【摘要】近年來，隨著生活方式、環(huán)境及基因因素的變化，青年患者中非小細胞肺癌的發(fā)病率逐漸上升，且青年型非小細胞肺癌在診斷、治療方面取得了顯著進展，其中治療的進步主要是由分子靶向療法、免疫療法的發(fā)展推動的，顯著改善了患者的預(yù)后；另外，青年型非小細胞肺癌患者在治療反應(yīng)和預(yù)后等方面與老年非小細胞肺癌患者有所不同，因此對青年型非小細胞肺癌患者進行研究具有臨床意義?，F(xiàn)就青年型非小細胞肺癌患者臨床癥狀與診斷、青年型非小細胞肺癌的治療進展進行綜述，為今后臨床治療該年齡段的非小細胞肺癌患者提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌 ; 青年 ; 臨床特點 ; 研究進展

【中圖分類號】734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0134.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.042

肺癌是全球第2大常見癌癥，也是癌癥死亡的主要原因，肺癌起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮，結(jié)合病理形態(tài)和惡性程度可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌[1]。非小細胞肺癌是一種源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤，屬于最常見的肺癌類型。以往非小細胞肺癌主要發(fā)生在65歲以上的老年人群中，然而，近年來由于生活方式的改變、環(huán)境污染的加劇及遺傳等其他因素的影響，非小細胞肺癌的發(fā)病逐漸趨于年輕化。青年型非小細胞肺癌是指發(fā)生在年齡較輕（通常指 ≤45歲）患者中的非小細胞肺癌，在肺癌患者中的占比為1%～3%，且以腺癌為主要病理類型[2]。影響青年型非小細胞肺癌最典型的危險因素主要來源于吸煙，香煙煙霧中含有較多種有害物質(zhì)，這些有害物質(zhì)在吸煙過程中會被吸入肺部，長時間累積可導(dǎo)致肺部細胞核糖核酸（DNA）的損傷；同時，吸煙可引發(fā)機體發(fā)生氧化應(yīng)激，破壞肺部細胞的正常功能，并引起慢性炎癥，長期的炎癥狀態(tài)可促進肺纖維化，繼續(xù)進展導(dǎo)致癌變，并且可提高基因癌突概率，最終可能導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[3]?，F(xiàn)就青年型非小細胞肺癌患者臨床癥狀與診斷、青年型非小細胞肺癌的治療進展進行綜述，為今后臨床治療該年齡段的肺癌患者提供依據(jù)。

1 青年型非小細胞肺癌患者的臨床癥狀與診斷

1.1 臨床癥狀 青年型非小細胞肺癌的臨床癥狀包括：⑴呼吸道癥狀：持續(xù)性咳嗽，此為最常見的癥狀，可能會持續(xù)2周以上，并伴有痰液；咳血或痰中帶血；呼吸困難或氣促，尤其是在體力活動時會出現(xiàn)加劇現(xiàn)象；喘息或哮鳴音；⑵全身性癥狀：患者短期內(nèi)體質(zhì)量明顯下降；食欲減退；持續(xù)的疲勞感，感覺精力不足；⑶胸痛：持續(xù)性或間歇性胸痛，深呼吸或咳嗽時加重；呼吸時胸壁疼痛；⑷患者可能會反復(fù)出現(xiàn)肺部感染，尤其是在同一肺葉反復(fù)發(fā)生；⑸晚期癥狀：當出現(xiàn)擴散時，可能會出現(xiàn)骨痛、頭痛、神經(jīng)癥狀、聲音嘶啞、面部或上肢腫脹等[4]。值得注意的是，雖然青年型非小細胞肺癌患者的臨床表現(xiàn)與老年非小細胞肺癌患者的癥狀相似，但由于青年人群通常較為健康，并且不被認為是此類疾病的高風(fēng)險群體，因此非小細胞肺癌在青年群體中的診斷往往更為延遲。

1.2 青年型非小細胞肺癌的診斷 青年型非小細胞肺癌的診斷與老年非小細胞肺癌的診斷方式較為相似，一般包括基礎(chǔ)病史采集與體格檢查、影像學(xué)檢查、液體活檢、痰細胞學(xué)檢查、支氣管鏡檢查等。

1.2.1 基礎(chǔ)病史采集與體格檢查 在青年非小細胞肺癌的初步診斷中，一般會先對患者的過往病史進行詢問，之后會對患者進行全面的體格檢查，并重點關(guān)注其肺部情況，如呼吸音、啰音、胸膜摩擦音等，以初步判斷其術(shù)后存在肺癌的可能性。

1.2.2 影像學(xué)檢查 胸部X線檢查是發(fā)現(xiàn)肺部異常陰影、結(jié)節(jié)或腫塊等病變的初步手段，可以幫助醫(yī)師判斷是否存在肺癌的可能性，但其敏感性相對較低。青年型非小細胞肺癌的腫瘤往往較小或位于肺部深處，胸部X線檢查可能難以及時發(fā)現(xiàn)病變；CT檢查通過三維成像技術(shù)生成高分辨率的肺部圖像，可以從多個角度顯示肺部結(jié)構(gòu)，相比X線檢查，胸部CT檢查更加敏感、準確，能更詳細地顯示肺部病變的位置、大小、形態(tài)及密度等信息，是診斷青年型非小細胞肺癌的重要手段[5]。核磁共振成像（MRI）相對于胸部CT，其不涉及X線輻射，對患者更安全，且MRI在軟組織分辨率上優(yōu)于CT，能更清晰地顯示肺部腫瘤與周圍組織的關(guān)系、淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移等情況；但是，MRI也存在成像時間長、鈣化顯示不佳等局限性。對于青年型非小細胞肺癌患者，準確的臨床分期是制定治療方案的主要依據(jù)，正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）是將PET與CT融合的一種顯像設(shè)備，可以同時提供腫瘤的功能代謝信息和解剖信息，從而幫助醫(yī)師更準確地判斷腫瘤的分期，制定更合適的治療方案，還可以在治療過程中輔助檢測對治療結(jié)果進行預(yù)估[6]。

1.2.3 液體活檢 液體活檢是醫(yī)療領(lǐng)域的一大革命性進展，其核心在于通過非侵入性或微創(chuàng)方式，從患者的血液、尿液或其他體液中捕獲并分析癌癥相關(guān)的生物標志物，為臨床決策提供實時、精準的分子信息，主要包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測、Guardant360 CDx檢測、FoundationOne Liquid CDx等。具體介紹如下：⑴ctDNA檢測：ctDNA是腫瘤細胞在生長、凋亡或治療過程中釋放到血液循環(huán)中的DNA片段，攜帶著與原發(fā)腫瘤相同的遺傳信息，在非小細胞肺癌臨床診斷中，ctDNA檢測不僅能夠作為靶向治療的“指南針”，通過識別特定的基因突變，如表皮生長因子受體（EGFR），指導(dǎo)個性化用藥方案的選擇；還能通過量化腫瘤突變負荷（TMB）來預(yù)測患者對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)性；高TMB往往預(yù)示著更好的免疫治療響應(yīng)，使得醫(yī)師能夠篩選出最可能從免疫治療中獲益的患者群體；此外，ctDNA的動態(tài)監(jiān)測還能實時反映TMB變化，為療效評估和調(diào)整治療方案提供重要依據(jù)；⑵Guardant360 CDx檢測：Guardant360 CDx是美國食品和藥物管理局（FDA）批準的首個全面覆蓋多種實體瘤的液體活檢平臺，其優(yōu)勢在于能夠廣泛檢測包括EGFR在內(nèi)的多種基因變異，為晚期非小細胞肺癌患者提供了除組織活檢外的另一種基因分型途徑。對于EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者，奧希替尼作為一種高效的靶向治療藥物，能夠顯著延長患者的生存期，通過Guardant360 CDx的伴隨診斷，醫(yī)師可以更加快速、準確地識別出適合接受奧希替尼治療的患者，實現(xiàn)精準醫(yī)療的目標[7]；⑶FoundationOne Liquid CDx：FoundationOne Liquid CDx是另一項FDA批準的泛腫瘤液體活檢解決方案，采用高度靈敏和特異性的技術(shù)平臺，對血液中的ctDNA進行全面基因組測序，覆蓋了廣泛的致癌基因、抑癌基因及基因組不穩(wěn)定性相關(guān)標記物。該測試不僅限于特定類型的癌癥，而是為所有實體瘤患者提供了一個全面的分子剖析工具。對于EGFR驅(qū)動的非小細胞肺癌，F(xiàn)oundationOne Liquid CDx同樣展現(xiàn)出了高特異性，盡管其敏感性可能因個體差異而異[8]。此外，該測試還能揭示潛在的耐藥機制，為非小細胞肺癌的臨床診療提供早期預(yù)警和干預(yù)的機會。

1.2.4 痰液細胞學(xué)檢查 痰液細胞學(xué)檢查是非小細胞肺癌的一種重要診斷方式，具有無創(chuàng)性、便捷性及成本相對較低的特點，該方法通過采集患者的痰液樣本，利用顯微鏡技術(shù)與細胞學(xué)知識，觀察其中的細胞形態(tài)，來判斷是否存在異常細胞或癌細胞，可初步對患者是否存在肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病進行診斷。楊小倩等[9]探討痰液MicroRNA（miRNA）檢測在非小細胞肺癌診斷中的應(yīng)用價值，研究中選取了24例非小細胞肺癌患者，肺部良性疾病患者24例，以及健康志愿者（對照組）11例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者痰液中miRNA-21、miRNA-155表達水平均顯著高于肺部良性疾病組、對照組，而痰液中l(wèi)et-7a表達量顯著低于肺部良性疾病組、對照組，且結(jié)果還顯示，痰液中miRNA-21、miRNA-155、let-7a表達量對于肺良性疾病中鑒別診斷非小細胞肺癌的受試者工作特征（ROC）曲線下面積依次為0.863、0.840、0.877，上述研究結(jié)果可說明，痰液miRNA可能成為非小細胞肺癌診斷的新指標，可以用于非小細胞肺癌的診斷。但目前針對痰細胞學(xué)檢查診斷肺癌的報道較多，單獨針對青年型非小細胞肺癌的檢測報道相對較少，后續(xù)還需要進一步分析，以了解痰細胞學(xué)檢查對青年型非小細胞肺癌的具體診斷價值。

1.2.5 支氣管鏡檢查 在細胞學(xué)檢查中，已存在多種檢查手段，如纖維支氣管鏡檢查、胸腔積液細胞涂片法，其中纖維支氣管鏡檢查是輔助診斷與腫瘤定位的重要工具，具有亮度好、視角清晰直接、取材方便等優(yōu)點。非小細胞肺癌的支氣管鏡下表現(xiàn)與其組織學(xué)類型相關(guān)，因此可以根據(jù)支氣管鏡下肉眼所見征象類別對非小細胞肺癌的病理類型進行推斷[10]。陳凱等[11]研究選取了96例行常規(guī)電子支氣管鏡檢查經(jīng)組織學(xué)確診的并最終行手術(shù)切除的非小細胞肺癌患者，術(shù)前均行經(jīng)支氣管鏡針吸活檢對縱隔淋巴結(jié)分期，結(jié)果顯示，支氣管鏡針吸活檢可有效提高非小細胞肺癌隔淋巴結(jié)分期診斷敏感性、準確性，具有臨床推廣價值。

2 青年型非小細胞肺癌的治療方法

青年型非小細胞肺癌患者在選擇治療方法時，需要考慮多個因素，以確保制定最合適的治療方案。通?？紤]手術(shù)、化療、放療、免疫治療、分子靶向治療及聯(lián)合治療等。

2.1 手術(shù)治療青年型非小細胞肺癌 目前，手術(shù)治療是非小細胞肺癌早期患者的主要治療方法之一，可以通過切除腫瘤來達到治愈的目的。一項關(guān)于不同年齡段非小細胞肺癌外科特點及預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，青年患者接受肺葉切除和全肺葉切除的比例較高，且其3、5年生存率分別為47.54%、29.99%，與其他年齡段對比無顯著差異[12]。對于早期青年非小細胞肺癌患者來說，手術(shù)切術(shù)無疑是首選，其中肺葉切除+淋巴結(jié)清掃屬于標準術(shù)式，對于以磨玻璃結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的早期青年肺癌患者，臨床對于切除范圍和手術(shù)方式目前缺乏共識，但有研究顯示，亞肺葉切除術(shù)對早期肺癌的有效性、安全性不低于肺葉切除術(shù)，且對于青年患者來說，亞肺葉切除術(shù)創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少，能為部分年輕患者保留更多的肺功能，以提高其生活質(zhì)量[13]。同時研究表明，年齡是影響非小細胞肺癌患者接受手術(shù)治療后發(fā)生第二原發(fā)癌的相關(guān)影響因素[14]，因此青年患者符合手術(shù)指征，應(yīng)盡早手術(shù)，以減少術(shù)后不良的發(fā)生風(fēng)險。

2.2 化療與放療治療青年型非小細胞肺癌 化療是治療青年型非小細胞肺癌的重要手段，特別是對于手術(shù)后合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，化療是必要的治療步驟。常用的基礎(chǔ)化療藥有順鉑，其常與第三代化療藥吉西他濱、長春瑞濱、多西他賽、培美曲塞等聯(lián)合使用，可以提高治療效果。紫杉醇類藥物如紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等，也是常用的化療藥物。既往對102例青年非小細胞肺癌患者進行臨床特征相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，87例接受一線化療患者的客觀有效率為46.0%，疾病控制率為79.3%，中位腫瘤進展時間為5個月，化療對患者有一定效果，但確診后仍需積極進行治療[15]。

非小細胞肺癌的放射治療是利用電離輻射對惡性腫瘤進行治療的一種方法。對于青年型非小細胞肺癌，放療通常作為綜合治療手段之一，與手術(shù)、化療等方法結(jié)合使用，以提高治療效果。放療類型包括根治性放療、姑息性放療及預(yù)防性放療，對于不能耐受手術(shù)或手術(shù)難以切除的早期肺癌患者，?？紤]根治性放療[16]。放療方法包括立體定向體部放療、三維適形放療及調(diào)強放療等，這些方法均能夠精準地對準腫瘤位置，減少周圍正常組織受損風(fēng)險；對于晚期肺癌患者，放療主要用于減輕癥狀、提高生存質(zhì)量，可以根據(jù)患者腫瘤位置和病情進行選擇，如胸部放療、腦部放療等；預(yù)防性放療主要針對小細胞肺癌患者，在根治性治療后通常需要行預(yù)防性全腦放療，以降低腦部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。既往研究中顯示，回顧性分析70例肺癌患者（<40歲，研究組）與同期選擇的82例肺癌患者（≥ 40歲，對照組）的臨床資料，患者均進行化療和放療治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組（<40歲）患者的放射治療劑量高，同期化放療和早期放射治療比例高，順鉑劑量高，化療周期多，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組在體質(zhì)量減輕、卡氏功能評分、腫瘤家族史及吸煙史方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組總的中位生存時間及生存率比較，差異也無顯著性意義；說明化放療的青年人肺癌臨床病理特征明顯不同于≥ 40歲的肺癌，但生存情況一致[17]。

2.3 靶向治療青年型非小細胞肺癌 靶向治療改善了相當一部分晚期患者的臨床結(jié)局，其主要依賴于對特定的基因突變進行檢測，并依據(jù)此選擇合適的靶向藥物。靶向治療原理主要是通過針對腫瘤細胞特有的基因或異常蛋白質(zhì)進行治療，這些異常蛋白質(zhì)在腫瘤細胞的生長、分裂及存活中起關(guān)鍵作用。相比傳統(tǒng)化療，靶向治療具有更高的特異性和更少不良反應(yīng)。常見治療靶點包括EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶（ROS1）融合等。EGFR基因的突變會導(dǎo)致信號通路的異常激活，進而引發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。有研究表示，EGFR突變占非小細胞肺癌總?cè)巳旱?0%～30%，亞洲人群EGFR突變的非小細胞肺癌患者高達50% [18]。而目前，較少有研究對青年人群中EGFR突變非小細胞肺癌患者在治療相關(guān)方面的單獨研究，但相關(guān)研究表明，采用第三代EGFR TKI奧希替尼治療EGFR突變非小細胞肺癌，可降低患者血清腫瘤細胞因子水平，且對免疫功能影響輕微[19]。一項關(guān)于非小細胞肺癌患者吉非替尼對血藥濃度的影像的相關(guān)研究中，給予各年齡段[（青年18～40歲）、（中年41～65）、（老年大于60歲）]患者吉非替尼口服250 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服藥7 d后，青年組患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高，在一定程度上也能說明吉非替尼對青年患者的治療更為有效[20]。李艷芳等[21]研究顯示，對于接受過EGFR-TKI靶向治療的青年肺腺癌患者，其中位總生存時間為25.6個月，而未接受過EGFR-TKI靶向治療的患者總生存率僅為1.3個月，說明青年肺腺癌患者可從EGFR-TKI靶向治療中獲益。

2.4 免疫治療青年型非小細胞肺癌 近年來，免疫療法在非小細胞肺癌的治療中扮演著越來越重要的角色，其主要通過激活或恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng)來識別和清除腫瘤細胞[22]。程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除腫瘤對免疫細胞的抑制作用，從而恢復(fù)免疫細胞的抗腫瘤活性[23]。目前，多種PD-1/PD-L1抑制劑已被批準用于非小細胞肺癌的治療。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療中青年非小細胞肺癌患者的無進展生存時間與總生存期的風(fēng)險比為0.76，可延長患者總生存期，且較化療更能使患者獲益[24]。需要注意的是，免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理是免疫治療的一個組成部分，毒性可累及任何器官系統(tǒng)，通常累及皮膚、胃腸道、肺、甲狀腺和垂體[25]。即使在停止免疫治療后也可能發(fā)生，因此，免疫治療后繼續(xù)仔細監(jiān)測免疫相關(guān)不良反應(yīng)仍然至關(guān)重要。

3 小結(jié)與展望

青年型非小細胞肺癌患者雖然占比較低，但他們具有獨特的臨床病理特征，近年來患病率有所上升。臨床可通過基礎(chǔ)病史及臨床資料檢查、影像學(xué)檢查、液體活檢、其他檢查與病理組織學(xué)檢查對青年型非小細胞肺癌患者進行確診，通過手術(shù)治療、化療與放療、靶向、免疫治療對青年型非小細胞肺癌患者進行治療。針對青年型非小細胞肺癌治療中面臨的問題，確實需要綜合策略來優(yōu)化治療路徑，提高治療效果，并盡可能降低患者負擔(dān)。對于患者治療過程中出現(xiàn)的耐藥等問題，可能需要通過深入研究腫瘤細胞的耐藥機制，開發(fā)新的藥物或治療方法，以及通過聯(lián)合用藥等方式來增強治療效果。對于具有不同的分子特征和基因突變的患者，可通過基因檢測等手段來更準確地了解每個患者的腫瘤特征，從而為他們提供更為準確的個體化治療。對于各種治療中存在的局限性問題，臨床實際治療過程中可根據(jù)患者的具體情況選擇一種或多種方式進行治療。一些成本較高的新型治療方法可能導(dǎo)致一些患者無法獲得最佳的治療方案，從而影響他們的治療效果和生活質(zhì)量。因此，如何平衡治療效果與成本，是臨床實踐中需考慮的重要問題。

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作者簡介：李萬群，2022級在讀碩士生，醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。

通信作者：周風(fēng)舉，碩士研究生，教授，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。E-mail：fengjvzhou@sina.com