（圖5C）；當(dāng)孵育時(shí)間延長至180 min 時(shí)，特異性寡核苷酸序列包被磁性顆粒對(duì)靶標(biāo)的回收率達(dá)到77%。

傳統(tǒng)磁珠具有可逆吸附性，其核酸脫附效率欠佳。Fei 等[47]開發(fā)了一種響應(yīng)型Fe3O4 磁珠（圖5D），其表面涂有一層碳氟化合物表面活性劑，這使得羧基基團(tuán)在磁珠表面具有反轉(zhuǎn)屬性，降低了核酸的可逆吸附性。該磁珠對(duì)RNA 和DNA 的解吸率分別達(dá)到94.0%和93.5%，高于商業(yè)磁珠約10%（圖5E）。將響應(yīng)型磁珠的實(shí)時(shí)生物發(fā)光（BART）與逆轉(zhuǎn)錄酶環(huán)介導(dǎo)擴(kuò)增（RT-LAMP）相結(jié)合，其檢測(cè)結(jié)果優(yōu)于商業(yè)磁珠（圖5F 和5G），對(duì)SARS-CoV-2 病毒的檢出限低至5 copies/mL。

磁性微球可用于高效純化核酸。Huang 等[48]制備了一種表面電性可調(diào)的氨基化Fe3O4@SiO2 微球，通過靜電吸附作用實(shí)現(xiàn)了基因組DNA 的選擇性捕獲，將之用于人體血液中基因組DNA 的提取，提取率高達(dá)70%。Cui 等[49]提出了一種基于順磁磁珠和油水界面的平臺(tái)，用于快速提取臨床樣本中的核酸。此平臺(tái)利用順磁磁珠、油水界面、小型永久磁鐵和微流控通道分離和純化裂解液中的核酸，省略了多個(gè)洗滌步驟，簡化了純化流程，縮短了純化時(shí)間。結(jié)果表明，此裝置不僅能夠能從臨床鼻咽拭子樣本中高效分離流感病毒RNA，并能保持病毒基因組的高度完整性。與Ambion MagMAX 試劑盒相比，此平臺(tái)提取RNA 的時(shí)間顯著減少，僅為原時(shí)間的1/3，但檢測(cè)效果幾乎相同，在臨床和高通量檢測(cè)方面具有很大的應(yīng)用潛力。

以上方案是基于核酸的化學(xué)性質(zhì)提取總核酸，為了更好地分離、提純和檢測(cè)核酸，有時(shí)需要同時(shí)純化RNA 和DNA。傳統(tǒng)的核酸提取技術(shù)操作復(fù)雜，并需要使用有毒化學(xué)試劑。為解決此問題， Strotman 等[50]開發(fā)了一種SNARE（Selective nucleic acid removal via exclusion）核酸提取技術(shù)（圖6A 和6B）。SNARE 無需稀釋性洗滌和離心過程，可重復(fù)使用，可從極少的樣本中分離純化mRNA 和DNA，用于下游分析。與商業(yè)化磁珠Qiagen 試劑盒相比， SNARE 提取DNA 效果更好，提取RNA 效果相近。SNARE 裝置具有靈敏度高、檢測(cè)成本低以及可用于快速檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)，與其它微流控設(shè)備結(jié)合，在疾病早期檢測(cè)、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和靶向治療等領(lǐng)域擁有巨大的應(yīng)用潛力。

通過靶向指定的基因位點(diǎn)可分離特定核酸，但是基于PCR的檢測(cè)平臺(tái)成本高且操作復(fù)雜。Zayani等[51]基于磁性微球技術(shù)，結(jié)合核酸雜交和熒光檢測(cè)原理，設(shè)計(jì)了多重?zé)晒馍锲脚_(tái)（圖6C 和6D），用于無核酸擴(kuò)增情況下SARS-CoV-2 病毒RNA 檢測(cè)。該方法通過特異性的DNA 探針分子與目標(biāo)SARS-CoV-2 病毒RNA 的互補(bǔ)序列雜交，形成DNA-RNA 復(fù)合物，固定在磁性微球表面。隨后將病毒RNA 與辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的探針分子雜交，加入H2O2 和鄰苯二胺溶液產(chǎn)生熒光信號(hào)，通過分析熒光信號(hào)實(shí)現(xiàn)對(duì)SARS-CoV-2 病毒RNA 的定量檢測(cè)。BEAMing 技術(shù)是一種磁珠和PCR 流式技術(shù)相結(jié)合的數(shù)字PCR 流式技術(shù)，該技術(shù)先將修飾有鏈霉親和素的磁珠和生物素標(biāo)記的寡核苷酸結(jié)合，然后利用PCR 技術(shù)將單個(gè)靶標(biāo)DNA 在單個(gè)磁珠上擴(kuò)增，最后通過統(tǒng)計(jì)磁珠的數(shù)量實(shí)現(xiàn)DNA 的測(cè)定[52-53]。Cabezas-Camarero[54]等首次將BEAMing 技術(shù)用于膠質(zhì)瘤患者血漿中循環(huán)腫瘤DNA 的檢測(cè)。Garrido 等[55]在臨床研究中使用高靈敏的BEAMing 方法檢測(cè)和定量分析循環(huán)腫瘤DNA 中的表皮生長因子受體突變，在優(yōu)化晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療方案中具有應(yīng)用潛力。

4 結(jié)論與展望

磁性微球具有良好的磁性和生物相容性，可用于CTCs 的檢測(cè)，通過與腫瘤細(xì)胞的某些分子標(biāo)記物結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)血液中CTCs 的高效捕獲和分離，在腫瘤的早期診斷、治療和監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域極具應(yīng)用潛力。磁性微球在抗病毒檢測(cè)方面也具有重要的應(yīng)用價(jià)值。通過在微球表面修飾具有高特異性病毒抗體，實(shí)現(xiàn)對(duì)SARS-CoV-2 捕獲，而微球的磁性使檢測(cè)過程中的分離和洗滌過程更加高效。同時(shí)，磁性微球可用于核酸提純和檢測(cè)，主要通過在磁性表面修飾具有高特異性的核酸探針捕獲目標(biāo)核酸。此外，磁性微球具有較大的表面積和較高的結(jié)合容量，可以提供更多的結(jié)合位點(diǎn)，提高檢測(cè)靈敏度，并可利用外部磁場(chǎng)提高檢測(cè)效率。目前，磁性微球已經(jīng)商業(yè)化，在抗體抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)和純化以及CTCs 富集檢測(cè)等領(lǐng)域已實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，并已研發(fā)出基于磁性微球的商業(yè)化檢測(cè)工具。未來，磁性微球與人工智能技術(shù)、納米技術(shù)和微流控技術(shù)等新興技術(shù)相結(jié)合，可為疾病的診斷和治療帶來全新的解決方案。

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