摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的全身性自身免疫性疾病，以滑膜炎和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為特征。越來(lái)越多的研究表明，腸道微生物群是影響RA發(fā)病的重要環(huán)境因素，腸道炎癥及屏障功能紊亂能促進(jìn)RA的發(fā)病，“腸-關(guān)節(jié)軸”的機(jī)制可能與腸道中的自身抗體產(chǎn)生以及促炎免疫細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)有關(guān)，調(diào)節(jié)腸道微生物群可能為RA患者提供一種新的治療或預(yù)防方法?，F(xiàn)階段，中醫(yī)治療RA因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在臨床中被廣泛應(yīng)用，將中醫(yī)學(xué)理論所述的發(fā)病機(jī)理與“腸-關(guān)節(jié)軸”機(jī)制相結(jié)合，探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群、腸屏障功能治療RA的研究進(jìn)展，以期為臨床治療RA提供指導(dǎo)與新思路。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；腸-關(guān)節(jié)軸；腸屏障功能；中醫(yī)藥

中圖分類號(hào)：R684.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）08-0087-05

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病因可能與遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫紊亂有關(guān)。它是一種慢性炎癥，會(huì)損害對(duì)稱關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外組織，包括心臟、腎、肺、消化系統(tǒng)、眼、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)［1］。RA主要病理表現(xiàn)包括滑膜增生、軟骨損傷、骨侵蝕，此外會(huì)造成嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形、進(jìn)行性殘疾、過(guò)早死亡和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。目前多采用改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）如甲氨蝶呤等進(jìn)行治療，或使用免疫調(diào)節(jié)劑、非甾體抗炎藥和激素作為輔助治療。上述治療方法雖然能緩解癥狀、減輕炎癥，但會(huì)產(chǎn)生肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等副作用，影響腸道通透性，患者長(zhǎng)期預(yù)后較差，需要尋找新的治療措施。

RA的發(fā)病與腸道微生物群失調(diào)有關(guān)。人類微生物群曾被稱為“正常共生菌群”，在健康情況下，微生物群與宿主共生，有助于體內(nèi)平衡、抵抗外部病原體和保護(hù)宿主免受自身免疫性疾病的侵害［3］。腸道微生物群是微生物的主要來(lái)源，腸道內(nèi)定植了大量腸道菌群，在正常情況下對(duì)宿主不致病。腸道正常菌群在維持機(jī)體免疫屏障、抵御致病微生物侵襲以及提高定植抗力等方面發(fā)揮重要的生理作用。腸道菌群失調(diào)如比例失調(diào)和易位，腸道微生物的豐度和多樣性降低，腸屏障功能紊亂、內(nèi)毒素釋放，均會(huì)影響局部和全身免疫系統(tǒng)，并進(jìn)一步導(dǎo)致各種疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?！澳c-關(guān)節(jié)軸”的機(jī)制可能與一項(xiàng)假說(shuō)有關(guān)。假說(shuō)認(rèn)為，由于黏膜免疫系統(tǒng)和異常的局部微生物群之間的相互作用，RA發(fā)病始于黏膜部位，然后過(guò)渡到滑膜關(guān)節(jié)［4］。已有研究表明RA血清自身抗體的升高早于明顯滑膜炎的出現(xiàn)，RA發(fā)病機(jī)制可能起源于關(guān)節(jié)外的黏膜部位，自身抗體的致病作用說(shuō)明疾病會(huì)過(guò)渡到滑膜關(guān)節(jié)，胃腸道生態(tài)失調(diào)也會(huì)影響?zhàn)つげ课蛔陨砻庖叩挠|發(fā)、抗炎信號(hào)的失調(diào)，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生［5-6］。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將RA歸于“痹證”、“尪痹”、“頑痹”等范疇，早在《素問(wèn)·痹論》中提出痹癥發(fā)?。骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹”，其主要病因病機(jī)是正虛邪犯，經(jīng)絡(luò)氣血痹阻、不通不榮而致。主要病機(jī)特點(diǎn)概括為“虛、邪、瘀”。正虛以氣血陰陽(yáng)不足、肝脾腎虛為主，邪氣包括風(fēng)、寒、濕、熱毒、痰濁、瘀血。主要表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)不利、僵硬變形等。近年來(lái)，研究表明RA的中醫(yī)發(fā)病機(jī)理與腸道菌群關(guān)系密切，且單味中藥及中藥復(fù)方可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、腸屏障功能達(dá)到治療RA的作用［7-9］。文章就腸道菌群、腸道屏障與RA的關(guān)系，以及中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)藥基于“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的研究進(jìn)展

1.1 中醫(yī)發(fā)病機(jī)理與“腸-關(guān)節(jié)軸” 中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論中，存在著很多與“腸-關(guān)節(jié)軸”理論相通的觀點(diǎn)。中醫(yī)的整體觀、陰陽(yáng)平衡學(xué)說(shuō)、藏象學(xué)說(shuō)、正邪致病學(xué)說(shuō)均可用來(lái)解釋腸道微生態(tài)和宿主之間的關(guān)系［10］。整體觀包括人體自身的整體性及人與自然的統(tǒng)一性。人體自身是一個(gè)有機(jī)整體體現(xiàn)在腸道與其他器官如關(guān)節(jié)相互關(guān)聯(lián)，人與自然相統(tǒng)一反映了環(huán)境與宿主之間存在聯(lián)系［11］。RA發(fā)病與黏膜-環(huán)境相互作用有關(guān)，環(huán)境因素在黏膜表面與宿主相互作用，觸發(fā)免疫系統(tǒng)激活，引起炎癥反應(yīng)［12］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載“陰平陽(yáng)秘，精神乃治，陰陽(yáng)離絕，精氣乃絕”，表明陰陽(yáng)在一定限度內(nèi)，生理狀態(tài)下，處于一種彼此消長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡，陰陽(yáng)失衡會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。平衡一旦打破，腸道菌群失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致各種疾病如RA的發(fā)生。腸道微生態(tài)平衡與陰陽(yáng)平衡理論是互通的，腸道菌群比例失調(diào)、腸道免疫和腸屏障功能類似陰陽(yáng)彼此消長(zhǎng)又互根互化的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系［13］。腸道菌群與中醫(yī)理論中肝脾腎三臟有關(guān)，而肝脾腎虛也會(huì)影響RA的發(fā)病。其中，脾與“腸-關(guān)節(jié)軸”關(guān)系最為密切。脾主運(yùn)化水濕，脾虛生濕，痹證多以外感濕邪為主，內(nèi)外濕邪相合導(dǎo)致RA的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)內(nèi)濕與腸道致病菌數(shù)量增加存在關(guān)聯(lián)，“無(wú)濕不成痹”的現(xiàn)代研究表明腸道菌群比例失調(diào)產(chǎn)生致病炎癥因子，具體表現(xiàn)出腹瀉等一派脾虛濕盛的癥狀，而炎癥因子失調(diào)是RA發(fā)生發(fā)展的重要因素［14］。此外，脾主四肢肌肉，脾為氣血生化之源，能充養(yǎng)血脈肌肉關(guān)節(jié)；脾運(yùn)化的水谷精微能化生衛(wèi)氣，抵御外邪，與腸黏膜免疫屏障保護(hù)機(jī)體不受致病菌侵襲具有相似之處?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中論述“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，正邪致病學(xué)說(shuō)認(rèn)為正氣不足是疾病發(fā)生的內(nèi)在因素，邪氣亢盛是疾病發(fā)生的重要條件，邪正斗爭(zhēng)狀態(tài)是疾病的本質(zhì)。痹證主要病因病機(jī)是正氣虧虛，邪氣侵襲。從c8562fa05f6857c2a79e4f229e19a88b現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，免疫系統(tǒng)正常、腸道微生態(tài)平衡如腸道菌群協(xié)調(diào)和腸屏障的保護(hù)作用均屬中醫(yī)“正氣”范疇，致病微生物如腸道菌群紊亂、自身抗體產(chǎn)生、炎性因子釋放可歸為“邪氣”。進(jìn)一步表明RA正虛邪犯的發(fā)病機(jī)理與“腸-關(guān)節(jié)軸”的黏膜假說(shuō)理論相符合。

1.2 中醫(yī)藥基于“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的現(xiàn)代研究 近年來(lái)，中藥治療RA已成為研究的熱點(diǎn)，大量藥理學(xué)研究表明，中藥中某些成分對(duì)腸道菌群有一定作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸屏障功能來(lái)治療RA。治療RA的中藥有效成分可分為苷類、萜類、生物堿，以及馬兜鈴酸、川芎嗪、香豆素和黃酮類［15］。生物堿中的小檗堿，是從黃連中提取出的一種有效成分?？诜￠迚A在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到能促進(jìn)腸道微生物群產(chǎn)生丁酸鹽，抑制炎癥因子的表達(dá)，控制Th17/Treg細(xì)胞的平衡，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生IL-10，從而改善RA的臨床癥狀，同時(shí)普氏菌的豐度降低，說(shuō)明小檗堿能調(diào)節(jié)宿主腸道環(huán)境［16］。多糖、苷類成分能促進(jìn)乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌的增殖，調(diào)節(jié)菌群失調(diào)［17-18］。其中，苷類中使用較多的有白芍總苷、雷公藤多苷、資木瓜總苷等，均能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，緩解RA癥狀［19-21］。彭金娥等［19］發(fā)現(xiàn)白芍總苷在膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠模型中能調(diào)節(jié)菌群和菌群代謝功能，也可誘導(dǎo)自身免疫耐受并抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)RA產(chǎn)生治療作用。孟丹等［20］發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可減少大鼠RA模型中的小腸派氏集合淋巴結(jié)數(shù)量，抑制黏膜免疫系統(tǒng)功能亢進(jìn)、降低抗原刺激和免疫應(yīng)答，同時(shí)降低T細(xì)胞功能，減少關(guān)節(jié)損傷，改善RA癥狀。研究表明，資木瓜總苷在K/BxN小鼠血清轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎模型中通過(guò)宏基因組16S rRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群豐度升高、踝關(guān)節(jié)腫脹程度減輕、血清中炎性因子如IL-6、IL-17、TNF-α水平降低，從而證明資木瓜總苷能調(diào)節(jié)腸道菌群微環(huán)境，起到緩解關(guān)節(jié)炎癥狀的作用［21］。劉君等［22］發(fā)現(xiàn)訶子水提物能降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠血清中CD4、CD25的表達(dá)，減輕腸黏膜損害，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，減少有害菌數(shù)量，緩解大鼠關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。此外，中藥復(fù)方也被證實(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)揮對(duì)RA的治療作用。王博等［23］研究復(fù)方黑骨藤有效成分組在CIA大鼠模型中的治療作用，通過(guò)16s rRNA高通量測(cè)序技術(shù)及KEGG功能預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)CIA大鼠滑膜中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織增生程度減輕，腸道中擬桿菌門(mén)豐度增加，大鼠踝關(guān)節(jié)中TNF-α、IL-6含量降低，細(xì)胞凋亡通路可能受到影響，進(jìn)一步說(shuō)明復(fù)方黑骨藤有效成分組可修復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)自身免疫達(dá)到抗RA作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)苗藥金烏健骨膠囊能增加CIA大鼠腸道內(nèi)毛螺菌屬_NK4A136_group的相對(duì)豐度，降低普雷沃菌屬和螺旋桿菌屬的相對(duì)豐度，金烏健骨膠囊可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡去治療RA［24］。RA中醫(yī)病因病機(jī)里“邪氣”包括濕、熱毒、瘀血。研究表明清熱活血方在CIA大鼠模型中能緩解滑膜癥狀，使腸道菌群豐度增加，改善菌群失衡狀況，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞失衡，從而達(dá)到緩解RA關(guān)節(jié)炎性破壞和減輕滑膜血管新生的作用［25］。

2 腸道菌群對(duì)RA的影響

現(xiàn)有研究提出了腸道菌群與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的幾種機(jī)制，如調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、觸發(fā)T細(xì)胞分化，通過(guò)激活toll樣受體或nod樣受體刺激抗原呈遞細(xì)胞，通過(guò)酶促作用促進(jìn)肽的瓜氨酸化，抗原模擬和增加腸黏膜通透性。RA患者的腸道已被證實(shí)存在菌群失調(diào)，腸道菌群紊亂會(huì)損害腸粘膜通透性，促進(jìn)RA的發(fā)病，也可以觸發(fā)自身反應(yīng)細(xì)胞遷移到關(guān)節(jié)，引起關(guān)節(jié)炎癥，導(dǎo)致軟骨和骨骼損傷。腸道菌群失調(diào)可使先天免疫細(xì)胞異常激活，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子（包括白介素-12（IL-12）、IL-23和I型干擾素等）的上調(diào)，以及抗炎細(xì)胞因子（包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和IL-10等）的減少［26］。此外，細(xì)菌抗原促進(jìn)淋巴組織中自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞（B細(xì)胞和T細(xì)胞）的活化，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞之間的不平衡，從而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。

RA患者的腸道微生物群的組成和功能發(fā)生了改變。研究表明早期RA患者的微生物多樣性降低，擬桿菌門(mén)在早期RA患者中富集，而放線菌包括柯林斯菌屬在健康受試者中富集，說(shuō)明RA患者和健康個(gè)體的腸道微生物群之間存在著差異，腸道菌群參與了RA的早期階段［27］。一項(xiàng)隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)了RA患者中存在著特定細(xì)菌的數(shù)量變化，其中普氏菌屬很重要，普氏菌屬不僅與RA的遺傳風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而且還與RA高危受試者的臨床前期癥狀相關(guān)［28］。RA患者體內(nèi)普雷沃氏菌屬、柯林斯菌屬和唾液乳桿菌的數(shù)量較多，而擬桿菌屬、棲糞桿菌屬、韋榮氏球菌屬和嗜血桿菌的數(shù)量較少。Yuichi Maeda等［29］發(fā)現(xiàn)早期RA中普氏菌豐度增加，從RA患者中分離出的以普氏菌為主的微生物群會(huì)誘發(fā)SKG小鼠Th17細(xì)胞依賴性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，表明來(lái)自腸道的普雷沃氏菌參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。Kiel M Telesford等［30］認(rèn)為脆弱擬桿菌的定植與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的活性增強(qiáng)有關(guān)，而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能增加可以防止特異性炎癥，這可能會(huì)緩解自身免疫性疾病。研究表明，早期使用雙歧桿菌預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎能減輕臨床癥狀，平衡促炎和抗炎反應(yīng)，維持短鏈脂肪酸的糞便濃度，將腸道菌群恢復(fù)到正常水平［31］。說(shuō)明益生菌能調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮緩解關(guān)節(jié)炎的作用。Hsin-jung Wu等［32］發(fā)現(xiàn)在無(wú)菌條件下K/BxN小鼠模型中的關(guān)節(jié)炎減弱，將腸道分段絲狀細(xì)菌引入此類模型會(huì)導(dǎo)致促炎免疫細(xì)胞Th17的局部和全身富集，從而驅(qū)動(dòng)自身免疫性關(guān)節(jié)炎。說(shuō)明當(dāng)小鼠在無(wú)菌條件下飼養(yǎng)或使用抗生素治療時(shí)，它們不會(huì)發(fā)展為關(guān)節(jié)炎，而接種特定微生物并在無(wú)菌條件下的小鼠會(huì)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。腸道菌群失調(diào)是RA發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵觸發(fā)因素，腸道生態(tài)失調(diào)早于臨床關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，早期調(diào)節(jié)腸道菌群可能有助于緩解疾病。

3 腸屏障功能對(duì)RA的影響

腸道炎癥及腸屏障功能紊亂能促進(jìn)RA的發(fā)病。腸道屏障是宿主和微生物群相互作用發(fā)生的部位，某些微生物群或其代謝物可通過(guò)影響腸道屏障完整性和通透性導(dǎo)致體內(nèi)平衡中斷。腸道屏障完整能防止腸腔中的微生物、內(nèi)毒素穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入其他組織器官和血液循環(huán)。腸上皮屏障的破壞會(huì)增加腸道通透性，導(dǎo)致腸漏綜合征，從而促進(jìn)自身免疫性疾病如1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉的發(fā)生［33］。腸上皮的通透性和屏障功能取決于細(xì)胞間緊密連接（TJ）的調(diào)節(jié)，其中封閉帶毒素（Zot或zonulino8C/AEEnuXbVA5MsWipT/Q==）介導(dǎo)的ZO-1蛋白與TJ蛋白復(fù)合物在調(diào)節(jié)腸屏障功能上起到了重要作用，血清 zonulin 水平升高會(huì)導(dǎo)致腸漏，會(huì)降低腸道TJ蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的粘膜炎癥，并控制免疫細(xì)胞從腸道向關(guān)節(jié)的遷移，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎發(fā)作［34］。此外，干擾素γ（IFNγ）或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的增加，也可以重組或減少緊密連接蛋白的表達(dá)，從而損害腸道屏障的完整性。已有研究證實(shí)某些腸道菌群代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽，可以通過(guò)增加TJ成分來(lái)增強(qiáng)腸道屏障功能，從而抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。Jing He等［35］發(fā)現(xiàn)ACPA陽(yáng)性的RA患者中丁酸鹽缺乏，丁酸鹽能促進(jìn)Tregs，同時(shí)抑制常規(guī)T細(xì)胞（Tconvs）和破骨細(xì)胞，補(bǔ)充丁酸鹽能重新平衡TFH細(xì)胞和Tregs以及減少抗體產(chǎn)生，在小鼠模型中具有抗炎的作用。Diana E.Matei等［36］發(fā)現(xiàn)RA患者腸屏障損傷的血清標(biāo)志物及細(xì)胞腸道歸巢標(biāo)志物水平升高，關(guān)節(jié)炎小鼠表現(xiàn)出疾病早期腸道通透性、細(xì)菌易位、干擾素γ（IFNγ）增加以及腸上皮細(xì)胞IL-10R的表達(dá)降低，腸上皮IL-10信號(hào)傳導(dǎo)缺失會(huì)導(dǎo)致腸屏障功能障礙，進(jìn)而影響腸道通透性，加重關(guān)節(jié)炎。

4 小結(jié)

越來(lái)越多的研究表明腸道菌群和腸道屏障與RA的發(fā)病存在著聯(lián)系。腸道菌群失調(diào)如腸道微生物群的組成和功能發(fā)生改變、微生物多樣性和豐度降低、特定細(xì)菌的數(shù)量變化，腸屏障功能紊亂如腸道屏障完整性被破壞、腸道通透性增加、細(xì)菌和內(nèi)毒素釋放等，均會(huì)影響局部和全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致各種疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生?！澳c-關(guān)節(jié)軸”的機(jī)制可能與黏膜假說(shuō)理論有關(guān)，RA發(fā)病始于黏膜部位，然后過(guò)渡到滑膜關(guān)節(jié)，這一機(jī)制與中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論中某些學(xué)說(shuō)相通。同時(shí)中醫(yī)藥治療RA具有增效減毒的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其在RA臨床應(yīng)用中具有非常廣闊的應(yīng)用前景。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展及糞菌移植的應(yīng)用，腸道菌群的研究已經(jīng)成為一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題，然而缺少對(duì)腸道菌群機(jī)制方面的研究。中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)菌群來(lái)改善RA，治療后菌群組成發(fā)生變化，進(jìn)而引起菌群小分子代謝物發(fā)生變化，這種腸道菌群代謝物會(huì)通過(guò)外周血到達(dá)靶器官，調(diào)控靶器官的分子通路，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。目前，已有研究證實(shí)了RA、中醫(yī)藥與腸道菌群三者之間存在著相關(guān)性，但是中醫(yī)藥調(diào)節(jié)“腸-關(guān)節(jié)軸”治療RA的作用機(jī)制及調(diào)控通路方面的研究還比較少。因此未來(lái)需要從中藥中化合物的角度，探討中藥有效成分對(duì)腸道菌群的影響，通過(guò)菌群代謝物去闡述宿主的分子機(jī)制，將菌群代謝物分子的調(diào)控靶點(diǎn)及參與的信號(hào)通路與RA發(fā)病相關(guān)聯(lián)，從而進(jìn)行更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

［1］Conforti A，Di Cola I，Pavlych V，et al.Beyond the joints，the extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis［J］.Autoimmun Rev，2021，20（2）：102735.

［2］Guo Q，Wang Y，Xu D，et al.Rheumatoid arthritis：pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies［J］.Bone Res，2018，27（6）：15.

［3］Rooney CM，Mankia K，Emery P.The Role of the Microbiome in Driving RA-Related Autoimmunity［J］.Front Cell Dev Biol.2020，29（8）：538130.

［4］Holers VM，Demoruelle MK，Kuhn KA，et al.Rheumatoid arthritis and the mucosal origins hypothesis：protection turns to destruction［J］.Nat Rev Rheumatol，2018，14（9）：542-557.

［5］Catrina AI，Deane KD，Scher JU.Gene，environment，microbiome and mucosal immune tolerance in rheumatoid arthritis［J］.Rheumatology（Oxford），2016，55（3）：391-402.

［6］Tracy A，Buckley CD，Raza K.Pre-symptomatic autoimmunity in rheumatoid arthritis：when does the disease start［J］.Semin Immunopathol.，2017，39（4）：423-435.

［7］楊軍鋒，閆曙光，曹曉菊.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證候與腸道菌群的相關(guān)性研究［J］.貴州醫(yī)藥，2020，44（9）：1438-1439.

［8］周東海，王俏，馮炯，等.脾虛風(fēng)濕痹阻為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎前狀態(tài)主要病機(jī)［J］.中醫(yī)雜志，2020，61（7）：590-593.

［9］葉敏，萬(wàn)軍，王李俊，等，劉志強(qiáng).中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展［J］.中草藥，2022，53（22）：7279-7284.

［10］劉雷蕾，孟靜巖.從中醫(yī)基礎(chǔ)理論角度認(rèn)識(shí)腸道微生態(tài)［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，39（9）：724-727.

［11］楊化冰，鄒小娟，孔明望，等.腸道微生態(tài)與傳統(tǒng)中醫(yī)思想內(nèi)涵［J］.中醫(yī)雜志，2017，58（12）：1070-1072.

［12］Lucchino B，Spinelli FR，Iannuccelli C，et al.Mucosa-Environment Interactions in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis.Cells，2019，8（7）：700.

［13］袁偉渠，楊卓欣，周玉梅，等.基于陰陽(yáng)平衡理論探討針灸與腸道微生態(tài)的關(guān)系［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2020，22（11）：4009-4016.

［14］石鍇，王進(jìn)軍，楊是修，等.從脾土論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的腸道微生物基礎(chǔ)［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2022，33（8）：1969-1970.

［15］池里群，周彬，高文遠(yuǎn)，等.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中藥雜志，2014，39（15）：2851-2858.

［16］Huang DN，Wu FF，Zhang AH，et al.Efficacy of berberine in treatment of rheumatoid arthritis：From multiple targets to therapeutic potential［J］.Pharmacol Res，2021，16（9）：105667.

［17］陳秀琴，黃小潔，石達(dá)友，等.中藥與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)展［J］.中草藥，2014，45（7）：1031-1036.

［18］謝果珍，唐圓，吳儀，等.七味白術(shù)散總苷對(duì)菌群失調(diào)腹瀉小鼠腸道微生物及酶活性的影響［J］.生物技術(shù)通報(bào)，2021，37（12）：124-131.

［19］彭金娥，韓雅馨，盧旭然，等.白芍總苷長(zhǎng)期給藥對(duì)膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠和正常大鼠腸道菌群影響的縱向研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2021，32（1）：1-16.

［20］孟丹，李冰菲，國(guó)立東，等.雷公藤多甙對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠胸腺及血液TCRBV基因mRNA的表達(dá)影響［J］.中藥藥理與臨床，2016，32（6）：134-138.

［21］閆夢(mèng)真，余婕，董甜甜，等.由腸道菌群變化研究資木瓜總苷對(duì)K/BxN小鼠血清轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎的治療作用［J］.現(xiàn)代免疫學(xué)，2020，40（4）：265-271.

［22］劉君，董秋梅，郝華，等.訶子水提物對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠腸道免疫機(jī)制研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（10）：35-39+263-264.

［23］王博，張宏，洪文靜，等.基于腸道菌群探討復(fù)方黑骨藤有效成分組對(duì)膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的調(diào)節(jié)作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2022，38（6）：920-928.

［24］李湖帆，鐘琴，馬武開(kāi)，等.基于16S rRNA技術(shù)分析金烏健骨膠囊對(duì)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型大鼠腸道菌群的影響［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2022，37（11）：2413-2422.

［25］武子英，曹煒，祁鑫，等.清熱活血方對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠腸道微生態(tài)及Th17/Treg平衡的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（6）：681-686.

［26］Zhang X，Chen BD，Zhao LD，et al.The Gut Microbiota：Emerging Evidence in Autoimmune Diseases［J］.Trends Mol Med，2020，26（9）：862-873.

［27］Jeong Y，Kim JW，You HJ，et al.Gut Microbial Composition and Function Are Altered in Patients with Early Rheumatoid Arthritis［J］.J Clin Med，2019，8（5）：693.

［28］Alpizar-Rodriguez D，Lesker TR，Gronow A，et al.Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2019，78（5）：590-593.

［29］Maeda Y，Takeda K.Role of Gut Microbiota in Rheumatoid Arthritis［J］.J Clin Med，2017，6（6）：60.

［30］Telesford KM，Yan W，Ochoa-Reparaz J，et al.Kasper LH.A commensal symbiotic factor derived from Bacteroides fragilis promotes human CD39（+）Foxp3（+）T cells and Treg function［J］.Gut Microbes.2015，6（4）：234-42.

［31］Fan Z，Yang B，Ross RP，et al.Protective effects of Bifidobacterium adolescentis on collagen-induced arthritis in rats depend on timing of administration［J］.Food Funct.2020，11（5）：4499-4511.

［32］Wu HJ，Ivanov II，Darce J，et al.Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells［J］.Immunity.2010，32（6）：815-27.

［33］Kinashi Y，Hase K.Partners in Leaky Gut Syndrome：Intestinal Dysbiosis and Autoimmunity［J］.Front Immunol.2021，12：673708.

［34］Tajik N，F(xiàn)rech M，Schulz O，et al.Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis［J］.Nat Commun.2020，11（1）：1995.

［35］He J，Chu Y，Li J，et al.Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis［J］.Sci Adv.2022，8（6）：eabm1511.

［36］Matei DE，Menon M，Alber DG，et al.Intestinal barrier dysfunction plays an integral role in arthritis pathology and can be targeted to ameliorate disease［J］.Med（N Y）.2021，2（7）：864-883.