摘" " 要" " 目的" " 探討橋本氏甲狀腺炎（HT）背景對甲狀腺結節(jié)超聲引導下細針穿刺細胞學檢查（US-FNAC）診斷效能的影響。方法" " 回顧性分析于我院行US-FNAC及外科切除手術的1159例甲狀腺結節(jié)患者（共1383個結節(jié)）的病歷資料，根據是否合并HT分為HT+組456個結節(jié)和HT-組927個結節(jié)，比較兩組二維超聲表現、淋巴結轉移情況，以及惡性組結節(jié)BRAF V600E突變情況。以手術病理結果為金標準，計算并比較US-FNAC鑒別兩組結節(jié)良惡性的診斷效能。結果" " 手術病理結果顯示，HT-組良性結節(jié)31個，惡性結節(jié)425個，惡性率為93.2%；HT+組良性結節(jié)57個，惡性結節(jié)862個，惡性潛能未定結節(jié)8個，惡性率為93.0%，兩組結節(jié)惡性率比較差異無統計學意義。兩組結節(jié)邊界、縱橫比、血流情況比較，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；回聲、大小、形態(tài)、鈣化情況比較，差異均無統計學意義。HT+組、HT-組惡性結節(jié)淋巴結轉移率分別為40.9%、40.1%，兩組比較差異無統計學意義。惡性結節(jié)中共705個結節(jié)進行BRAF V600E基因檢測，其中HT+組結節(jié)BRAF V600E突變率（74.9%）低于HT-組（90.5%），差異有統計學意義（Plt;0.001）。US-FNAC鑒別HT+組結節(jié)良惡性的靈敏度、陰性預測值、準確率（96.0%、40.7%、94.3%）均低于HT-組（98.8%、73.0%、97.1%），假陰性率（4.0%）高于HT-組（1.2%），差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。進一步分析顯示，US-FNAC鑒別HT+組最大徑≤10 mm結節(jié)良惡性的靈敏度、陽性預測值、準確率（96.2%、97.5%、94.0%）均低于HT-組（98.8%、99.3%、98.2%），假陰性率（3.8%）高于HT-組（1.2%），差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；US-FNAC鑒別兩組最大徑gt;10 mm結節(jié)良惡性的診斷效能比較差異均無統計學意義。結論" " 當甲狀腺結節(jié)最大徑≤10 mm時，HT背景會降低US-FNAC的診斷效能。

關鍵詞" " 超聲引導；細針穿刺細胞學檢查；橋本氏甲狀腺炎；結節(jié)，甲狀腺；BRAF基因

［中圖法分類號］R445.1；R736.1" " " ［文獻標識碼］A

Influence of Hashimoto’s thyroiditis on the diagnostic efficacy of ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology for thyroid nodules

CAI Yundan，LI Yanming，TANG Xiuwen，ZHENG Yuanyi

Department of Ultrasound，Shanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200233，China

ABSTRACT" " Objective" " To investigate the influence of Hashimoto’s thyroiditis（HT） on the diagnostic efficacy of ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology（US-FNAC） for thyroid nodules.Methods" " The medical records of 1159 patients（a total of 1383 nodules） with thyroid nodules who underwent US-FNAC and surgical resection in our hospital were analyzed.Aucording to the presence of HT，the nodules were divided into HT+ group（456 nodules） and HT- group（927 nodules）.The two-dimensional ultrasound findings，lymph node metastasis and BRAF V600E mutation were compared between the two groups.The diagnostic efficacy of US-FNAC for both groups was compared using surgical pathology as the gold standard.Results" " The surgical pathological results showed that there were 31 benign nodules and 425 malignant nodules in HT- group，the malignant rate was 93.2%.In HT+ group，there were 57 benign nodules and 862 malignant nodules，8 nodules with uncertain malignant potential，and the malignant rate was 93.0%.There was no statistical significance in the malignant rate between the two groups.There were significant differences in nodule boundary，aspect ratio and blood flow between the two groups（all Plt;0.05）.There were no significant differences in echo，size，shape and calcification.The lymph node metastasis rates of malignant nodules in HT+ group and HT- group were 40.9% and 40.1%，respectively，and there was no significant difference between the two groups.A total of 705 malignant nodules were tested for BRAF V600E gene.The mutation rate of BRAF V600E in HT+ group was 74.9%，which was significantly lower than that in HT- group（90.5%），and the difference was statistically significant（Plt;0.001）.The sensitivity，negative predictive value and accuracy of US-FNAC in HT+ group nodules（96.0%，40.7%，94.3%） were lower than those in HT- group nodules（98.8%，73.0%，97.1%），and the 1-negative rate（4.0%） was higher than that in HT- group（1.2%），with statistically significant differences（all Plt;0.05）.Further analysis showed that for nodules with a maximum diameter ≤10 mm，the sensitivity，positive predictive value and accuracy of US-FNAC in HT+ group（96.2%，97.5%，94.0%） were all lower than those in HT- group（98.8%，99.3%，98.2%），and the 1-negative rate was higher than that in HT- group（3.8% vs. 1.2%），with statistically significant differences（all Plt;0.05）.For nodules with a maximum diameter gt;10 mm，there were no statistically significant differences between the two groups.Conclusion" " When the maximum diameter of thyroid nodules is ≤10 mm，the HT can reduce the diagnostic efficacy of US-FNAC.

KEY WORDS" " Ultrasound-guided；Fine-needle aspiration cytology；Hashimoto’s thyroiditis；Nodules，thyroid；BRAF gene

甲狀腺結節(jié)臨床常見，由于其惡性率逐年增高［1-2］，準確鑒別其良惡性受到了臨床越來越多的關注。目前甲狀腺結節(jié)的術前診斷主要采用超聲引導下細針穿刺細胞學檢查（ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology，US-FNAC），且是否進行手術及手術方式也基于US-FNAC結果。橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是一種甲狀腺自身免疫性疾病，約1/3的甲狀腺乳頭狀癌患者合并HT［3］。目前臨床常用的評估甲狀腺結節(jié)是否需行細針穿刺活檢的依據為2015年美國甲狀腺協會及2017年美國放射學會發(fā)布的相關指南［4-5］。2018年中國醫(yī)師協會發(fā)布了《超聲引導下甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南》［6］，與前兩者相比，該指南認為符合條件的最大徑≤10 mm的微小結節(jié)也需行細針穿刺活檢。由于US-FNAC診斷準確率受較多因素影響［7］，目前HT對US-FNAC診斷效能是否存在影響尚無定論［8-9］?；诖耍狙芯刻接懥薍T背景對甲狀腺結節(jié)US-FNAC診斷效能的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年3月至2022年2月于我院行US-FNAC及外科切除手術的甲狀腺結節(jié)患者1159例（共1383個結節(jié)），其中男320例，女839例，年齡14～80歲，平均（42.6±12.9）歲 。納入標準：①均行二維超聲檢查并提示惡性可能；②接受US-FNAC的適應證基本符合《超聲引導下甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南》［6］；③臨床資料完整，均經手術病理檢查證實。排除標準：①有甲狀腺結節(jié)穿刺消融治療史；②二維超聲檢查前已行穿刺檢查；③影像資料不全者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經我院醫(yī)學倫理委員會批準，為回顧性研究免除知情同意。

二、儀器與方法

1.二維超聲檢查及US-FNAC：使用百勝 MyLab Twice 彩色多普勒超聲診斷儀，LA523線陣探頭，頻率4～13 MHz?；颊呷⊙雠P位，頸部輕度過伸，充分暴露頸部，由2名具有10年以上工作經驗的超聲醫(yī)師進行二維超聲檢查，觀察結節(jié)的回聲、大小、形態(tài)、邊界、縱橫比、有無鈣化和血流情況，根據指南［6］提出的甲狀腺結節(jié)惡性可能超聲診斷標準進行評估，若意見不一則由第3名超聲醫(yī)師重新評估并經協商達成一致。然后進行US-FNAC，常規(guī)消毒鋪巾，采用10 ml注射器帶７號針頭，于超聲實時監(jiān)測下負壓進針，調節(jié)進針角度和深度，直至針尖到達目標結節(jié)后行負壓抽吸，重復以上操作2～4次。常規(guī)涂片、HE染色，由1名具有10年以上工作經驗的病理醫(yī)師進行病理分類。

2.診斷標準及分組。甲狀腺結節(jié)惡性可能的超聲診斷標準［6］：①實性低回聲或囊實性結節(jié)中的實性成分為低回聲；②具有邊緣不規(guī)則、微鈣化、縱橫比gt;1、邊緣鈣化中斷、甲狀腺被膜侵犯及伴有頸部淋巴結轉移中的1項或多項超聲圖像特征。US-FNAC病理結果根據Bethesda報告系統分為6類：①Ⅰ類，標本無法診斷或標本不滿意；②Ⅱ類，良性病變；③Ⅲ類，意義不明確的細胞非典型病變或意義不明確的濾泡性病變；④Ⅳ類，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤；⑤Ⅴ類，可疑惡性腫瘤；⑥Ⅵ類，惡性腫瘤。HT診斷標準［10］：手術病理或實驗室檢查提示甲狀腺球蛋白抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體陽性。根據是否合并HT，本研究將納入結節(jié)分為HT+組（合并HT結節(jié)456個）和HT-組（未合并HT結節(jié)927個）。

3.BRAF V600E基因檢測和病理檢查：US-FNAC標本采用熒光定量聚合酶鏈反應檢測后行基因突變檢測，使用廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司生產的人類BRAF基因V600E突變檢測試劑盒，根據擴增曲線及Ct值判定其是否發(fā)生基因突變［11］。取材手術切除組織中剝離出的淋巴結，經石蠟切片制備及HE染色，鏡下分析是否發(fā)生淋巴結轉移［12］。

三、統計學處理

應用SPSS 26.0統計軟件，連續(xù)變量均行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布者以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布者以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用方差分析。計數資料以頻數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。以手術病理結果為金標準，計算并比較US-FNAC鑒別兩組結節(jié)良惡性的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確率、假陰性率和假陽性率。Plt;0.05為差異有統計學意義。

結" 果

1383個結節(jié)二維超聲檢查均提示存在惡性征象，均依照指南行US-FNAC后采取手術治療。手術病理結果顯示，HT+組良性結節(jié)31個，惡性425個，惡性率為93.2%；HT-組結節(jié)良性57個，惡性862個，惡性潛能未定8個，惡性率為93.0%，兩組結節(jié)惡性率比較差異無統計學意義。

一、兩組二維超聲表現比較

與HT-組比較，HT+組結節(jié)邊界欠清晰/不清晰者占比更高（80.8% vs. 85.5%），縱橫比gt;1、有血流信號者占比更低（36.5% vs. 29.2%、84.9% vs. 76.1%），差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；兩組結節(jié)回聲、大小、形態(tài)和有無鈣化占比比較，差異均無統計學意義。見圖1和表1。

二、兩組US-FNAC診斷結果及效能比較

兩組甲狀腺結節(jié)的Bethesda分類結果見表2。1383個結節(jié)中，Bethesda Ⅰ類22個（1.6%），Ⅱ類66個（4.8%），Ⅲ類46個（3.3%），Ⅳ類13個（0.9%），Ⅴ類227個（16.4%），Ⅵ類1009個（73.0%）。

由于Ⅰ類結節(jié)采樣標本量不滿意或制片不良，需行細針穿刺活檢；Ⅲ、Ⅳ類結節(jié)考慮為濾泡性病變，可以觀察，也可以考慮手術切除病變并明確診斷，故本研究僅對診斷較為明確的Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ類結節(jié)（共1297個結節(jié)，排除手術病理提示惡性潛能未定的5個結節(jié)）進行分析，其中Ⅱ類結節(jié)判為良性，Ⅴ、Ⅵ結節(jié)類判為惡性。結果顯示，US-FNAC鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性的總體靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確率、假陰性率和假陽性率分別為97.9%、62.3%、98.1%、59.4%、96.2%、2.1%和37.7%。其中US-FNAC鑒別HT+組結節(jié)良惡性的靈敏度、陰性預測值、準確率均低于HT-組，假陰性率高于HT-組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；兩組特異度、陽性預測值、假陽性率比較，差異均無統計學意義。見表3。

進一步依據結節(jié)大小分為最大徑≤10 mm結節(jié)（921個）和最大徑gt;10 mm結節(jié)（376個）。US-FNAC鑒別HT+組最大徑≤10 mm結節(jié)良惡性的靈敏度、陽性預測值、準確率均低于HT-組，假陰性率高于HT-組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）；兩組特異度、陰性預測值、假陽性率比較，差異均無統計學意義。US-FNAC鑒別兩組最大徑gt;10 mm結節(jié)良惡性的診斷效能比較，差異均無統計學意義。見表4。

三、兩組惡性結節(jié)淋巴結轉移及BRAF V600E基因突變情況比較

本研究術前超聲提示淋巴結轉移患者術中行可疑區(qū)域淋巴結+Ⅵ區(qū)淋巴結清掃，未提示淋巴結轉移患者則常規(guī)行Ⅵ區(qū)淋巴結清掃。手術病理結果顯示，HT+組、HT-組淋巴結轉移率分別為40.9%（174/425）、40.1%（346/862），差異無統計學意義。惡性結節(jié)中共705個結節(jié)進行BRAF V600E基因檢測，其中HT+組BRAF V600E突變率為74.9%（167/223），明顯低于HT-組（90.5%，436/482），差異有統計學意義（Plt;0.001）。見表5。

討" 論

甲狀腺結節(jié)臨床常見，其發(fā)病率逐年上升［13］。US-FNAC是目前術前診斷甲狀腺結節(jié)良惡性的主要手段，但導致其結果不確定性的因素較多，其中HT因其超聲表現及病理結果的復雜性被認為可能是影響US-FNAC結果的因素之一。本研究旨在探討HT背景對甲狀腺結節(jié)US-FNAC診斷效能的影響。

本研究結果顯示，HT+組與HT-組結節(jié)的惡性率比較（93.2% vs. 93.0%）差異無統計學意義，表明合并HT的甲狀腺結節(jié)惡性率并未升高，與既往文獻［8］報道相符，提示HT并不會使患者罹患惡性腫瘤的風險增加。由于合并HT的甲狀腺結節(jié)與單純甲狀腺結節(jié)的聲像圖表現存在交叉，應用二維超聲難以準確鑒別。本研究結果顯示，與HT-組比較，HT+組結節(jié)邊界欠清晰/不清晰者占比更高，縱橫比gt;1、有血流信號者占比更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。分析HT+組結節(jié)邊界與周圍組織分界不清的原因可能為合并HT導致甲狀腺內淋巴細胞浸潤并伴有不同程度的纖維組織增生?？v橫比gt;1是常見的甲狀腺結節(jié)惡性征象之一［9］，而本研究中合并HT的甲狀腺結節(jié)縱橫比gt;1占比為29.2%，低于單純甲狀腺結節(jié)（36.5%），推測合并HT對甲狀腺結節(jié)生長方向可能有一定影響。

US-FNAC在評估甲狀腺結節(jié)的性質方面具有決定性的作用，研究［8］表明甲狀腺結節(jié)合并HT會影響US-FNAC的診斷結果，但另有文獻［14］報道甲狀腺結節(jié)合并HT不會導致US-FNAC的診斷準確率下降。本研究結果顯示，US-FNAC鑒別HT+組結節(jié)良惡性的靈敏度、陰性預測值、準確率均低于HT-組，假陰性率高于HT-組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。提示甲狀腺結節(jié)合并HT會降低US-FNAC的診斷效能，同時假陰性率升高。分析其原因為HT類型及聲像圖具有多樣性，具體為：①淋巴細胞浸潤型結節(jié)的超聲表現為回聲彌漫性減低，而結節(jié)回聲是判斷其性質的重要指標，HT的低回聲區(qū)可能會干擾對結節(jié)范圍的判定，從而影響US-FNAC結果；②結締組織增生型結節(jié)的超聲表現為甲狀腺呈結節(jié)樣改變，可能對US-FNAC時準確識別和抽吸目標結節(jié)造成不良影響，并導致假陰性率升高。此外，HT病理學特征中的Hürthle細胞和濾泡性病變也會影響細胞學診斷結果［15-16］，且HT背景下甲狀腺血流較豐富，反復抽吸會增加出血風險，混合進樣本的血細胞也是導致細胞學診斷結果不準確的原因之一。

美國甲狀腺協會和美國放射學會相關指南［4-5］均建議進行US-FNAC的甲狀腺結節(jié)最大徑至少gt;10 mm，然而隨著高分辨率超聲儀器的應用，最大徑≤10 mm的甲狀腺結節(jié)檢出率明顯升高，常規(guī)超聲表現為惡性征象的微小結節(jié)治療率顯著增加。盡管甲狀腺惡性結節(jié)生長緩慢，但具有侵襲性的甲狀腺微小癌若延遲診斷亦可能導致患者預后不良，且甲狀腺微小癌淋巴結轉移率較高，故本研究根據2018版中國醫(yī)師協會相關指南［6］納入了符合條件的最大徑≤10 mm的甲狀腺結節(jié)。本研究中US-FNAC鑒別HT+組和HT-組結節(jié)良惡性的假陰性率分別為4.0%、1.2%，回顧分析發(fā)現26個假陰性結節(jié)中有16個合并HT，其中15個術后病理提示為甲狀腺微小乳頭狀癌。既往文獻［17］報道US-FNAC的診斷效能與甲狀腺結節(jié)大小有關，尤其當結節(jié)偏大或偏小時假陰性率較高［7］，但Kizilgul等［18］研究結果顯示US-FNAC鑒別最大徑≥4 cm和最大徑lt;4 cm結節(jié)良惡性的假陰性率分別為5.2%、5.9%，差異無統計學意義。本研究按照結節(jié)大小分類進一步分析，結果顯示HT背景對US-FNAC診斷最大徑gt;10 mm結節(jié)時幾乎無影響，但會降低對最大徑≤10 mm結節(jié)的診斷效能，分析其主要原因可能為：合并HT的甲狀腺結節(jié)回聲減低，US-FNAC操作時無法準確辨別抽吸部位為微小結節(jié)亦或周圍HT的相似低回聲區(qū)。本研究有1個結節(jié)US-FNAC僅見淋巴細胞，手術病理診斷為彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌，其是一種特殊而罕見的甲狀腺乳頭狀癌亞型，具有較高的侵襲性［19］，細胞學檢查中腫瘤細胞占比較少，大部分為纖維硬化組織和淋巴細胞浸潤，易誤診為HT，必要時可結合聲像圖表現加以鑒別。

美國甲狀腺協會建議當US-FNAC穿刺結果不確定時可聯合分子檢測［4］。文獻［11］報道BRAF基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸特異度激酶，其通過MAPK信號通路參與調控細胞生長、分化和凋亡等，其中BRAF V600E突變是甲狀腺乳頭狀癌最常見的基因突變，可促進甲狀腺被膜外侵犯，導致患者預后不良［20］。本研究結果顯示，HT+組BRAF V600E突變率（74.9%）低于HT-組（90.5%），差異有統計學意義（Plt;0.001）。既往研究［21］也顯示HT合并甲狀腺乳頭狀癌患者的BRAF V600E突變率顯著低于單純甲狀腺乳頭狀癌患者（Plt;0.05），但目前尚無文獻明確闡述合并HT的甲狀腺惡性結節(jié)BRAF V600E突變率降低的原因，且本研究并非所有惡性結節(jié)術后均進行了基因檢測，存在入組選擇偏倚，尚需擴大樣本量進一步探討。

綜上所述，US-FNAC是一種定性診斷甲狀腺結節(jié)的有效方法，對于最大徑≤10 mm結節(jié)，HT背景會降低US-FNAC的診斷效能。但本研究僅納入手術病例，研究對象選擇存在一定偏倚，今后需進行多中心性、大樣本、前瞻性研究進一步證實。

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（收稿日期：2023-10-12）