【摘要】目的 觀察新輔助免疫治療聯(lián)合化療后手術治療對Ⅲ A期非小細胞肺癌患者臨床療效及不良反應的影響，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2020年4月至2022年6月南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學附屬腫瘤醫(yī)院）收治的102例Ⅲ A期非小細胞肺癌患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（51例，常規(guī)化療+手術治療）和研究組（51例，新輔助免疫療法+常規(guī)化療+手術治療），28 d為1個周期，兩組患者均化療2個周期并進行肺癌根治術治療。手術治療后兩組患者均隨訪6個月。觀察對比化療2個周期后兩組患者臨床療效和化療期間不良反應，治療前和手術治療后2 d T淋巴細胞亞群指標，以及手術治療后6個月生存率和病死率。結果 研究組患者化療2個周期后客觀緩解率高于對照組；與治療前比，術后2 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究組均高于對照組，CD8+百分比均升高，但研究組低于對照組（均P<0.05）；研究組患者化療2個周期后疾病控制率和手術治療后6個月生存率均高于對照組，化療期間不良反應總發(fā)生率和手術治療后6個月病死率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結論 Ⅲ A期非小細胞肺癌患者采用新輔助免疫治療聯(lián)合化療后手術治療可以提高臨床療效，減輕對機體造成的免疫損傷，且安全性高，遠期預后良好。

【關鍵詞】新輔助療法 ; 免疫療法 ; 信迪利單抗 ; 化療 ; 手術 ; 非小細胞肺癌

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0078.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.025

非小細胞肺癌在臨床中是起源于支氣管黏膜、肺泡上皮及支氣管腺體的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、治療難度大等特點?；疾〕跗冢颊叽蠖酂o明顯表現(xiàn)，在疾病進展下可逐步出現(xiàn)咳嗽、咯血、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、聲嘶、呼吸困難、喘鳴等癥狀，缺乏及時有效治療的情況下腫瘤組織可不斷增殖，隨著血液發(fā)生轉移可進一步危害患者健康?；瘜W療法及手術治療是臨床針對癌癥疾病提供的主要治療措施，手術方面能夠針對病灶進行切除來控制疾病進展，化療則針對腫瘤組織進行滅殺，從而達到治療效果，但治療中化療在針對腫瘤進行滅殺的同時也會對正常組織造成損傷，導致患者自身免疫能力及抵抗能力下降，同時也容易出現(xiàn)耐藥性、骨髓抑制等不良反應，影響其預后健康[1-2]。新輔助免疫聯(lián)合化療治療Ⅲ A期非小細胞肺癌中可縮小部分原發(fā)病灶體積，緩解各種并發(fā)癥，為后續(xù)手術創(chuàng)造機會，信迪利單抗是常用的免疫治療藥物，具有親和力好、持久穩(wěn)定及靶點占位率高等優(yōu)勢[3]。鑒于此，本研究選取102例Ⅲ A期非小細胞肺癌患者進行前瞻性研究，旨在研究觀察新輔助免疫聯(lián)合化療后手術治療對Ⅲ A期非小細胞肺癌患者臨床療效和不良反應的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月至2022年6月南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學附屬腫瘤醫(yī)院）收治的102例Ⅲ A期非小細胞肺癌患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（51例）和研究組（51例）。對照組患者中男性39例，女性12例；年齡49～70歲，平均（60.20±4.30）歲；研究組患者中男性40例，女性11例；年齡49～69歲，平均（60.18±4.34）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。納入標準：⑴符合《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2018版）》中Ⅲ A期非小細胞肺癌的相關診斷標準[4]；⑵經(jīng)臨床影像學及病理學綜合診斷確診；⑶經(jīng)縱隔鏡或超聲內(nèi)鏡下經(jīng)支氣管針吸病理活檢確診；⑷經(jīng)組織學或細胞學確診；⑸第一次接受放療及化療。排除標準：⑴合并腫瘤擴散；⑵預計生存期短于2個月；⑶拒絕配合治療工作開展。本研究經(jīng)南通市腫瘤醫(yī)院（南通大學附屬腫瘤醫(yī)院）醫(yī)學倫理委員會批準，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 術前給予對照組患者化療方案治療，給予鱗癌患者卡鉑+吉西他濱治療，第1天給予患者注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028，規(guī)格：0.1 g/支）靜脈注射，將0.1 g卡鉑與20～50 mL 5%葡萄糖溶液進行稀釋，濃度控制在0.5～5.0 mg/mL；第1、8、15天分別給予患者注射用鹽酸吉西他濱[浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093418，規(guī)格：1.0 g（按C9H11F2N3O4計）/支]，1.0 g鹽酸吉西他濱注入5 mL 0.9%氯化鈉注射液進行稀釋，濃度≤40 mg/mL，1 000 mg/m2靜脈滴注30 min。給予非鱗癌患者順鉑+培美曲塞治療，第1天給予患者注射用培美曲塞二鈉[揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20143380，規(guī)格：500 mg（以培美曲塞計）/支]靜脈滴注，將200 mg注射用培美曲塞二鈉與8 mL 0.9%氯化鈉注射液混合均勻，濃度為25 mg/mL，推薦劑量為500 mg/m2，滴注時間超過10 min。在培美曲塞二鈉滴注結束后30 min，對患者采用注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021356，規(guī)格：30 mg/支）靜脈滴注，將30 mg 注射用順鉑與300～500 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，推薦劑量為75 mg/m2，滴注時間超過2 h。

在對照組的基礎上，給予研究組患者新輔助免疫治療方案治療，第1天給予信迪利單抗[信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]靜脈滴注，將200 mg信迪利單抗與0.9%氯化鈉溶液混合均勻，濃度控制在1.5～5.0 mg/mL，滴注時間控制在30～60 min。28 d為1個周期，兩組患者均化療2個周期。

在化療2個周期后對所有患者進行CT檢查，結合患者實際情況均進行手術治療，術前對患者開展綜合檢查及評估工作，了解患者生命體征情況，對于出現(xiàn)的異常情況優(yōu)先進行處理，使患者生命體征處于穩(wěn)定狀態(tài)下接受肺癌根治術治療[5]。術中加強對患者生命體征的檢測工作，記錄變化情況，如存在異常變化及時聯(lián)系醫(yī)師進行治療。手術治療后兩組患者均隨訪6個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效?；?個周期后根據(jù)患者病情控制情況分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進展。完全緩解：穿刺活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞；部分緩解：病理檢查發(fā)現(xiàn)活性腫瘤細胞占比小于10%；穩(wěn)定：病理檢查結果提示腫瘤細胞未增加或出現(xiàn)擴散表現(xiàn)；進展：病理檢查結果提示腫瘤細胞增加或出現(xiàn)擴散表現(xiàn)[4]?？陀^緩解率=[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。疾病控制率=[（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵T淋巴細胞亞群指標。記錄治療前和手術治療后2 d月使用流式細胞術檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。⑶不良反應。記錄兩組化療期間患者骨髓抑制、皮疹、貧血嘔吐、肺炎、心肌酶異常、肝功異常、脫發(fā)、蛋白尿等不良反應發(fā)生情況。不良反應總發(fā)生率等于各項不良反應發(fā)生率之和。⑷預后情況。記錄兩組患者手術治療后6個月的生存率，生存率=（生存例數(shù)/總例數(shù)）×100%，病死率=（病死例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者化療2個周期后客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；研究組患者化療2個周期后疾病控制率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者T淋巴細胞亞群指標比較 與治療前比較，術后2 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究組均高于對照組，兩組CD8+百分比均升高，但研究組CD8+百分比低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應比較 研究組患者化療期間不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組患者預后情況比較 對照組患者手術治療后6個月生存44例（86.27%），死亡7例（13.73%）；研究組患者手術治療后6個月生存為50例（98.04%），死亡1例（1.96%）。研究組患者手術治療后6個月生存率高于對照組，病死率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.391，P>0.05）。

3 討論

非小細胞肺癌屬于肺癌的一種常見類型，是臨床常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率約占所有肺癌患者的80%，由于疾病早期無明顯病癥，一經(jīng)確診大多已經(jīng)發(fā)展為中后期，增加治療難度，對其健康也造成嚴重威脅[6]。肺癌屬于嚴重疾病，一經(jīng)確診需要盡快介入治療，改善病情并控制疾病進展，從而挽救患者生命。化療方案涉及藥物包括卡鉑、順鉑、吉西他濱、培美曲塞，其中卡鉑作為臨床第二代鉑類抗腫瘤藥物，在臨床中多應用于腫瘤疾病的治療，對于多種腫瘤疾病均有一定治療效果，該藥物能夠直接作用于DNA，對于分裂旺盛的腫瘤細胞進行抑制和滅殺，從而達到治療疾病的目的[7-8]?？ㄣK能改變患者機體腎功能，具體應用中需要合理搭配其他藥物，避免藥理毒性損傷患者自身抵抗能力及免疫能力，減少疾病對患者造成的二次損傷。順鉑是細胞周期的非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞復制，并損傷其細胞膜上的結構[9]。吉西他濱是臨床一種胞嘧啶核苷衍生物，能控制細胞DNA的有絲分裂，滅殺部分快速增長及繁殖的腫瘤細胞，但會對機體血小板造成一定影響[10]。培美曲塞是臨床一種結構上含有吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，能破壞常代謝過程，抑制細胞復制，從而達到抑制及控制腫瘤細胞生長的效果[11]。

近年來，隨著醫(yī)療水平的提升，臨床對于ⅢA期非小細胞肺癌的治療方案進行了完善，提出新輔助免疫治療法，術前使用新輔助免疫治療法可縮小腫瘤體積，使腫瘤可以被完整切除，并可殺傷微轉移病灶和循環(huán)腫瘤細胞，降低或推遲術后復發(fā)或轉移時間[12]。信迪利單抗是目前常用的程序性死亡受體-1抑制劑，高親和力及獨特的結合位點促使其能夠長時間發(fā)揮藥效，能避免體液免疫反應對治療效果的中和作用，促使療效得到提高[13]。本研究結果顯示，研究組患者化療2個周期后客觀緩解率高于對照組；與治療前比，術后2 d兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究組均高于對照組，兩組CD8+百分比均升高，但研究組CD8+百分比低于對照組，這提示新輔助免疫聯(lián)合化療后手術治療ⅢA期非小細胞肺癌患者可以提高臨床療效，保護患者免疫功能。其原因分析為，信迪利單抗能夠與T細胞表面的程序性死亡受體-1受體靶向結合，阻斷程序性死亡受體-1與腫瘤微環(huán)境的配體結合，使免疫反應中斷，從而促進T淋巴細胞活化，促進腫瘤免疫檢測機制的重建，避免腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊，同時可改善患者自身免疫能力。本研究結果顯示，研究組患者手術治療后6個月生存率高于對照組，化療期間不良反應總發(fā)生率和手術治療后6個月病死率均低于對照組，但差異未達到統(tǒng)計學意義，這提示新輔助免疫聯(lián)合化療后手術治療Ⅲ A期非小細胞肺癌患者安全性高，且能為患者生命提供保障。其原因分析為，信迪利單抗能激活機體自身的T細胞功能，提高機體消滅腫瘤細胞的能力，機體清除腫瘤細胞的能力增強，內(nèi)源性抗腫瘤T細胞功能得以恢復，能夠在一定程度上減少藥物治療對患者造成的負面影響，且預后效果良好。

綜上，Ⅲ A期非小細胞肺癌患者采用新輔助免疫聯(lián)合化療后手術治療可以提高臨床療效，保護患者免疫功能，且安全性高，為患者生命提供保障，值得臨床推廣應用。

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作者簡介：陳賽華，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：胸外科。

通信作者：樊懌輝，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：胸外科。E-mail：fanzh1977@163.com