摘要：糖尿病腎?。―KD）是臨床常見的糖尿?。―M）并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因。同時(shí)也是糖尿病患者生存的關(guān)鍵因素，糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究熱點(diǎn)是與腸道微生態(tài)失衡關(guān)系最為密切，腸道菌群具有調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡的重要作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘀阻是糖尿病性腎臟病變的關(guān)鍵病機(jī)，而具有推陳致新、安和五臟的大黃作為臨床治療DKD的常用藥物之一，在于可以調(diào)節(jié)腸道菌群和其有毒的代謝產(chǎn)物“邪氣”，恢復(fù)腸道微生態(tài)中菌群及產(chǎn)物的相對(duì)守恒，達(dá)到延緩糖尿病腎損傷的目的。通過(guò)探討大黃改善腸道菌群及糖尿病性腎損傷的作用機(jī)制，為臨床相關(guān)治療提供參考。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；腸道微生態(tài)；中醫(yī)藥；大黃

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）11-0081-08

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病后期最常見的微血管并發(fā)癥之一。由于社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，居民飲食結(jié)構(gòu)逐漸多元化，以高糖高脂高油為主的飲食習(xí)慣使糖尿病的發(fā)病率在國(guó)際上的趨勢(shì)逐年升高^［1］。同樣，在我國(guó)2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率也持高不下^［2］。此疾病已成為公共問(wèn)題，給社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。

腸道作為人體最大的免疫器官，通過(guò)調(diào)節(jié)人體與微生物群的平衡而維持身體健康，故而被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域^［3-5］。隨著現(xiàn)代微觀分子生物學(xué)的發(fā)展，其最新成果“腸道微生態(tài)”以腸道中菌數(shù)、菌種及其代謝產(chǎn)物的數(shù)量和靶點(diǎn)繁多為特點(diǎn)，且與人類的健康和疾病密切相關(guān)^［6］。通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療DKD的效果顯著^［7］。

中醫(yī)是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，最大的特點(diǎn)就是辨證論治和整體觀念，中藥以其取材便捷，功效穩(wěn)定，療效顯著最重要的是對(duì)人體的副作用小等特點(diǎn)，在臨床治療DKD有顯著優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥通過(guò)其功效作用于腸道菌群來(lái)治療DKD是天人合一的具化體現(xiàn)。本文將從腸道微生態(tài)的角度，對(duì)近期大黃從瘀論治糖尿病腎病的文章進(jìn)行整理，以期為臨床治療DKD提供幫助。

1 瘀與糖尿病腎病

由于DKD的病程長(zhǎng)久，瘀血貫穿其整個(gè)病程?！秲?nèi)經(jīng)》中“惡血”、“石瘕”、“凝血”、“留血”等病名，是對(duì)血液停滯及運(yùn)行不暢的狀態(tài)的描述。漢代張仲景總結(jié)前人的基礎(chǔ)之上，在《傷寒雜病論》中首次提出“瘀血”之名?！夺t(yī)林改錯(cuò)》中提出“氣有虛實(shí)，血有虧瘀”的觀點(diǎn)并創(chuàng)新性的提出多個(gè)治療血瘀證的方劑?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，狹義概念的瘀血是血液運(yùn)行不暢而停滯。廣義的瘀血是有多種原因?qū)е碌难毫餍胁粫场⒒蚍e于脈內(nèi)、或溢于脈外、或形成血栓以及導(dǎo)致血液相關(guān)系統(tǒng)異常使血液功能、性質(zhì)、成分發(fā)生改變都稱為瘀血，血瘀證是由瘀血導(dǎo)致的一系列相關(guān)癥候群。陳可冀也對(duì)“瘀”賦以新的含意，認(rèn)為瘀“除包括血的‘瘀’或‘瘀血’之外，當(dāng)包括‘氣瘀’或‘氣滯’”，對(duì)血瘀證有新的創(chuàng)見，經(jīng)過(guò)后期的發(fā)展并提出“十瘀論”并在臨床中應(yīng)用于DKD和其系統(tǒng)疾病^［8-9］。

1.1 糖尿病腎病中“瘀血”的病因病機(jī) DKD屬于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中“消渴”、“水腫”、“尿濁”、“腎勞”、“腰痛”等范疇。正如《醫(yī)學(xué)入門》記載：“消者，燒也，熏蒸日久，氣血凝滯。”指出消渴燥熱燔灼臟腑。病程遷延至腎臟時(shí)，氣血津液壅塞于局部而成瘀。由于DKD的病程悠長(zhǎng)，病因病機(jī)復(fù)雜故各醫(yī)家眾說(shuō)紛紜，但“瘀血”貫穿DKD的整個(gè)過(guò)程，直接影響本病的發(fā)生發(fā)展^［10］。如近代醫(yī)家王耀獻(xiàn)教授^［11］，提出“內(nèi)熱致癥”核心病機(jī)，主張腎絡(luò)瘀阻是由于病程的長(zhǎng)久煉血為瘀。

1.1.1 腎虛致瘀是DKD的始動(dòng)因素 疾病初期是以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，燥熱煎熬氣血，轉(zhuǎn)而氣傷陰耗，終致正氣虧虛，腎陰陽(yáng)兩虛。消渴內(nèi)熱，煉津凝血成瘀，加之氣虛而滯，氣虛血熱互結(jié)，瘀阻腎絡(luò)而成。陳慧楠等^［12］，結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》及《臨證指南醫(yī)案》等古代文獻(xiàn)中“久病入絡(luò)”的觀點(diǎn)，認(rèn)為DKD的病機(jī)為久病及腎，腎絡(luò)氣血陰陽(yáng)虧虛，因虛而致瘀?！妒?jì)總錄》中“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛寒，氣化失常，開闔不利，水液聚集于體內(nèi)而為水腫?！奔唇沂玖四I臟虛損致水腫，發(fā)于體內(nèi)瘀阻氣血。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為^［13］，糖尿病腎病之病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)并存，消渴病久而阻滯于腎，阻礙氣化，致腎主水功能失常，“血不利則為水”，則出現(xiàn)水腫。腎主臟腑氣化，腎氣虧虛，無(wú)力推動(dòng)血液進(jìn)行一系列新陳代謝活動(dòng)。進(jìn)一步發(fā)展腎氣虛耗無(wú)力封固，其精微物質(zhì)由腎臟外泄，出現(xiàn)尿中蛋白漸增，水腫等。此時(shí)期屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中DKD中的早期，由于腎臟血虛使腎小球狹窄或瘀阻而出現(xiàn)腎小球缺血硬化，腎小球毛細(xì)血管基底膜（GBM）增厚及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增多。武式麗教授^［14］認(rèn)為，這種由腎小球硬化導(dǎo)致高灌注，高濾過(guò)等DKD早期臨床表現(xiàn)與腎虛瘀阻理論相合?，F(xiàn)代醫(yī)家^［15-16］提出的“消渴腎病”，強(qiáng)調(diào)了DKD的發(fā)病部位主要在腎，腎虛致瘀是DKD發(fā)生之本，在發(fā)生發(fā)展中起到主導(dǎo)作用，并且貫穿整個(gè)疾病過(guò)程。

1.1.2 脾虛致瘀是DKD的關(guān)鍵因素 《辨證錄》中有：“夫消渴之癥，皆脾壞而腎敗。脾壞則土不勝水，腎敗則水難敵火?！泵鞔_指出了DKD的發(fā)生是脾腎相合致病，并且強(qiáng)調(diào)了脾在DKD發(fā)病中的關(guān)鍵作用。脾胃為氣血生化之源，脾虛則化生血液不足，不能濡養(yǎng)臟腑，尤其與之關(guān)系最密切的腎臟，而使其脈管中血行滯澀致瘀。并且《靈樞·藏氣法時(shí)》云：“脾之運(yùn)化輸布功能失職，精微不能通達(dá)周身，因而變生消渴證”。水谷精微飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。其中水精失于輸布，精微物質(zhì)不能宣達(dá)上焦，泄于下焦，隨尿液排出，形成多尿，血糖增多等尿濁之癥。又血糖屬于精、津液、血精微物質(zhì)本源于飲食水谷，血糖出現(xiàn)異常，是由于脾氣虛弱，失于統(tǒng)攝，導(dǎo)致血糖的轉(zhuǎn)化利用率減少瘀積體內(nèi)而升高，加速了DKD的進(jìn)程^［17］。所以脾臟虛弱致瘀是影響DKD病程進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)。

1.1.2.1 氣虛血瘀 飲食水谷是氣血生化之源，由于DKD患者需要通過(guò)控制飲食來(lái)減輕疾病的進(jìn)展。同時(shí)糖尿病后期也會(huì)引起糖尿病胃輕癱等脾胃運(yùn)化功能的失調(diào)，導(dǎo)致血液生成不足，氣血生化無(wú)源而致血虛，血為氣之母，則氣血俱虛，氣不攝血而發(fā)為離經(jīng)之血，導(dǎo)致因虛致瘀或因虛致出血等病理變化。即所謂“氣虛則氣必滯，氣滯則血必瘀”^［18］。此外，氣虛為虛證之一，虛則病進(jìn)?！皻鉃檠畮洝睔饽苄醒?，氣虛則推動(dòng)血液的運(yùn)行的動(dòng)力虛弱，瘀血內(nèi)生，久病及腎，腎絡(luò)受阻。氣盛則動(dòng)力十足，血運(yùn)通暢。仝小林^［19］院士認(rèn)為DKD的基本病機(jī)為虛、瘀、濁，虛為基本條件，尤以氣虛為主；瘀為絡(luò)脈瘀阻，是關(guān)鍵病機(jī)。故氣虛是導(dǎo)致瘀血阻滯的重要原因，脾氣虧虛則血的化源不足，脾臟虧虛會(huì)直接導(dǎo)致腎臟的病理改變，而氣虛血瘀是導(dǎo)致DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素。并且在臨床上運(yùn)用益氣活血藥治療DKD有顯著的療效。并有研究表明，以含有大黃的糖腎康方和益氣活血固腎顆?？梢詼p輕腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的程度改善糖尿病腎病模型db/db小鼠的腎臟損害^［20-21］。

1.1.3 瘀阻腎絡(luò) DKD“久病入絡(luò)”，脾腎氣虛，血不能載氣生氣，血液停留而致瘀血為“瘀阻腎絡(luò)”。清代名醫(yī)葉天士指出“病久氣血推行不利，血絡(luò)之中，必有瘀凝，故致病氣纏綿不去”，首次提出“久病入絡(luò)”理論。此說(shuō)至吳以嶺《絡(luò)病學(xué)》問(wèn)世漸成體系。其中表明DKD是腎絡(luò)輸布、滲灌氣血功能異常，進(jìn)而出現(xiàn)絡(luò)氣虛滯、絡(luò)脈絀急、瘀阻絡(luò)脈、絡(luò)瘀成積等諸多虛實(shí)病理變化高度概括為“瘀阻腎絡(luò)”^［22］。腎絡(luò)瘀阻是DKD的主要病機(jī)，即強(qiáng)調(diào)瘀血在DKD病程進(jìn)展中的作用，又突出了腎絡(luò)這個(gè)獨(dú)特的發(fā)病部位，并認(rèn)為諸多癥狀均以腎絡(luò)瘀阻為病理基礎(chǔ)^［23］。

DKD患者由于先天稟賦不足，素日飲食不規(guī)律等原因?qū)е聶C(jī)體氣血津液虧虛，血行艱澀，瘀血乃成；又陰虛內(nèi)熱耗氣，氣虛無(wú)力運(yùn)血，氣不攝血，血溢絡(luò)外成瘀；內(nèi)熱煎津煉液，脈絡(luò)失養(yǎng)產(chǎn)生瘀血，病久波及腎臟，瘀血與各邪氣交結(jié)閉塞腎絡(luò)，提出氣虛血瘀為DKD的根本病機(jī)^［24-25］。腎司二便，絡(luò)脈中精微滲出，可形成蛋白尿甚至血尿，使腎絡(luò)更虛，如此惡性循環(huán)。DKD出現(xiàn)蛋白尿和水腫，是腎絡(luò)虛、腎絡(luò)瘀、腎絡(luò)損的綜合結(jié)果。

2 腸道微生態(tài)與瘀的關(guān)系

2.1 腸道微生態(tài) 人體內(nèi)部通過(guò)各種通道與外界相通相應(yīng)，其中腸道是微生物活動(dòng)最主要場(chǎng)所，也是主要的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生態(tài)是各種類菌群定植在腸道，參與人體物質(zhì)能量代謝、免疫調(diào)節(jié)、信號(hào)傳導(dǎo)等活動(dòng)，維持人體內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡^［26-29］。腸道菌群種類多達(dá)1000余種，菌群的總數(shù)是所有體細(xì)胞數(shù)量的10倍以上，腸道內(nèi)微生物的種類相對(duì)穩(wěn)定大體分為有益菌，中性菌和致病菌。其中厚壁菌門、變形菌門及梭菌門等是常見的腸道菌群種類，相對(duì)穩(wěn)定的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與腸黏膜及腸免疫系統(tǒng)的組成，合成人體所必需的多種維生素，在機(jī)體能量及物質(zhì)代謝的調(diào)控中起重要作用^［30-32］。這種穩(wěn)態(tài)一旦被破壞則會(huì)引起腸道微生態(tài)失衡，進(jìn)而會(huì)引起一系列疾病。如腸道菌群失衡通過(guò)腸-腎軸參與糖尿病腎病^［33］，通過(guò)腸-肝軸參與肝病^［34］，通過(guò)腸-腦軸參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病等^［35］。

2.2 腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生瘀的機(jī)理 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的結(jié)合，是詮釋中醫(yī)學(xué)治療疾病的微觀有效途徑。腸道菌群失調(diào)主要指的是腸道菌群由于一些體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，使得各菌間的互相制約失衡，腸道微生態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致各個(gè)系統(tǒng)的疾病這與中醫(yī)的整體觀相吻合?！把觥迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血流動(dòng)力學(xué)的改變有著高度的相關(guān)性^［36］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物不論是豐度及多樣性上的或其他的引起其穩(wěn)態(tài)失衡的原因，都可能產(chǎn)生致病因素—瘀。

2.2.1 腸道菌群的豐度變化可引起瘀 腸道菌群的豐度即指腸道中細(xì)菌的數(shù)量，維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的因素中首先就是其在數(shù)量上的一個(gè)相對(duì)持衡。人體中的腸道菌群與血瘀證密切相關(guān)。研究通過(guò)大鼠模擬血虛和血瘀綜合征后，檢測(cè)其腸道菌群的豐度和多樣性增加，血瘀證大鼠模型中擬桿菌、TM7菌門、變形桿菌門和放線桿菌門的相對(duì)豐度存在明顯差異^［37-38］。腸道菌群亦會(huì)隨著血瘀證種類的變化而有不同的特異性菌屬。疾病中氣滯血瘀型的患者腸道菌群中特異的菌屬巨球型菌屬，血虛血瘀Collinsella菌屬，寒凝血瘀巨單胞菌屬，氣虛血瘀Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia菌屬^［39］。其中在寒凝血瘀證中，檢測(cè)到菌8個(gè)屬顯著下調(diào)，15個(gè)屬顯著上調(diào)^［40］；氣虛血瘀型中厚壁菌門豐度顯著降低，變形桿菌門的豐度水平顯著升高^［41］，而氣滯血瘀證組變形桿菌門和疣微菌門豐度輕度升高，厚壁菌門輕度下降^［42］。

2.2.2 腸道菌群及其衍生物的種類變化致瘀 腸道菌群由于數(shù)量的龐大，對(duì)人體影響作用巨大，是多靶點(diǎn)多途徑治療疾病的熱點(diǎn)，其攜帶的基因是人類基因的150倍，被譽(yù)為“人類第二基因庫(kù)”，與人體的生理活動(dòng)密切相關(guān)^［43］。同樣腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在種類上的變化也引起‘瘀’的致病因素。腸道中的膽汁酸與血瘀證有明顯的聯(lián)系。在血瘀證模型組大鼠體內(nèi)的膽汁酸類成分的含量發(fā)生了顯著變化，腸道菌群重要的代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酚（IS）與苯硫酸酯（PS）含量存在顯著下降^［44-45］。同樣胡廣^［46］在研究運(yùn)用不同劑量的腎上腺素模擬大鼠血瘀證的模型中也有類似的結(jié)果。瘀在中醫(yī)的治療大法是活血化瘀法，同樣活血化瘀法對(duì)腸道菌群的多樣性和豐度均會(huì)產(chǎn)生正向的影響^［47］。黃念文等^［48］在研究中指出腸道菌群的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺通過(guò)影響改變血流動(dòng)力學(xué)而促使“血瘀證”的形成。

2.2.3 腸道菌群部位變化生瘀 腸道中的細(xì)菌由于數(shù)量的繁多稱為菌群，維持其相對(duì)平衡的狀態(tài)是指在腸道中的波動(dòng)。當(dāng)這道屏障遭到破壞時(shí)，其菌群和一些代謝產(chǎn)物會(huì)易位到血液中，大多數(shù)情況下稱其為“內(nèi)毒素”，內(nèi)毒素的毒性成分主要是類脂質(zhì)A，抗原性較弱，耐熱而且穩(wěn)定，受到了內(nèi)毒素感染之后，可能會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)受到影響，會(huì)導(dǎo)致體溫產(chǎn)生發(fā)熱，并且還會(huì)導(dǎo)致部分人群出現(xiàn)微循環(huán)障礙，糖尿病足等疾病。此癥狀與中醫(yī)的“瘀而發(fā)熱”以及糖尿病腎病患者由于瘀阻血絡(luò)導(dǎo)致的壞疽高度吻合。研究顯示^［49-50］，腸道菌群的失調(diào)使腸粘膜通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致脂多糖（LPS）進(jìn)入血液。LPS可通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)的受體和通路使促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-1和TNF-α的增加。而這些炎癥因子是血瘀證的主導(dǎo)病理機(jī)制^［51］。馬小娟等研究證實(shí)IL-6和IL-18等炎癥因子與血瘀證密切相關(guān)。

2.3 腸道菌群及代謝產(chǎn)物對(duì)糖尿病腎病的影響

2.3.1 有害菌增多 DKD患者到后期會(huì)出現(xiàn)大量蛋白尿，這是由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使體內(nèi)的代謝廢物無(wú)法被“排毒第二大器官”腎臟排出體外。代謝廢物會(huì)由于腸的重吸收功能使其進(jìn)入腸道中，即會(huì)導(dǎo)致腸道的生理性損傷也引起腸道菌群的失調(diào)^［52］。

食物中的膽堿成分會(huì)在小腸被轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，當(dāng)攝入的膽堿過(guò)高時(shí)，會(huì)被微生物酶分解為三甲胺，隨后被運(yùn)至肝臟，經(jīng)過(guò)肝臟的氧化形成氧化三甲胺（TMAO）^［53］。在對(duì)腎臟病患者的研究中，顯示患者腸道中的梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、不動(dòng)桿菌、變形桿菌和TMAO產(chǎn)生菌水平均顯著高于健康對(duì)照組。同時(shí)，2型糖尿病患者血清中TMAO豐度較健康組顯著增加顯示^［54］。也有研究表明，TMAO可能是通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）/Smad3信號(hào)通路，激活炎癥因子的釋放導(dǎo)致慢性炎證，促進(jìn)DKD患者腎間質(zhì)纖維化^［55］。因此TMAO可作為預(yù)測(cè)DKD的有效生物標(biāo)志物^［56］。食物中的色氨酸通過(guò)腸道細(xì)菌代謝，并經(jīng)過(guò)肝臟代謝為硫酸吲哚酚（IS）。IS是一種小的蛋白質(zhì)結(jié)合分子屬腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，促發(fā)血管炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。在腎病大鼠模型的研究中，給予腎病大鼠過(guò)量IS，在腎臟中TGF-β1的mRNA水平表達(dá)顯著增加，刺激近端腎小管細(xì)胞上皮間充質(zhì)表型變化，活化腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS），使腎功能顯著下降，誘導(dǎo)間質(zhì)纖維化和腎小球硬化^［57-59］。

2.3.2 有益菌減少 腎小球硬化，系膜細(xì)胞肥大，基底膜增厚，還有炎癥、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激等是導(dǎo)致糖尿病腎病腎臟損傷的重要因素。糖尿病腎病患者以腸道中的厚壁菌門，放線菌門，擬桿菌門及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFA）等有益菌相應(yīng)減少。SCFA通過(guò)調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞減輕胰島素抵抗，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，可以通過(guò)刺激脂肪細(xì)胞的合成和分泌瘦素等改善脂質(zhì)代謝，并且抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和核因子-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有效改善糖尿病腎病的腎損傷^［60-61］。SCFA的代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸和丁酸，是腸道中可過(guò)調(diào)節(jié)一系列相關(guān)的特異性機(jī)制直接參與調(diào)節(jié)宿主代謝健康的產(chǎn)物^［62］。在實(shí)驗(yàn)中對(duì)腎病小鼠的腹腔注射丁酸鹽，結(jié)果顯示不但小鼠體內(nèi)乙酸鹽及丙酸鹽水平有所提高，而且蛋白尿也明顯的減少，丁酸鹽可能是通過(guò)調(diào)節(jié)DKD小鼠的細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)蛋白41（GPR41）和GPR43結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞分泌釋放胰高血糖素樣肽（GLP-1），發(fā)揮降血糖、抗炎及抗氧化作用，改善腎小球硬化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用^［63-64］。

3 大黃調(diào)菌化瘀治療糖尿病腎病

3.1 大黃化瘀回調(diào)腸道微生態(tài)平衡抑制炎癥延緩腎損傷 中醫(yī)藥在治療糖尿病腎病方面療效卓越，且因一藥多效，一藥多用，治療靶點(diǎn)豐富，可對(duì)疾病進(jìn)行多維度扼制的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于瘀血的中醫(yī)治療方法是活血化瘀。其中藥大黃在《神農(nóng)本草經(jīng)》記載味苦，寒。主下瘀血，破癥瘕積聚，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟。大黃現(xiàn)代藥理學(xué)研究其成分復(fù)雜多樣，興奮腸道運(yùn)動(dòng)，抗菌消炎、抗病毒、到通便、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)氧自由基、調(diào)脂降糖、降低尿素氮、改善腎小球?yàn)V過(guò)、延緩腎臟損傷均有明顯功效^［65］。在DKD小鼠的實(shí)驗(yàn)中，使用由大黃組成的糖腎清2號(hào)方干預(yù)后，其AMPK-α1 mRNA蛋白表達(dá)上調(diào)，NF-κB、P65等炎癥指標(biāo)下調(diào)，從而抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)腎臟^［66］。加味益腎活血方有效清除尿素氮、肌酐等毒素，大黃能清除血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素等炎性介質(zhì)，還能明顯上調(diào)有益菌雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌相對(duì)豐度，緩解腸道微生態(tài)紊亂，熟大黃通過(guò)減少梭菌屬（Clostridium）等致病菌的豐度，增加有益代謝產(chǎn)物的豐度例如SCFA來(lái)抑制腸道微炎癥反應(yīng)，改善腎功能、腎臟水液代謝及腎纖維化保護(hù)腎臟^［67-69］。

中藥大黃中重要的活性成分大黃酸不僅可以使糖尿病小鼠腸道中擬桿菌數(shù)量其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的豐度相應(yīng)回調(diào)^［70］，并且，有研究顯示^［71］，用以大黃為君藥益腎排毒灌腸液顯著改善腎功能、延緩糖尿病腎病，大黃灌腸液保留灌腸和常規(guī)治療總有效率高達(dá)86.1%^［72］。同時(shí)，在腎臟缺血再灌注小鼠模型中，大黃酸產(chǎn)生高濃度的SCFA，抑制炎癥發(fā)生，改善腎損傷^［73-74］。大黃素回調(diào)腸道菌群，使菌群比例正?；瑴p少血液中腸源性尿毒素的積累，加速腸源性尿毒素的清除，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，延緩炎癥，改善腎臟損傷^［75］。

3.2 大黃祛瘀生新調(diào)控氧化應(yīng)激延緩糖尿病腎病

大黃、大黃素、制大黃等分別可以通過(guò)祛瘀生新機(jī)理但是以不同途徑和機(jī)制來(lái)逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程。曾玉群^［76］表示，大黃及活性成分大黃素灌腸通過(guò)恢復(fù)結(jié)腸固有緊密連接蛋白Occludin 的表達(dá)，減少致病菌梭菌屬的豐度，減少內(nèi)毒素脂多糖水平及IS生成，改善腎臟氧化應(yīng)激及腎纖維化。IS是有害的代謝產(chǎn)物，它可以使腎小管細(xì)胞中氧代謝失調(diào)，增加腎臟氧化應(yīng)激^［77］。然而，大黃酸以抑制胰島細(xì)胞氧化損傷，可降低腸道菌群的微生物物種多樣性指數(shù)，調(diào)節(jié)糖代謝紊亂，從而達(dá)到延緩疾病的進(jìn)程^［78］。除此之外，由制大黃組成的益氣養(yǎng)陰活血湯抑制NADPH氧化酶活性增加，改善氧化應(yīng)激水平，緩解DKD腎臟損傷^［79］。大黃素可以抑制纖連蛋白（FN）表達(dá)與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的下游蛋白p38MAPK活化，減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)^［80-81］。大黃素能減輕高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的積累，作用與腎臟的損傷^［82］。齊寶寧等^［83-84］研究，在DKD小鼠的模型中，大黃素可通過(guò)下調(diào)miR-21促進(jìn)DKD小鼠腎臟細(xì)胞自噬，并且使小鼠腎皮質(zhì)的ROS和MDA含量減少，SOD活力增強(qiáng)，PPAR-γ表達(dá)量增加，改善了模型小鼠腎皮質(zhì)的氧化應(yīng)激，減輕其腎臟氧化性損傷，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。曹雯萱等^［85］研究觀察大黃泄?jié)岱綄?duì)5/6腎切除大鼠腎臟病理變化結(jié)果顯示，大黃泄?jié)岱娇梢酝ㄟ^(guò)下調(diào)大鼠腎臟中TRX、TXNIP和NLRP3蛋白表達(dá)來(lái)抑制氧化應(yīng)激對(duì)腎臟的損害，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

4 小結(jié)

由上可知，鑒于腸道菌群及其代謝物在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用，可將瘀阻作為糖尿病腎病關(guān)鍵病機(jī)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，飲食、稟賦等因素導(dǎo)致陰虛火旺，氣血兩傷，日久臟腑陰陽(yáng)俱損，引起消渴腎?。灰嘁蚱⑻撝卵べ|(zhì)稠，瘀阻腎絡(luò)，或腎臟本就虛損，加重瘀阻。中藥大黃一方面，可通過(guò)特異性的上調(diào)腸道中有益菌群，降低有害菌群，提高短鏈脂肪酸等有益菌群衍生物，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道菌群以“生新”；另一方面，大黃還可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)到“推陳”，從而降低腎臟炎性反應(yīng)及纖維化，達(dá)到延緩糖尿病腎病患者病程發(fā)展的目的。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法，注重天人合一，整體調(diào)節(jié)，核心觀點(diǎn)認(rèn)為人體自身的完整性、人與自然、人與社會(huì)和諧共處。與現(xiàn)代微生態(tài)研究調(diào)菌扶正治療疾病的理論相合?！叭吮斓刂畾馍臅r(shí)之法成”，人來(lái)源于自然并終將回歸于自然，當(dāng)人體內(nèi)部氣機(jī)陰陽(yáng)紊亂而出現(xiàn)病理狀態(tài)時(shí)，應(yīng)取同源于自然的藥物加以治療，以藥治人、以藥調(diào)人、以藥養(yǎng)人，以自然之藥物幫助人回歸陰陽(yáng)平衡的自然狀態(tài)是中醫(yī)學(xué)者治療疾病的根本。同時(shí)，藥物需通過(guò)胃腸道及菌群代謝吸收，腸道菌群可被視為人體與藥物之間不可或缺的紐帶。中藥大黃通過(guò)口服入于胃腸，調(diào)控人體腸道菌群達(dá)到平衡狀態(tài)，形成“中藥-菌群-機(jī)體”的動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制，達(dá)到“人菌共存，互為作用”的生存模式，以保障人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善糖尿病腎病患者病程進(jìn)展和生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-05-31）