［摘要］目的探討程序性死亡配體-1（PD-L1）高表達(dá)伴表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）與Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）共突變肺肉瘤樣癌（PSC）的診斷和治療。

方法回顧性分析1例PD-L1高表達(dá)伴EGFR與KRAS共突變的晚期PSC病人，結(jié)合相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其診治經(jīng)過(guò)及治療經(jīng)驗(yàn)。

結(jié)果病人經(jīng)化療、放療、免疫治療和靶向治療等綜合治療，病情得到有效控制，總生存期已達(dá)29個(gè)月。

結(jié)論晚期PSC具有顯著的異質(zhì)性，綜合治療可為病人帶來(lái)更好的生存獲益，而腫瘤組織的動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)有助于指導(dǎo)治療藥物的選擇?；诙嘀?zé)晒饷庖呓M織化學(xué)檢測(cè)的腫瘤微環(huán)境分型對(duì)免疫治療效果的預(yù)測(cè)作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

［關(guān)鍵詞］癌，非小細(xì)胞肺；B7-H1抗原；ErbB受體；基因，ras；突變；基因檢測(cè)；治療結(jié)果；病例報(bào)告

［中圖分類(lèi)號(hào)］R730.26

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

［文章編號(hào)］2096-5532（2024）04-0615-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.129

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240919.1017.002;2024-09-1918：00：38

Advanced pulmonary sarcomatoid carcinoma with a high expression level of programmed death-ligand 1 and co-mutation of EGFR and KRAS： A case report and literature review

LIANG Yanan， YU Zhuang， FENG Lingxin， QI Qi， WANG Jing

（Department of Oncology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266000， China）

; ［Abstract］ObjectiveTo investigate the diagnosis and treatment of pulmonary sarcomatoid carcinoma （PSC） with a high expression level of programmed death-ligand 1 （PD-L1） and co-mutation of epidermal growth factor receptor （EGFR） and Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog （KRAS）.

MethodsA retrospective analysis was performed for one patient with advanced PSC with a high expression level of PD-L1 and co-mutation of EGFR and KRAS， and a literature review was performed to summarize the diagnosis and treatment of the patient and related treatment experience.

ResultsThe condition of the patient was effectively controlled after multimodality therapy including chemotherapy， radiotherapy， immunotherapy， and targeted therapy， and the overall survival time had reached 29 months.

ConclusionAdvanced PSC has significant heterogeneity， and multimodality therapy can bring better survival benefits to patients. Dynamic gene detection of tumor tissue can guide the selection of therapeutic agents. Further studies are needed to verify the value of tumor microenvironment typing based on tumor multiple fluorescent immunohistochemical assay in predicting the efficacy of immunotherapy.

［Key words］carcinoma， non-small-cell lung; B7-H1 antigen;ErbB receptors; genes， ras; mutation; genetic testing; treatment outcome; case reports

已知肺肉瘤樣癌（PSC）是一種侵襲性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），占所有肺部惡性腫瘤的0.1%～0.4%，預(yù)后較差[1]。大多數(shù)病人確診時(shí)已是晚期，手術(shù)機(jī)會(huì)少，對(duì)放化療也不敏感。延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間已成為一大挑戰(zhàn)[2]。程序性死亡配體-1（PD-L1）在PSC中的陽(yáng)性表達(dá)率超過(guò)50%，且與免疫治療的療效呈正相關(guān)[3]。信迪利單抗和替雷利珠單抗是抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）的單克隆抗體，對(duì)PSC有明確療效[4-5]。PSC存在不同的突變基因，例如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）和間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）等，其中EGFR-KRAS是最常見(jiàn)的共突變基因，約占NSCLC突變基因的30%[2，6-8]。本文報(bào)告1例PD-L1高表達(dá)伴EGFR與KRAS突變的晚期PSC病人，該病人經(jīng)過(guò)多線、不同機(jī)制的抗腫瘤藥物治療，取得了滿(mǎn)意的療效。

1病例報(bào)告

病人，女性，64歲，因“左側(cè)胸痛”于2021年7月1日就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科。病人疼痛數(shù)字評(píng)定量表（NRS）評(píng)分為2分，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況分級(jí)為1分，胸部CT顯示左肺部近縱隔側(cè)占位性病變（大小71.7 mm×16.4 mm），同側(cè)縱隔淋巴結(jié)腫大（圖1A～C）。CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢病理診斷為肉瘤樣癌。免疫組化檢查：廣譜細(xì)胞角蛋白（CKpan）（+），鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）（-），WT-1（-），CK5/6（-），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）（-），胃酶樣天冬氨酸蛋白酶（NapsinA）（-），P40（-），CD56（-），癌胚抗原（CEA）（-），MOC-31（-），葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）（+），婆羅雙樹(shù)樣基因4（SALL4）（-），波形蛋白（Vimentin）（+），PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為70%（圖2A～F）。完善影像學(xué)檢查，明確分期為cT4N3M1a，ⅣB期（TNM分期，肺癌AJCC第8版）。病人初診時(shí)未行基因檢測(cè)。

2021年7月13日，病人開(kāi)始接受順鉑（75 mg/m2，第1天，每3周1次）、白蛋白紫杉醇（240 mg/m2，第1、8天，每3周1次）和信迪利單抗（200 mg，第1天，每3周1次）的一線治療，6個(gè)周期后改為信迪利單抗維持治療。最佳療效為部分緩解（PR）（圖1D～F）。后因病人出現(xiàn)心悸和甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)，停用信迪利單抗。為進(jìn)一步鞏固治療，2022年2月4日—3月14日，對(duì)殘余病灶進(jìn)行了局部放療（6 MV X線，IMRT），PTV 4760 cGy/28f，PGTV 5880 cGy/28f，常規(guī)分割。放療結(jié)束2個(gè)月后，即于2022年5月進(jìn)行了復(fù)查，療效評(píng)價(jià)仍為PR（圖1G～I(xiàn)）。

為了進(jìn)一步治療，病人按照醫(yī)生建議對(duì)穿刺的腫瘤組織進(jìn)行了基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果顯示，病人存在EGFR 19Del突變和KRAS Exon2 G12C突變（ARMS-PCR法），并接受了EGFR-TKI藥物奧西替尼（80 mg，每日1次）治療。期間復(fù)查病灶穩(wěn)定。治療約5個(gè)月后，病人于2022年10月17日復(fù)查CT，發(fā)現(xiàn)雙肺上葉出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)腎上腺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶（圖1J～L），腫瘤療效評(píng)估為疾病進(jìn)展（PD）。隨后行奧希替尼聯(lián)合安羅替尼治療（10 mg，每日1次），治療1個(gè)月后復(fù)查CT，療效評(píng)價(jià)為PD（圖1M～O）。

為明確病理類(lèi)型有無(wú)轉(zhuǎn)化和基因改變，對(duì)病人右肺上葉病灶進(jìn)行了第2次活檢，病理仍為肉瘤樣癌（圖2G～L）；基因檢測(cè)結(jié)果顯示，KRAS Exon2 G12C突變?nèi)匀淮嬖?，豐度為45.2%，未檢測(cè)到EGFR基因突變，新增了p53基因突變，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）為5.67 Muts/Mb（二代測(cè)序）。采用多重?zé)晒饷庖呓M織化學(xué)（mIHC）技術(shù)評(píng)估病人腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，病人分型為Ⅳ型（PD-L1+腫瘤細(xì)胞的陽(yáng)性率為10.07%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)率為3.26%，CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)率為2.34%）。見(jiàn)圖3。

根據(jù)上述基因檢測(cè)和mIHC結(jié)果，決定重啟免疫治療并聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗和單藥白蛋白紫杉醇，4個(gè)周期后停用白蛋白紫杉醇（圖1P～R），繼續(xù)維持免疫治療聯(lián)合抗血管治療。治療從2022年11月開(kāi)始，共持續(xù)了10個(gè)月，最佳療效為PR。此后，病人出現(xiàn)腰痛并進(jìn)行性加重，復(fù)查顯示腎上腺病灶增大（圖1S～U）。

病人于2023年8月1日進(jìn)入臨床試驗(yàn)中，并且開(kāi)始接受KRAS G12C小分子靶向抑制劑MRTX849（adagrasib）600 mg、每日2次的四線治療。治療2個(gè)周期，腎上腺病灶縮小了50%，療效為PR（圖1W～Y）。

2023年11月，病人病灶呈持續(xù)PR狀態(tài)，背痛完全緩解，生活狀況良好。見(jiàn)圖4。

2討論

PSC是一種罕見(jiàn)的低分化肺部惡性腫瘤，5年生存率僅為24.5%[9]。既往大多數(shù)研究顯示，PSC對(duì)化療不敏感。與化療相比，化療聯(lián)合免疫治療可明顯延長(zhǎng)病人的生存期[10]。本文病人經(jīng)一線免疫治療聯(lián)合化療也取得了滿(mǎn)意療效。在病情進(jìn)展后的第2次活檢中，雖然PD-L1表達(dá)率從70%降至10%，但重啟免疫治療依然有效。另外，放療對(duì)PSC的治療效果不佳。但LIANG等[11]分析了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1 723例病人的生存相關(guān)治療因素發(fā)現(xiàn)，放療組與未經(jīng)特殊治療組的2年總生存率（OS）分別為9.1%和5.4%，提示放療顯著改善了不宜手術(shù)的Ⅰ～Ⅲ期PSC病人的OS。本文病人經(jīng)放療有效地治療了原發(fā)病灶，并維持了緩解狀態(tài)。

PSC病人的基因突變并不少見(jiàn)。與其他類(lèi)型的NSCLC一樣，對(duì)這類(lèi)病人應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以指導(dǎo)治療。PSC病人的EGFR突變率為8.8%～25.0%，而KRAS突變率則可高達(dá)38.0%[8]。EGFR和KRAS共突變可能影響EGFR-TKI的療效。有研究表明，在接受EGFR-TKI治療的NSCLC病

人中，僅有EGFR突變病人的無(wú)進(jìn)展生存期為35個(gè)月[12]，而EGFR-KRAS共突變病人只有2～3個(gè)月[13]。

本文病人的兩次基因檢測(cè)結(jié)果顯示，EGFR 19Del在奧昔替尼治療失敗后消失，但KRAS G12C仍然存在且豐度增加，表明不同的細(xì)胞克隆并存，進(jìn)一步證實(shí)了肉瘤樣癌細(xì)胞的異質(zhì)性。研究表明，與接受帕博利珠單抗治療的KRAS野生型PSC病人相比，KRAS突變型PSC病人的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)[14]，KRAS和p53突變可增強(qiáng)免疫治療的效果。本研究采用mIHC技術(shù)評(píng)估了病人腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，這種檢測(cè)方法根據(jù)腫瘤細(xì)胞PD-L1+和T細(xì)胞CD4、CD8表達(dá)情況將腫瘤微環(huán)境分為Ⅰ～Ⅳ型。其中，Ⅱ型腫瘤病人最可能從免疫檢查點(diǎn)的藥物治療中獲益，其次為Ⅳ型，Ⅰ型最差。mIHC檢測(cè)結(jié)果顯示，本文病人為Ⅳ型，提示該病人有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。然而，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性且CD8+T細(xì)胞密度較高的病人通常從PD-L1/PD1單抗治療中獲益更大。本文病人在一線治療后腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度降低，這可能與一線放療、化療和免疫治療引起的腫瘤微環(huán)境改變和腫瘤異質(zhì)性有關(guān)。研究表明，貝伐單抗可以改善腫瘤微環(huán)境，提高PD-L1/PD1單抗的治療效果[15]。因此，本研究選擇了兩種藥物聯(lián)合用于該病人的三線治療，取得了明顯的療效。

本文病人在三線治療再次進(jìn)展后被納入臨床研究，接受MRTX849治療。該藥是一種KRAS G12C抑制劑，于2022年12月首次在美國(guó)獲批，用于治療KRAS G12C突變且接受過(guò)≥1次全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性成人NSCLC[16]。MRTX849治療對(duì)本文中接受過(guò)三線治療和多種藥物治療的病人療效顯著。然而，迄今為止，對(duì)于EGFR和KRAS共突變的病人，目前尚不清楚EGFR-TKI和KRAS抑制劑是應(yīng)該聯(lián)合使用還是序貫應(yīng)用。

綜上所述，PSC具有顯著的異質(zhì)性，個(gè)體化精準(zhǔn)治療對(duì)PSC的治療非常重要。同時(shí)，需要對(duì)PSC進(jìn)行更全面的評(píng)估，除了常規(guī)的PD-L1檢測(cè)，基因檢測(cè)和腫瘤免疫微環(huán)境評(píng)估同樣重要。mIHC等新技術(shù)的應(yīng)用還需要深入研究。

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（本文編輯牛兆山）