【摘要】

枳實是臨床常用的理氣藥，多用于治療胃腸道疾病，也可用于治療咳嗽、氣喘等疾病。隨著研究的深入，其減肥、升壓、興奮神經(jīng)的功效逐漸被提及，應用范圍從中醫(yī)藥擴展到食品養(yǎng)生、運動保健等多個領域，取得了豐碩的成果。枳實中主要含有黃酮、揮發(fā)油、生物堿等成分，而這幾種成分大多都具有顯著的生理活性，是枳實具有治療作用的物質(zhì)基礎。枳實經(jīng)過麩炒后，所含的有效成分發(fā)生復雜的變化。文章旨在對枳實炮制前后的化學成分研究現(xiàn)狀進行綜述，并探討背后的變化機理，為其他炮制研究提供思路。

【關(guān)鍵詞】

枳實；麩炒枳實；中藥炮制；炮制機理；化學成分

【中圖分類號】R284.1

【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2024）16-0057-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.16.zgmzmjyyzz202416013

The Research on Mechanism of Processing and Chemical Reaction in Traditional Chinese Medicine Citrus aurantium

LI Yanan1LIAO Mingli2GUO Jiangyu2LI Zheng2*LI Fei1，2

1.Pharmaceutics technical department， ShineWay Pharmaceutical Group Co.， Ltd， Shijiazhuang 051430， China；

2.Traditional Chinese Medicine Formula Granules Industry Technology Research Institute， Shijiazhuang 051430，China

Abstract：

Processing is one of the most important characteristics of Traditional Chinese Medicine. Citrus aurantium is mostly used to treat gastrointestinal diseases，as well as cough，asthma，and other diseases.In recent years，with the deepening of research，its efficacy in reducing weight，boosting blood pressure，and stimulating nerves has gradually been mentioned，and its application scope has expanded from traditional Chinese medicine to multiple fields such as food health，sports health，and so on.Citrus aurantium mainly contains flavonoids，volatile oil，alkaloids，and most of these components has significant physiological activities.After stir-baked with wheat bran，the active ingredients in Citrus aurantium undergo complex changes.Therefore，it is necessary to summarize relevant information to find out the laws of chemical composition changes after processing of Citrus aurantium.

Keywords：

Citrus aurantium;Stir-baked with Wheat Bran;Traditional Chinese Medicine Processing；Mechanism of Processing;Chemical Constituents

枳實為蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種或甜橙Citrus sinensis Osbeck的干燥幼果，味苦、辛、酸、微寒，歸脾、胃經(jīng)。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有破氣，散痞，瀉痰，消積的功效。主治積滯內(nèi)停、痞滿脹痛、瀉痢后重、大便不通、痰滯氣阻等病證?，F(xiàn)代臨床常用于治療胸腹脹滿、胸痹、痞痛、痰癖、水腫、食積、便秘、胃下垂、子宮下垂、脫肛等。枳實中的化學成分復雜，黃酮、揮發(fā)油和生物堿是最主要的三類，也是枳實具有多種功效的物質(zhì)基礎。其中黃酮類成分以橙皮苷、柚皮苷和新橙皮苷為主，還有少量橙皮素、柚皮素等［1-2］。揮發(fā)油以檸檬烯為主，約占揮發(fā)油總量的30%～60%，還有γ-松油烯、α-松油醇、對異丙基甲苯、β-月桂烯、蒎烯等成分［3-5］。生物堿則包括辛弗林、N-甲基酪胺等［6-7］。枳實可生用也可炮制后使用，這主要取決于患者病情的需要。生品枳實長于破氣消痰，適用于痰阻氣滯胸痹、痰飲咳喘、眩暈等癥狀。而經(jīng)炮制后的麩炒枳實其烈性較為緩和，多用于食積胃脘痞滿、積滯便秘、濕熱瀉痢等癥狀。藥典收錄的枳實品種包括生品和麩炒枳實。其中生品需洗凈、潤透、切成薄片、干燥后使用，具有清香氣；麩炒后的枳實形如生品，但顏色較深，具有焦香氣?，F(xiàn)代炮制學研究認為麩炒可以減緩枳實的峻烈之性，以免損傷正氣，能夠增強散結(jié)消痞的能力。因此在臨床治療脾胃相關(guān)的疾病時，常以麩炒品入藥。枳實麩炒的過程中，多種成分會發(fā)生復雜的化學變化，本文對近年來枳實麩炒前后的化學變化及機理研究進行綜述。

1枳實的炮制工藝歷史及研究

枳實從古至今炮制方法眾多，最早可以追溯到漢代，張仲景《金匱玉函經(jīng)》記載枳實“去瓤炒”［8］。此后，枳實的炮制方法逐漸增多，唐朝出現(xiàn)了“細切”“銼粉”“炒炭”等工藝；宋代增加了“焙制”“麩炒”“醋炙”等；明清時期又有“姜炙”“蜜炙”［9-10］。近現(xiàn)代的炮制方法經(jīng)過對古代的梳理和繼承后，主要沿用了凈制、切制和炒制。其中生品枳實采用凈制后切片、烘干的方法，而炒枳實則分不加輔料炒和加輔料炒。不加輔料炒常采用“清炒”或“炒炭”的方法，臨床使用較少?，F(xiàn)代枳實加工方法以加輔料炒為主，其中最常用的是麩炒。麩炒枳實始見于宋《太平惠民和劑局方》：“枳實凡使，要陳者，先以湯浸，磨去瓤，焙干，以麩炒焦，候香熟為度?！辈煌哪甏鷮煶吹某潭纫笠膊幌嗤?，宋《太平圣惠方》：“麩炒微黃色?！泵鳌镀諠健罚骸胞煶闯帱S”：清《得配本草》“麩炒炭用”。麩炒工藝的研究眾多，于曉黎等［11］選取辛弗林、總黃酮作為參考成分，認為投麩量100∶5，180 ℃炒制1 min的條件為最佳工藝；林桂梅等［12］在此基礎上增加了浸膏率作為參考，得到了進一步的結(jié)論，認為溫度在180 ℃時，炒制時間1～1.5 min的條件下，投藥麩比在100∶5～100∶10之間影響不大?？紤]到實際生產(chǎn)的成本控制和可操作性，投麩量可適當減少，且炒制時間以70～90 s為宜；彭致鋮等［13］建立了麩炒枳實的特征圖譜，并以此為準進行考察，認為炒制溫度和炒制時間可以增加，得到了“枳實∶麥麩=100∶10，220 ℃炒制5 min”的最優(yōu)條件。

2枳實麩炒過程成分變化及機理研究

2.1黃酮類黃酮類成分是枳實中最主要的有效成分，從枳實中分離出來的黃酮類成分約有10多種，其中以橙皮苷、柚皮苷和新橙皮苷為主?，F(xiàn)代藥理學研究［14-15］發(fā)現(xiàn)，黃酮類成分具有抑菌、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)平滑肌等作用。有學者［16］通過網(wǎng)絡藥理學研究，認為枳實中的黃酮類成分能夠作用于多種靶點，起到調(diào)控細胞凋亡、抑制炎癥作用，是臨床治療功能性消化不良，即中醫(yī)所說的“脾滯”的主要原因。馮曉敏［17］建立了“脾滯”的大鼠模型，經(jīng)過量效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)枳實中的橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷、柚皮素等成分是緩解大鼠“脾滯”的主要成分，實驗結(jié)果對“黃酮類是枳實破氣散痞的物質(zhì)基礎”這一論點進行了有力的支持。

枳實麩炒后黃酮類成分有明顯的變化。劉振麗和歐陽榮等［18-19］發(fā)現(xiàn)麩炒后橙皮苷和柚皮苷含量有明顯下降；王文凱等［20］研究發(fā)現(xiàn)麩炒后新橙皮苷含量較生品有略微減少。蔡文君等［21］實驗結(jié)果顯示，柚皮苷含量下降的同時，柚皮素的含量有所上升。穆琦瑄［22］系統(tǒng)地對比了麩炒時間對黃酮類的影響，結(jié)果表明，枳實在炮制過程中隨著炮制時間的延長，黃酮類成分各自的含量呈波動變化，但總量基本保持不變。有學者［23］對麩炒后黃酮類成分變化機制進行了探究，認為麥麩和加熱致使黃酮苷的糖苷鍵斷裂，并轉(zhuǎn)化為其對應的黃酮苷元，黃酮苷元再進一步轉(zhuǎn)化為多甲氧基黃酮（PMFs）（圖1），從而減少了對氫/鉀-ATP酶（H+/K+-ATPase）的抑制活性，進而降低了對胃的刺激［23］。現(xiàn)代藥理學研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，柚皮素、川陳皮素等黃酮苷元以及其衍生出的PMFs（如5-去甲基川陳皮素、5-去甲基橘皮素、3，5，6，7，8，3′，4′-七甲氧基黃酮等）具有非常顯著的抗炎、抗氧化作用。其中，柚皮素可以上調(diào)微小RNA-22（miR-22）的水平，以抑制NLRP3炎癥小體活化，從而發(fā)揮腸屏障的保護作用［26］；川陳皮素能夠抑制抑制TLR4/NF-κB靶點的信號通路，減輕炎癥對細胞的損傷［27］；PMFs能夠減少NO的產(chǎn)生，抑制iNOS、COX-2和IL-1的基因表達，表現(xiàn)出更強的抗炎活性［28］。

從化學結(jié)構(gòu)上分析，黃酮苷元和多甲氧基黃酮與黃酮苷相比較，極性更小，更有利于透過生物體細胞膜發(fā)揮作用。林桂梅等［29］對比了麩炒前后黃酮類物質(zhì)的水油分配系數(shù)，證明麩炒后黃酮類成分更易于被胃腸吸收。這些可能是枳實麩炒增強“和胃健脾”功效的物質(zhì)基礎。

2.2揮發(fā)油揮發(fā)油是枳實主要的有效成分。藥理研究顯示，枳實揮發(fā)油具有抑菌［30］、鎮(zhèn)痛和中樞興奮及抑制的雙向作用［31-32］。含量最多的檸檬烯具有鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎、抗氧化的效果［33-34］。枳實的揮發(fā)油既是枳實破氣功效的主要物質(zhì)，也是其“燥性”的物質(zhì)來源。李醫(yī)名等［35］對枳實及其麩炒品對STC大鼠燥性的比較研究指出，生品枳實可造成STC大鼠產(chǎn)生津液損傷，且藥劑量越大損傷程度越強，麩炒品對STC大鼠產(chǎn)生津液損傷程度較弱，較生品可一定程度緩和燥性。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“燥勝則干”，據(jù)此推斷枳實燥性可能是該藥物可導致機體津液損傷。王凡一等［36］認為中藥經(jīng)麩炒后可降低揮發(fā)油的含量，從而降低燥性，增加部分活性成分的含量，從而增強其對胃的作用。近些年隨著GC-MS技術(shù)的普及，很多研究人員對麩炒前后揮發(fā)油的變化進行探究，并認為麩炒對揮發(fā)油的種類和含量有明顯影響。石繼連等［37］對比了麩炒前后揮發(fā)油的含量差異，檸檬烯的含量從64.08%下降至33%；袁德俊等［38］對比后發(fā)現(xiàn)，麩炒枳實的揮發(fā)油含量大幅減少，但其中各組分相對比例變化不大；于歡等［39］比較了不同的枳實炮制品揮發(fā)油的種類，發(fā)現(xiàn)麩炒后比生品新增了52種成分。研究［40］發(fā)現(xiàn)，檸檬烯氧化后結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，根據(jù)反應的條件不同，生成環(huán)氧化物或者香芹醇，香芹醇會進一步氧化為香芹酮，這可能是檸檬烯含量大幅下降，以及揮發(fā)油種類發(fā)生變化的主要原因（圖2）。同時，高溫炒制導致低沸點成分進一步揮發(fā)，也是揮發(fā)油含量降低的重要原因之一。

除此之外，輔料麥麩也起到了吸收作用。彭芳芳等［41］對麩炒后麥麩的揮發(fā)性成分進行了研究，發(fā)現(xiàn)其確認的組分中有多種來自于枳實。進一步研究［42-43］發(fā)現(xiàn)，在加熱的過程中，麥麩發(fā)生美拉德（Maillard）反應，產(chǎn)生新的揮發(fā)性成分，也會改變麩炒枳實的揮發(fā)油種類。

2.3生物堿枳實中的生物堿含量較少，但藥理活性顯著。彭國平等［44］最早從枳實中分離鑒定出4種生物堿類成分，為乙酰去甲辛弗林、辛弗林、N-甲基酪胺及γ-氨基丁酸，其中辛弗林是最為重要的成分。由于其結(jié)構(gòu)和麻黃堿相似，因此具有麻黃堿和去甲腎上腺素類似的生理活性，具有促進脂質(zhì)代謝［45］、升壓、強心、收縮支氣管［46-47］和抗抑郁癥［48］等作用。在枳實麩炒工藝的研究中，辛弗林常作為確定工藝參數(shù)的重要參考指標。研究結(jié)果［49-50］顯示，麩炒后辛弗林的含量均有不同程度地下降。歐陽榮［51］對比了枳實不同炮制品中辛弗林的含量，麩炒枳實與生品相比約減少6.5%。具體原因目前仍未有明確的結(jié)論，可能與生物堿類物質(zhì)的熔點較低有關(guān)。辛弗林的熔點為187 ℃，N-甲基酪胺的熔點只有130 ℃，而炒制的溫度大多在180 ℃以上，甚至能夠達到220 ℃。因此在炒制過程中，生物堿類物質(zhì)可能會有所損失。辛弗林和N-甲基酪胺均含有酚類結(jié)構(gòu)，在高溫炒制過程中發(fā)生氧化反應也可能是含量變化的原因之一。

3討論與思考

明代的陳嘉謨在《本草蒙筌》中提出“麥麩皮制，抑酷性勿傷上膈”；《中藥炮制學》指出麩炒“可緩和其峻烈之性，以免損傷正氣，以散結(jié)消痞力勝”。總體而言，麩炒枳實的首要目的是“去燥”，在此基礎上不減弱甚至能夠增強“和胃”“理氣”的功效。研究人員從藥效學或藥代動力學角度研究枳實麩炒前后的差異。王婷［52］從不同角度研究麩炒枳實和生品的藥效學差異，得出結(jié)論：麩炒枳實較生品可更好改善“脾滯”大鼠胃腸動力；可更好抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激因子表達，增加胃腸激素分泌；可更好調(diào)節(jié)“脾滯”大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)。賈天柱團隊利用利血平致“脾虛”大鼠的模型，采取雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，對比了枳實麩炒前后對大鼠的血中胃腸激素的影響，發(fā)現(xiàn)麩炒枳實對胃動素和胃泌素水平升高、血管活性腸肽和生長抑素水平降低的作用均強于生品［53］。

綜上，麩炒枳實“去燥”“增效”的作用是經(jīng)過驗證的。綜合以上報道，總結(jié)出麩炒“去燥”的化學變化機理包括兩個部分：第一、黃酮苷分解，產(chǎn)生相應的黃酮苷元，進而產(chǎn)生PMFs，降低了對胃部氫/鉀-ATP酶（H+/K+-ATPase）的抑制活性，增強了抗炎、抗氧化的作用，從而降低了對消化道、胃腸粘膜的刺激；第二、揮發(fā)油成分的大量減少，緩解了其發(fā)汗作用和對腸道的刺激性。即“麩炒”分別從消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等角度降低了枳實生品的“燥性”。而麩炒能夠“增效”的原因，是黃酮苷分解的同時生成黃酮苷元，并且進一步生成PMFs。而黃酮苷元和PMFs的生理活性均強于黃酮苷，且由于其極性減小，脂溶性增強，更有利于透過生物體細胞膜發(fā)揮作用，即“藥效增強且更好吸收”。而具有升壓活性的生物堿成分降低，是否對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液循環(huán)系統(tǒng)有顯著的影響還待進一步考證。

隨著檢測手段的進步和研究人員認知的發(fā)展，對枳實炮制的研究越來越廣泛和深入。但是也可以看到，相較于人參、甘草等中藥，枳實炮制的研究還十分匱乏，機理不夠透徹，角度也缺乏多樣化。例如麩炒的工藝研究，不同實驗室的不同研究人員，采取不同的參考標準，得到的結(jié)果大相徑庭，并不具有實際的參考意義，對企業(yè)的生產(chǎn)也沒有指導作用。研究的內(nèi)容大多也僅限于黃酮類和揮發(fā)油兩類，具有顯著活性的生物堿類成分文獻偏少。而同樣可以影響脾胃功能和腸道菌群的微量元素、有機酸、內(nèi)酯、香豆素等成分，則報道更為少見。在研究枳實麩炒的同時，也可以轉(zhuǎn)換思考角度，例如探究輔料麥麩的基源、產(chǎn)地、含水量、新鮮度等對枳實化學成分和藥效的影響，而不僅限于炒制的時間、溫度等條件。

炮制是中醫(yī)用藥的兩大特點之一，炮制的目的是使中藥飲片安全有效，只有中藥飲片質(zhì)量安全可控，才能為科研和生產(chǎn)使用打下堅實的基礎。

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（收稿日期：2023-11-14編輯：陶希睿）