【摘要】肉芽腫性乳腺炎屬于一種良性乳腺炎癥性疾病,是臨床中較為罕見的乳腺疾病,臨床主要表現(xiàn)為乳腺疼痛、紅腫等,其病程長,存在局部腫塊,但是有關(guān)其具體的病機(jī)和病因還尚未明確,但可能與自身免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷等因素有關(guān)。該病多見于年輕女性,尤其是處于生育期的婦女。現(xiàn)階段臨床中在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),常用手段主要為手術(shù)治療、藥物治療、中醫(yī)治療及綜合治療等,然而現(xiàn)階段還缺乏規(guī)范且統(tǒng)一的治療方法,肉芽腫性乳腺炎需要綜合考慮患者的具體情況,制定個(gè)體化的治療方案。本文主要針對肉芽腫性乳腺炎患者激素治療及手術(shù)治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為肉芽腫性乳腺炎的防治提供
參考。
【關(guān)鍵詞】肉芽腫性乳腺炎 ; 激素治療 ; 手術(shù)治療
【中圖分類號】R711 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.20.0016.04
DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.20.006
肉芽腫性乳腺炎作為乳腺慢性非感染性良性炎癥性疾病之一,也被稱為特發(fā)性肉芽腫性小葉乳腺炎、肉芽性小葉炎等;其臨床特點(diǎn)主要為遷延不愈、反復(fù)發(fā)作,會對患者身心健康造成嚴(yán)重影響[1]。肉芽腫性乳腺炎發(fā)病隱匿,正常情況下在腫塊變大后往往會觸及不規(guī)則形狀的腫塊,患者常常合并局部疼痛、發(fā)熱、破潰流膿,存在溢液,而且可能會導(dǎo)致乳腺瘺管形成[2]。按照肉芽腫性乳腺炎的臨床癥狀,可以將其分為潰瘍型、竇道型、膿腫型、腫塊型及隱匿型,而其中最常見的一種類型則為腫塊型[3]。肉芽腫性乳腺炎的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查。影像學(xué)檢查如超聲、鉬靶和磁共振等可以幫助醫(yī)生觀察病變的性質(zhì)和范圍。組織病理學(xué)檢查則是確診的金標(biāo)準(zhǔn),可以通過活檢或手術(shù)切除的組織進(jìn)行顯微鏡下的觀察和分析?,F(xiàn)階段有關(guān)肉芽腫性乳腺炎的發(fā)病原因還尚未完全明確,有研究發(fā)現(xiàn),自身免疫、泌乳素升高、炎癥反應(yīng)等因素與肉芽腫性乳腺炎的發(fā)生密切相關(guān)[4]。臨床中在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),可選擇激素療法、外科手術(shù)、中醫(yī)中藥療法及免疫治療等手段,而其中激素治療、外科手術(shù)治療是最常用的治療手段[5]。鑒于此,本文主要對肉芽腫性乳腺炎患者激素治療及手術(shù)治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床治療該疾病提供一定參考依據(jù),現(xiàn)綜述如下。
1 激素全身治療
激素能對免疫、生理、化學(xué)及物理等各種因素導(dǎo)致的炎癥進(jìn)行有效抑制,激素不僅具有比較理想的免疫抑制效果,而且其抗炎效果也比較好,因此常用于治療肉芽腫性乳腺炎患者。應(yīng)用激素治療,能減少炎癥介質(zhì)釋放,使炎癥因子水平顯著降低,并有效減輕組織損傷,進(jìn)而快速緩解臨床癥狀。當(dāng)處于炎癥早期時(shí),給予患者激素治療能夠顯著削弱吞噬作用,并有效遏制白細(xì)胞向炎癥區(qū)域浸潤以及毛細(xì)血管的病理性擴(kuò)張,進(jìn)而對乳房局部癥狀進(jìn)行改善,減少膿液,減輕水腫;而當(dāng)處于炎癥后期時(shí),進(jìn)行激素治療能對纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管及肉芽組織的增生進(jìn)行抑制,避免形成瘢痕及粘連,有效減輕后遺癥。激素還能利用分子機(jī)制對免疫過程中炎癥生物標(biāo)志物表達(dá)、免疫細(xì)胞活性造成影響,進(jìn)而將給藥劑量逐漸減少,直到完全治愈。
現(xiàn)階段臨床在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),激素是最常用、最普遍的一種藥物,其療效也得到了肯定。張玉娟等[6]研究發(fā)現(xiàn),肉芽腫性乳腺炎患者在接受中成藥、抗生素治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用激素治療可取得顯著療效,能對機(jī)體嚴(yán)重程度進(jìn)行顯著緩解,使其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低,并提升患者生活質(zhì)量,但是需要注意的是,激素治療存在較多的藥物不良反應(yīng),在實(shí)際的臨床治療中應(yīng)注意對激素應(yīng)用進(jìn)行有效調(diào)控。另外,國外也有研究者發(fā)現(xiàn),在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),采用甲潑尼龍治療能使患者癥狀有效減輕,促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù),疾病復(fù)發(fā)率明顯降低,使生活質(zhì)量顯著提高[7]。
然而現(xiàn)階段關(guān)于激素治療肉芽腫性乳腺炎的用法用量還缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn),而且不同的臨床醫(yī)師,其用藥經(jīng)驗(yàn)也存在一定差異。在采用激素口服治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),治療時(shí)間一般為7 d~2年,而口服劑量則為5~60 mg/d。一般情況下,藥物劑量、治療療程與藥物療效表現(xiàn)呈正相關(guān),而藥物不良反應(yīng)則呈負(fù)相關(guān)。采用大劑量潑尼松治療肉芽腫性乳腺炎患者,早期雖然能取得比較顯著的療效,然而隨著用藥時(shí)間逐漸增加,患者容易出現(xiàn)各種相關(guān)的藥物不良反應(yīng),減量或停藥后有些患者容易復(fù)發(fā)。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn),在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),小劑量潑尼松治療與大劑量潑尼松治療的藥物療效相似,對復(fù)發(fā)率及后期手術(shù)治療也并沒有明顯差異;但是采用小劑量潑尼松治療能讓藥物不良反應(yīng)明顯減少[8]。朱強(qiáng)等[9]研究結(jié)果也表明,采用小劑量潑尼松對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),與推薦劑量相比,在療效、復(fù)發(fā)率、術(shù)后并發(fā)癥等方面無顯著差異,但是不良反應(yīng)更少。
國內(nèi)對肉芽腫性乳腺炎的研究認(rèn)識時(shí)間并不長,有關(guān)激素治療肉芽腫性乳腺炎的認(rèn)識也明顯落后歐美等國家。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會乳腺保健與乳腺疾病防治學(xué)組[10]在2016年頒布了非哺乳期乳腺炎診治專家共識,明確指出在治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),主要是采用類固醇激素治療,在實(shí)際的臨床治療中,應(yīng)根據(jù)0.75 mg/(kg·d)來計(jì)算潑尼松給藥劑量,在選擇激素治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),推薦的常規(guī)劑量為:在采用甲潑尼龍片治療時(shí),初始給藥劑量為20 mg/d,在患者癥狀減輕后則可以將給藥劑量減小,一般情況下每隔1~2周將給藥劑量一次減少到16 mg/d、12 mg/d、8 mg/d、4 mg/d,直到患者癥狀穩(wěn)定或是徹底緩解。在采用潑尼松治療時(shí),初始給藥劑量為25 mg/d,每隔1~2周將給藥劑量一次減少到20 mg/d、15 mg/d、10 mg/d、5 mg/d,直到患者癥狀穩(wěn)定或者是徹底緩解。在實(shí)際的臨床治療中應(yīng)注意,快速減量可能會引起病情反彈或是早期病情進(jìn)展,治療時(shí)間不能少于6~8周。在治療第6周,潑尼松的給藥劑量應(yīng)維持在5 mg/d,甲基潑尼松龍的給藥劑量應(yīng)維持在2~4 mg/d。如果患者全身伴隨癥狀明顯,或者是存在嚴(yán)重的乳房炎癥反應(yīng),采用口服激素的治療方法未能有效改善,則可以選擇靜脈給藥的方式。一般情況下,甲基潑尼松的給藥劑量為40~50 mg/d,經(jīng)為期3~5 d的時(shí)間治療,在炎癥得到改善后可以采用口服給藥的方式,潑尼松的初始劑量為30 mg/d,而甲基潑尼松龍的初始給藥劑量則為24 mg/d,在病情減輕后則依次減少給藥劑量,直到停藥。在治療實(shí)現(xiàn)病灶縮小、癥狀減輕且保持穩(wěn)定后,則可以選擇手術(shù)治療,術(shù)后緩慢減小給藥劑量,維持到停藥,正常情況采用低劑量維持,時(shí)間一般為1~3個(gè)月。崔天玥等[11]研究結(jié)果顯示,腫塊型肉芽腫性乳腺炎患者在接受手術(shù)治療之前,給予糖皮質(zhì)激素治療,不但能對炎癥反應(yīng)進(jìn)行有效控制,而且能顯著減輕臨床癥狀,使病灶明顯縮小,后續(xù)聯(lián)合手術(shù)治療不但能將病灶完整切除,而且能保證乳房外觀。
臨床中在采用激素口服治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),有關(guān)其不良反應(yīng)還存在一定的錯(cuò)誤認(rèn)識,現(xiàn)階段依然有部分患者因?yàn)榭謶旨に乜诜委煹牟涣挤磻?yīng)而選擇放棄治療,尤其是胃潰瘍胃出血、股骨頭壞死等,但是在實(shí)際的臨床治療中,采用推薦劑量并不會導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng),患者基本耐受,相對安全,同時(shí)在減量或者停藥后不良反應(yīng)也會消失或者減輕。所以在采用激素口服治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),應(yīng)對不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測,治療前應(yīng)認(rèn)真做好相關(guān)的健康宣教工作,講解治療期間可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)及應(yīng)對措施,在患者發(fā)生骨質(zhì)疏松、胃腸道影響等不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)遵醫(yī)囑選擇具有針對性的藥物來預(yù)防。
2 激素局部治療
在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),采用激素全身治療雖然能取得一定效果,但其藥物不良反應(yīng)也相對較多,特別是改變外觀會導(dǎo)致年輕患者存在一定的抗拒心理。而隨著臨床研究的逐漸深入,激素局部治療的應(yīng)用為肉芽腫性乳腺炎的臨床治療提供了新的思路和途徑,如果肉芽腫性乳腺炎患者無法耐受激素全身治療,則選擇激素局部治療,可以使藥物不良反應(yīng)明顯減少,進(jìn)而提高患者治療依從性及治療效果。
2.1 激素局部注射治療 李彥杰等[12]研究選取腫塊型肉芽腫性乳腺炎患者67例,通過對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析,比較了甲潑尼龍口服治療與曲安奈德局部注射治療的安全性及有效性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在對腫塊型肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),相比于甲潑尼龍口服治療,采用曲安奈德局部注射治療能對患者體征、癥狀進(jìn)行快速緩解,治療時(shí)間明顯縮短,具有較高的治療效果,同時(shí)藥物不良反應(yīng)更少;聯(lián)合應(yīng)用局部激素注射與手術(shù)治療,也能取得顯著療效,而且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。
曲安奈德是現(xiàn)階段臨床中應(yīng)用比較廣泛的長效腎上腺糖皮質(zhì)激素,其不僅鎮(zhèn)痛、抗炎效果比較理想,而且免疫抑制效果也較強(qiáng),該藥物不良反應(yīng)少,半衰期大約為5 h;曲安奈德不但能對組織水腫及滲出進(jìn)行有效抑制,使炎癥早期毛細(xì)血管擴(kuò)張有效減少,而且還能使局部疼痛、腫脹及發(fā)熱癥狀有效減輕;除此之外,當(dāng)處于炎癥恢復(fù)期時(shí),該藥物還能減少釋放血管生成因子,阻止新血管生成,從而對肉芽腫生成進(jìn)行有效抑制,避免了瘢痕的形成與局部粘連。采用局部注射的方式,患者依從性一般都比較好,而激素口服則常常會因?yàn)榛颊咦陨淼脑蚨荒芤?guī)范服藥;除此之外,采用局部注射的方式,使藥物與病灶直接作用,可以明顯縮短病程,進(jìn)而使長時(shí)間口服激素而導(dǎo)致的不良反應(yīng)有效減少。
曾政等[13]研究也比較了糖皮質(zhì)激素口服治療與局部封閉注射治療肉芽腫性乳腺炎的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與糖皮質(zhì)激素口服治療比,局部封閉注射治療不僅具有較高的臨床療效,而且其起效速度快,藥物不良反應(yīng)更少。肖敏等[14]研究選取了難治性肉芽腫性乳腺炎患者46例,其中對照組23例患者采用穿刺抽膿引流治療,而觀察組則在穿刺抽吸沖洗后,經(jīng)引流管將40 mg曲安奈德注射液少量注入到膿腔,然后進(jìn)行加壓包扎處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在采用超聲引導(dǎo)下穿刺抽膿引流治療難治性肉芽腫性乳腺炎患者的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用曲安奈德局部注射治療能取得顯著療效,若患者病情進(jìn)展后期需要接受手術(shù)治療,術(shù)前能對局部癥狀進(jìn)行顯著改善,使手術(shù)切除范圍明顯縮小,為后期手術(shù)治療打下良好基礎(chǔ),能使術(shù)中乳房成形更加容易,進(jìn)而來對術(shù)后乳房外形進(jìn)行顯著改善。
在乳房腫硬區(qū)域或炎性腫塊區(qū)域的周圍給予糖皮質(zhì)激素注射,能有效控制炎癥范圍,阻礙炎癥擴(kuò)散,促進(jìn)無菌性膿腫吸收,使腫塊區(qū)域水腫快速消散、局部瘺管有效收縮并愈合,進(jìn)而縮小腫塊內(nèi)硬結(jié),甚至徹底消散,以實(shí)現(xiàn)治愈肉芽腫性乳腺炎的效果。采用激素局部注射治療,不僅起效速度快,操作簡單方便,而且藥物不良反應(yīng)小,可以將其當(dāng)成激素全身治療的一種替代療法。然而需要注意的是,激素局部注射治療也存在一定的不足之處,現(xiàn)階段臨床中應(yīng)用比較廣泛的局部激素用藥包括了倍他米松注射液、地塞米松注射液、甲基強(qiáng)的松龍注射液及曲安奈德混懸液等,而在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),其局部注射治療的有效性和安全性,還需要深入研究和探討。在開展激素局部注射治療時(shí),注射部位包括病灶周圍、病灶中心、病灶表面、脂肪層等,需要通過具體深入的分析來確定最適宜的注射位置。有關(guān)局部注射的時(shí)間間隔、次數(shù)、劑量及聯(lián)合全身用藥,都還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。在上述問題得到解決并形成了統(tǒng)一規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)后,激素局部治療也將成為治療肉芽腫性乳腺炎的標(biāo)準(zhǔn)方案。
2.2 激素局部外用治療 在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),采用類固醇軟膏和類固醇乳膏等進(jìn)行局部激素外用治療,對乳房腫塊局部涂抹,激素經(jīng)皮膚可直接作用于乳房病灶局部,以實(shí)現(xiàn)較好的治療效果。有學(xué)者比較了單獨(dú)口服甲潑尼龍、單獨(dú)局部涂抹潑尼松龍、聯(lián)合應(yīng)用激素口服與外用的藥物治療肉芽腫性乳腺炎的不良反應(yīng)與療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在復(fù)發(fā)率、治療有效率、完全緩解率方面,三種治療方案類似,然而聯(lián)合應(yīng)用組和其他兩組治療方案相比較,局部治療的患者依從性更高,雖然其治療時(shí)間更長,但是其全身性藥物不良反應(yīng)更加輕微[15]。
局部外用類固醇激素可用于對多種皮膚疾病的治療,其不但具有免疫抑制的效果,而且能促進(jìn)血管收縮,抗炎效果也比較理想。在肉芽腫性乳腺炎患者病情逐漸發(fā)展中,會對乳房皮膚造成一定損害,局部外用類固醇激素經(jīng)皮膚有效滲透到乳房病灶局部,不但能使瘺管感染明顯降低,對局部炎癥反應(yīng)進(jìn)行有效控制,而且能讓竇道有效閉合,以實(shí)現(xiàn)治愈效果。和激素全身治療比,采用局部外用類固醇激素治療更安全有效,藥物不良反應(yīng)更少,可將其作為治療肉芽腫性乳腺炎的選擇之一。但是需要注意的是,采用局部外用類固醇激素治療肉芽腫性乳腺炎患者,起效慢,如果病灶較深治療效果并不理想,同時(shí)長時(shí)間用藥可能導(dǎo)致乳房皮膚萎縮、萎縮紋、毛囊炎及毛細(xì)血管擴(kuò)大等,臨床治療中應(yīng)密切關(guān)注。現(xiàn)階段臨床中應(yīng)用比較廣泛的外用激素類乳膏包括氯氟舒松、丙酸氯倍他索、鹵米松等超強(qiáng)效類和戊酸倍他米松、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松乳膏等強(qiáng)效類。在連續(xù)采用超強(qiáng)效和強(qiáng)效類外用激素用藥時(shí),治療周期一般要控制在3周以內(nèi),每周的總用量不能小于50 g,所以在選擇局部外用類固醇激素治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),需要注意間歇用藥,防止出現(xiàn)皮膚局部不良反應(yīng),如果乳房腫塊出現(xiàn)局部潰破、化膿,則應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
3 手術(shù)治療
在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),雖然類固醇、抗生素、臨床觀察等治療方法均獲得了有力支持,但是手術(shù)依然是臨床治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí)使用最廣泛、時(shí)間最早的治療方法,臨床中應(yīng)用廣泛的手術(shù)方式包括全乳房切除術(shù)、乳房部分切除術(shù)、單純腫塊切除術(shù)及膿腫切開引流術(shù)等,手術(shù)治療不僅復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低,而且治療時(shí)間短,可以將病變及其相鄰組織完全切除,有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)傷口有效愈合。有臨床研究發(fā)現(xiàn),在治療亞急性期肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),切開排膿術(shù)與洞穴清創(chuàng)術(shù)的療效相近,而采用洞穴清創(chuàng)術(shù)治療能使患者炎癥反應(yīng)及疼痛感受減輕更明顯,而且能使乳腺美觀度顯著提高[16]。另外有臨床研究發(fā)現(xiàn),在治療肉芽腫性乳腺炎患者時(shí),采用持續(xù)負(fù)壓引流術(shù)也能取得顯著效果,不但能使治愈時(shí)間明顯縮短,顯著減少患者換藥頻率,而且能使乳房維持良好的外形,顯著提高其生活質(zhì)量[17]。相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示,肉芽腫性乳腺炎患者在激素治療后,采用真空輔助微創(chuàng)旋切術(shù)治療也能取得顯著效果,而且具有較高的外觀滿意度,患者容易接受[18]。
近幾年,人們開始更加注重美容效果及復(fù)發(fā)率,有臨床研究發(fā)現(xiàn),在對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療時(shí),聯(lián)合應(yīng)用地塞米松與手術(shù)治療能取得顯著療效,不但能讓乳房外觀滿意程度顯著提高,而且具有較高的安全性[19]。陳璐[20]研究結(jié)果也顯示,聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與手術(shù)對肉芽腫性乳腺炎患者進(jìn)行治療也能取得顯著療效,不僅能有效減輕炎癥反應(yīng)與術(shù)后疼痛,而且能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),使乳房美容效果得到顯著提高。陳晨等[21]在針對肉芽腫性乳腺炎患者的治療中,通過外科手術(shù)干預(yù)并輔以地塞米松的聯(lián)合應(yīng)用,能夠顯著增強(qiáng)患者臨床療效,加速其康復(fù)進(jìn)程,縮短患者住院時(shí)間,同時(shí)能有效減少并發(fā)癥的發(fā)生與疾病復(fù)發(fā)情況,但此治療存在潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),因此臨床實(shí)踐中需保持高度警覺性,以監(jiān)測并適時(shí)處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
4 小結(jié)與展望
肉芽腫性乳腺炎是以乳腺組織肉芽腫形成為主要病理表現(xiàn)的乳腺慢性炎癥,此病常見于年輕女性,疾病病程漫長,治療不當(dāng)病情容易反復(fù),對患者的身心均易造成較大傷害;同時(shí)該病容易誤診誤治或者治療不當(dāng),導(dǎo)致遷延不愈。在治療肉芽腫性乳腺炎時(shí),全身激素治療通過口服或注射類固醇激素,旨在抑制免疫反應(yīng),縮小腫塊體積;而局部激素治療則通過病灶內(nèi)注射類固醇,直接作用于病變區(qū)域,減少不良反應(yīng),若激素治療效果不佳或腫塊持續(xù)增大,則需考慮手術(shù)治療;腫塊切除術(shù)作為常見術(shù)式,通過精準(zhǔn)切除病灶,達(dá)到治療目的,尤其適用于單發(fā)、較小的腫塊,具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的特點(diǎn)。現(xiàn)階段臨床中在治療肉芽腫性乳腺炎時(shí),還缺乏統(tǒng)一且標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南,在實(shí)際的臨床治療中應(yīng)結(jié)合患者的病因、病情進(jìn)展及個(gè)人體質(zhì),選擇最佳的治療方式,旨在最大限度減輕患者病痛,同時(shí)還能維持乳房外觀的美觀性。因此,肉芽腫性乳腺炎的治療領(lǐng)域仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域,未來有望實(shí)現(xiàn)更多的突破和進(jìn)步。
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作者簡介:黎晉豪,2023級在讀碩士生,研究方向:乳腺疾病。
通信作者:楊傳盛,博士研究生,主任醫(yī)師,研究方向:乳腺疾病。E-mail:yeyum2024@163.com