【摘要】隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，轉(zhuǎn)運RNA（tRNAs）衍生的小RNA（tsRNAs）的生物學(xué)功能及其在腫瘤中的作用引起了廣泛的關(guān)注。在氧化損傷、缺氧、葡萄糖饑餓等應(yīng)激條件下，tRNAs前體或成熟tRNA可被特定的核酸內(nèi)切酶剪切成tsRNAs，根據(jù)其不同來源和剪切位點主要分為tRNA衍生片段（tRFs）和tRNA半分子（tiRNAs）。tsRNAs能夠通過調(diào)節(jié)信使RNA（mRNA）的穩(wěn)定性、調(diào)控翻譯過程等多種方式調(diào)控基因表達，進而影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因此可成為腫瘤潛在的生物標志物和治療靶點?，F(xiàn)對tsRNAs的來源與分類，生物學(xué)功能，以及其在腫瘤中的作用機制等展開綜述，以期為tsRNAs的研究提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】腫瘤 ; 轉(zhuǎn)運RNA衍生的小RNA ; 轉(zhuǎn)運RNA衍生片段 ; 轉(zhuǎn)運RNA半分子 ; 生物學(xué)功能

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.17.0126.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.040

轉(zhuǎn)運RNA（tRNAs）是細胞核內(nèi)種類最豐富的小分子非編碼RNA，大約占細胞總RNA的10%～15% [1]。tRNAs也是細胞內(nèi)RNA修飾數(shù)量最多的一類RNA，平均每個tRNA分子含有8～13個修飾堿基，這些RNA修飾堿基在形成tRNAs二級結(jié)構(gòu)和維持tRNAs結(jié)構(gòu)穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要作用[2]。tRNAs的修飾異常不僅會影響其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，還會影響其生物學(xué)功能的發(fā)揮，甚至影響細胞的正常生理活動，因此tRNAs的合成與修飾在細胞內(nèi)受到了嚴格的調(diào)控[3]。成熟tRNAs序列高度保守，長度通常為70～90個核苷酸（nts），有三個莖環(huán)結(jié)構(gòu)，分別為二氫尿嘧啶環(huán)（D環(huán)）、假尿嘧啶環(huán)（TψC環(huán)）及反密碼子環(huán)。tRNAs的二級結(jié)構(gòu)在氫鍵的作用下進一步折疊形成“倒L型”的三級結(jié)構(gòu)，然后被氨基酰-tRNA合成酶識別，在3’端連接特定的氨基酸。

研究表明，當細胞處于缺氧、氧化損傷、高溫等應(yīng)激狀態(tài)下，成熟tRNAs或tRNAs前體可被特定的核酸內(nèi)切酶識別，剪切成不同類型、不同長度的tRNA衍生的小RNAs（tsRNAs） [4-5]。tsRNAs種類繁多，目前尚未有統(tǒng)一的命名標準，但可根據(jù)其生物學(xué)來源和剪切位點主要分為tRNA衍生片段（tRFs）和tRNA半分子（tiRNAs）[6]。隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)tsRNAs具有多種生物學(xué)功能，如調(diào)控基因表達、調(diào)節(jié)細胞周期、促進癌細胞增殖等[7]。tsRNAs還參與了動物生長發(fā)育和腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展過程，其異常表達可以作為判斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的標志[8]。但tsRNAs在腫瘤發(fā)展過程中的作用機制研究正處于起步階段，其生物學(xué)功能還有待進一步深入分析?；诖耍疚闹荚谔接憈sRNAs的來源與分類，生物學(xué)功能，在腫瘤發(fā)展過程中作用機制的研究進展，以期為tsRNAs的研究提供更多參考依據(jù)。

1 tsRNAs的來源與分類

1.1 tRFs tRFs長度多為14～30 nts，根據(jù)核酸內(nèi)切酶的作用位點主要分為5種類型：tRF-5、tRF-3、tRF-2、tRF-1及內(nèi)源性tRF [9-10]。其中tRF-5來源于成熟tRNA的5’端序列，是由Dicer酶（屬于核糖核酸酶Ⅲ家族）切割產(chǎn)生，依據(jù)不同長度可進一步分為tRF-5a，tRF-5b及tRF-5c。tRF-3是由Dicer酶或血管生成素（ANG）在成熟tRNA的TψC環(huán)處切割產(chǎn)生，依據(jù)不同長度可將其分為tRF-3a和tRF-3b。tRF-1來源于tRNA前體的3’非翻譯區(qū)（3’UTR），是由核糖核酸酶Z（RNaseZ）或ELAC2（一種核糖核酸酶）在tRNA前體的3’端切割產(chǎn)生 [11]。

與上述類型不同，tRF-2和內(nèi)源性tRF是由相關(guān)核酸內(nèi)切酶在成熟tRNAs或tRNAs前體的其他區(qū)域切割產(chǎn)生。tRF-2是由tRNAs的反密碼子環(huán)在缺氧條件下切割產(chǎn)生的，包含tRNA的反密碼子環(huán)及其兩端的序列[12]。內(nèi)源性tRF主要來源于成熟tRNAs內(nèi)部的片段，依據(jù)其來源區(qū)域可分為由D環(huán)斷裂后形成的D-tRF、由反密碼子環(huán)斷裂后形成的A-tRF及由可變區(qū)斷裂后形成的V-tRF [13]。

1.2 tiRNAs tiRNAs的長度為30～45 nts，幾乎是成熟tRNAs長度的一半。tiRNAs是由哺乳動物ANG在成熟tRNAs的反密碼子環(huán)處剪切生成，通常是被缺氧、紫外線照射、葡萄糖饑餓等應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生[14]。tiRNAs根據(jù)不同切割位點可分為5’-tiRNAs和3’-tiRNAs。

2 tsRNAs的生物學(xué)功能

2.1 tsRNAs在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因的表達 P-element- induced wimpy testis（Piwi）相互作用RNA（piRNAs）是一類小分子非編碼RNA，tsRNAs與其長度相似，也可以和PIWI蛋白相互作用參與表觀遺傳的調(diào)控[15]。研究表明，成熟谷氨酸t(yī)RNA（tRNAGlu）的5’端生成的tRF-5可以與樹突狀細胞中的PIWIL4蛋白相互作用形成復(fù)合物，促進白細胞分化抗原1a（CD1a）基因啟動子區(qū)域的組蛋白H3第9位賴氨酸（H3K9）的甲基化，進而抑制CD1a轉(zhuǎn)錄；而白細胞介素-4（IL-4）抑制tRNAGlu的生物合成，導(dǎo)致tRNAGlu衍生的tRF-5的表達水平降低，進而抑制H3K9甲基化，加快CD1a轉(zhuǎn)錄[16]。tsRNAs還能夠靶向結(jié)合轉(zhuǎn)座子，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，保護基因組結(jié)構(gòu)的完整性。轉(zhuǎn)座子的活性通常受到DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳的抑制，但大多數(shù)表觀遺傳修飾會在胚胎發(fā)育過程中丟失，因此，tsRNAs可通過靶向結(jié)合轉(zhuǎn)座子，抑制其轉(zhuǎn)錄活性[17]。

2.2 tsRNAs在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達 tsRNAs含有與mRNAs結(jié)合的靶向互補序列，與微小RNA的調(diào)控機制類似，可以抑制信使核糖核酸（mRNA）翻譯[18]。tsRNAs通過與AGO蛋白相互作用形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC），靶向結(jié)合mRNA的3’UTR區(qū)，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性[19]。KUSCU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HEK293T細胞中的tRF-3（長度為18 nts）與mRNA靶序列形成復(fù)合物，并與RISC相互作用，抑制mRNA翻譯并促進其降解。經(jīng)實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測，tRF-3009a的表達水平上升，其靶向結(jié)合的mRNA的含量顯著下降。Y-盒結(jié)合蛋白-1（YBX-1）是一種RNA結(jié)合蛋白，促進了多種致癌基因的表達。GOODARZI等[21]研究發(fā)現(xiàn)由tRNAGlu、天冬氨酸t(yī)RNA（tRNAAsp）、甘氨酸t(yī)RNA（tRNAGly）及酪氨酸t(yī)RNA（tRNATyr）切割而成的tRFs通過與YBX-1的3’UTRs競爭性結(jié)合，引起多種致癌基因的mRNA不穩(wěn)定而降解，進而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及遷移。胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白1（IGF2BP1）能夠調(diào)節(jié)多種mRNAs的穩(wěn)定性并促進其翻譯。一些tsRNAs能夠通過與IGF2BP1競爭性結(jié)合，從而抑制髓細胞增生原癌基因（c-Myc）的mRNA與IGF2BP1相互作用，并降低其mRNA的穩(wěn)定性，抑制腫瘤的發(fā)生[22]。

2.3 tsRNAs在翻譯水平調(diào)控基因的表達 tsRNAs可通過影響翻譯的起始、延伸過程及核糖體的生物合成等多種機制調(diào)控翻譯過程，影響蛋白質(zhì)的合成。丙氨酸t(yī)RNA（tRNAAla）、半胱氨酸t(yī)RNA（tRNACys）等衍生的tiRNAs長度約為30 nts，其5’端具有一段含鳥嘌呤殘基的序列，能夠促進分子間RNA G-四鏈體（rG4）結(jié)構(gòu)的形成。其中5’tiRNAAla的rG4能夠與YBX-1蛋白相互作用，并競爭性結(jié)合翻譯起始因子4F（eIF4F），抑制mRNAs的翻譯起始過程，進而抑制蛋白質(zhì)的合成[23]。纈氨酸t(yī)sRNA（tsRNAVal）衍生的tiRNAs在應(yīng)激狀態(tài)下能夠與小核糖體亞基結(jié)合，抑制翻譯起始復(fù)合物形成，影響蛋白質(zhì)翻譯的起始過程，還能夠抑制肽鍵的形成，影響肽鏈的延伸過程[24]。亮氨酸t(yī)RNA（tRNALeu）衍生的tRF可以與核糖體蛋白S28的mRNA相互作用，增強核糖體蛋白S28翻譯，促進小核糖體亞基的合成[25]。

2.4 tsRNAs在其他水平調(diào)控基因的表達 tsRNAs在病毒逆轉(zhuǎn)錄過程中也發(fā)揮著重要作用。RUGGERO等[26]研究發(fā)現(xiàn)人T細胞白血病病毒1型（HTLV-1）中的tRNA片段（tRF-3019）與HTLV-1的引物結(jié)合位點序列互補，可以作為HTLV-1的逆轉(zhuǎn)錄引物，激活HTLV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并啟動逆轉(zhuǎn)錄。經(jīng)qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，tRF-3019在HTLV-1感染細胞與其釋放的病毒顆粒中的表達水平一致，這表明tRF-3019參與HTLV-1的逆轉(zhuǎn)錄，在調(diào)控HTLV-1的生命周期中發(fā)揮重要作用，可能成為治療HTLV-1的新靶點。賴氨酸t(yī)RNA（tRNALys）的3’端衍生的tiRNA（長度約為18 nts）可以與人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的引物結(jié)合位點結(jié)合，并與RISC共同作用，靶向結(jié)合HIV-1的mRNA，調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性，影響HIV-1在細胞中的復(fù)制[27]。

3 tsRNAs在腫瘤中的作用機制

3.1 tsRNAs與乳腺癌 乳腺癌是影響女性健康和生命的主要因素，是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[28]。tsRNAs的異常表達與乳腺癌疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，當乳腺癌細胞處于缺氧狀態(tài)時，tRNAGlu、tRNAAsp等生成的tRFs會競爭性結(jié)合YBX-1的3’UTR，并抑制乳腺癌細胞的增殖。研究表明tRF的表達與腫瘤細胞的增殖有關(guān)，tRF-17-79MP9PP是來源于乳腺癌細胞的tRF片段，其在乳腺癌組織和血清中的表達水平低于正常組織，且提高tRF-17-79MP9PP的表達水平，會減弱乳腺癌細胞的侵襲和遷移能力[29]。江盼等[30]研究結(jié)果表明tRF-31表達對于預(yù)測乳腺癌具有高敏感性，且抑制tRF-31表達，會降低乳腺癌細胞的增殖能力。tsRNAs還可以通過調(diào)控乳腺癌信號通路上游或下游因子的表達，抑制乳腺癌細胞的增殖或遷移。tRF-17可以抑制下游凝血酶敏感蛋白-1（THBS1）的表達，tRF-17的表達水平下降則會促進THBS1的表達，進而促進乳腺癌細胞的遷移和侵襲，加快病情發(fā)展[31]。

3.2 tsRNAs與肺癌 肺癌是全球癌癥發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是腫瘤相關(guān)死亡最主要的原因[32]。As-tDR-007333是來源于tRNAGly的D環(huán)的tiRNA，其表達水平會影響患者的預(yù)后。As-tDR-007333可與熱休克蛋白B1（HSBP1）相互作用，促進中介體復(fù)合物亞基29（MED29）啟動子中H3K4的甲基化和H3K27的乙?；?，進而誘導(dǎo)MED29的表達；還可以與轉(zhuǎn)錄因子ELK4相互作用，進一步激活MED29啟動子，促進致癌基因MED29的轉(zhuǎn)錄，表明AS-tDR-007333可通過兩種機制（HSPB1/MED29和ELK4/MED29）促進非小細胞肺癌的進展[33]。翁志華等[34]研究者經(jīng)qRT-PCR檢測后發(fā)現(xiàn)tRFLeu在肺腺癌組織中的表達水平高于癌旁組織，且抑制tRFLeu的表達水平會影響肺腺癌細胞的細胞周期，進而抑制其增殖。tRFLeu的表達水平還影響肺腺癌的分化和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，其表達水平升高會促進肺腺癌細胞的遷移。

3.3 tsRNAs與胃癌 胃癌是全球癌癥死亡的主要原因之一，嚴重威脅著人們的健康和生命安全。在一項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)一種tRF-3a型的tRFVal在胃癌組織中表達水平顯著上升，且表達水平與腫瘤大小、浸潤深度呈正相關(guān)，并可以促進胃癌細胞的增殖和侵襲，抑制胃癌細胞凋亡[35]。tRFVal可直接與真核翻譯延伸因子1a1（EEF1A1）結(jié)合，介導(dǎo)其轉(zhuǎn)運進入細胞核，并促進其與雙微體同源基因2（MDM2）的相互作用，從而抑制p53（一種腫瘤抑制因子）的下游信號，促進胃癌的進展。研究發(fā)現(xiàn)tRF-3017A在胃癌組織中異常表達，其表達水平較高的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更大，并經(jīng)體外功能實驗證實tRF-3017A能夠促進胃癌細胞的侵襲和遷移[36]。NEL2型分子（NELL2）在正常細胞中表達水平較高，能夠抑制腫瘤細胞的遷移。tRF-3017A通過與AGO蛋白形成RISC，進而抑制NELL2的表達，促進胃癌細胞的遷移和侵襲，加快胃癌的發(fā)展。

3.4 tsRNAs與結(jié)直腸癌 隨著對結(jié)直腸癌發(fā)展的進一步認識，一些防治經(jīng)驗表明，篩查和早期診斷的普及及營養(yǎng)、生活方式和環(huán)境因素的改變，有助于結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率的下降。但結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率仍居高不下。因此，在加強治療和篩查的同時，探索新的預(yù)防措施和治療方法仍很重要[37]。研究表明tRF-3022b、tRF-3030b和tRF-5008b在結(jié)直腸癌組織和血清中的表達水平高于正常組織，且抑制tRF-3022b、tRF-3030b和tRF-5008b的表達能夠影響結(jié)直腸癌細胞周期，并誘導(dǎo)其凋亡[38]。翟晨等[39]研究者篩選出異常表達的tiRNA-1-33-Gly-GCC-1進行研究，結(jié)果表明其能夠促進結(jié)直腸癌細胞的增殖，且與腫瘤直徑和分化程度密切相關(guān)，這表明tiRNA-1-33-Gly-GCC-1可能是一個新的促癌基因。

4 小結(jié)與展望

惡性腫瘤的發(fā)展過程主要為癌細胞遷移進入淋巴管或血流，并定植于遠端器官。在臨床工作中，患者的死亡原因多為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，早發(fā)現(xiàn)、早治療可以延長其生存時間，改善預(yù)后結(jié)局。但目前并沒有準確的方法可以提前檢測到腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，阻止其發(fā)展。隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，越來越多的研究表明tsRNAs是一類具有重要生物學(xué)功能的新型非編碼小RNA。tsRNAs在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。但目前對tsRNAs在腫瘤發(fā)展過程中具體作用機制的研究仍較少，期待后續(xù)有更多的研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)展過程中的生物學(xué)功能，為腫瘤的診斷和治療提供新方案。

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基金項目：常州市衛(wèi)健委科技項目（編號：QN202226）

作者簡介：王競翊，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：乳腺疾病的診治。

通信作者：許凌云，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：乳腺疾病的診治。E-mail：xulingyun1490@163.com