〔摘要〕 糖尿病合并腦梗死是糖尿病嚴(yán)重血管并發(fā)癥，線粒體可能是糖尿病合并腦梗死的治療新靶點(diǎn)。線粒體穩(wěn)態(tài)與中醫(yī)“氣血陰陽”密切相關(guān)。線粒體是細(xì)胞“動(dòng)力工廠”，為人體生命活動(dòng)提供能量，與中醫(yī)學(xué)“氣血”功能具有相似性。線粒體動(dòng)力學(xué)包括分裂、融合和自噬，其對(duì)立制約、互根互用、動(dòng)態(tài)平衡的特點(diǎn)是中醫(yī)學(xué)“陰陽”理論微觀化的體現(xiàn)。腦為髓海，是元神之府，是新陳代謝的主要調(diào)節(jié)者，線粒體為大腦供能，并調(diào)節(jié)人體胰島素分泌。線粒體穩(wěn)態(tài)失衡與“消渴病中風(fēng)”病機(jī)相符合，消渴日久，氣陰虧虛，人體線粒體能量代謝不足；瘀毒阻于腦絡(luò)，缺血側(cè)腦組織細(xì)胞存在受損線粒體和離子潴留等病理產(chǎn)物的堆積，人體氣血陰陽失調(diào)，虛實(shí)夾雜，線粒體穩(wěn)態(tài)失衡。宜以“補(bǔ)虛瀉實(shí)，燮理陰陽”為基本治則，滋陰益氣、活血解毒、改善線粒體穩(wěn)態(tài)。益氣活血類中藥單體及復(fù)方可靶向線粒體質(zhì)量控制，維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)，改善糖尿病合并腦梗死。

〔關(guān)鍵詞〕 糖尿病合并腦梗死；補(bǔ)虛瀉實(shí)；燮理陰陽；中醫(yī)理論；線粒體穩(wěn)態(tài)

〔中圖分類號(hào)〕R259 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.10.029

The mechanism of Chinese medicine targeting mitochondrial homeostasis to improve diabetes mellitus complicated with cerebral infarction from

"tonifying deficiency and reducing excess， harmonizing yin and yang"

CHEN Yanling1，2， CAI Yuzhe1，2， LIU Yixuan1，2， LUO Zheng1，2， LEI Fang1，2， DENG Yihui2，3*

1. School of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Key Laboratory of Hunan Province for Integrated Chinese and Western Medicine on Prevention and Treatment of Cardio-cerebral Diseases， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. School of Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Diabetes mellitus complicated with cerebral infarction is a serious vascular complication of diabetes mellitus， and mitochondria may represent a new therapeutic target for diabetes mellitus complicated with cerebral infarction. Mitochondrial homeostasis is closely related to "qi， blood， yin， and yang" in Chinese medicine. Mitochondria， the "power factory" of cells， provides energy for human life activities， which is similar to the function of "qi and blood" in TCM. Mitochondrial dynamics include division， fusion， and autophagy， characterized by opposition and mutual constraint， interdependence， and dynamic balance， which are the microscopic embodiment of yin yang theory in TCM. The brain， the sea of marrow and the house of the original spirit， serves as the primary regulator of metabolism. Mitochondria powers the brain and regulates the body's insulin secretion. Imbalance of mitochondrial homeostasis is consistent with the pathogenesis of "wasting and thirst disease with stroke"， where prolonged wasting and thirst lead to deficiency of both qi and yin as well as insufficient energy metabolism of mitochondria in the human body; meanwhile， stasis and toxin obstructing the brain collaterals result in accumulation of pathological products， including damaged mitochondria and ionic retention in the ischemic brain cells. This， in turn， leads to disharmony of qi， blood， yin， and yang， with combined deficiency and excess， and further imbalance of mitochondria homeostasis. The fundamental therapeutic principle should be "tonifying deficiency and reducing excess， harmonizing yin and yang"， aimed at nourishing yin， benefiting qi， circulating blood， and removing toxins， thereby restoring mitochondrial homeostasis. Single Chinese medicine and compound formulas that benefit qi and circulate blood can target mitochondrial quality control， and maintain mitochondrial homeostasis， thereby improving diabetes mellitus complicated with cerebral infarction.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 diabetes mellitus complicated with cerebral infarction; tonifying deficiency and reducing excess; harmonizing yin and yang; Chinese medicine theory; mitochondrial homeostasis

糖尿病合并腦梗死是糖尿病血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害人類健康。高血糖誘導(dǎo)腦缺血性損傷是關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。目前，糖尿病合并腦梗死的治療以控制血糖、抗血小板聚集、溶栓等為主。線粒體質(zhì)量控制，包括線粒體合成、分裂、融合及自噬，是維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)的主要方式，近年來受到廣泛關(guān)注，被認(rèn)為可能是糖尿病和腦梗死治療的新靶點(diǎn)[1-2]。

中醫(yī)藥在防治糖尿病及并發(fā)癥方面具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的治療優(yōu)勢(shì)。本文試結(jié)合中醫(yī)對(duì)線粒體的認(rèn)識(shí)，從生理特點(diǎn)、病理機(jī)制、治則治法、方藥等角度探討中藥靶向線粒體質(zhì)量控制，維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)，從而改善糖尿病合并腦梗死的機(jī)制?，F(xiàn)淺述如下。

1 糖尿病腦梗死的研究現(xiàn)狀

糖尿病的發(fā)病率逐年升高，流行病學(xué)示全球糖尿病患者20～79歲的人數(shù)在2045年可能增長(zhǎng)至78.3億，占總?cè)丝诘?2.2%[3]。糖尿病是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，在高血糖狀態(tài)下，心腦血管不良事件的發(fā)生率大大增加[4]。與單純腦梗死相比，糖尿病合并腦梗死的神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，腦梗死復(fù)發(fā)率增加，死亡率也更高[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并腦梗死的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，包括炎癥、氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙等[6-8]。

目前，臨床對(duì)糖尿病合并腦梗死的治療無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以綜合性方案為主，包括控制血糖、抗血小板聚集、靜脈溶栓等。降糖治療包括胰島素注射、口服降糖藥物（雙胍類、α糖苷酶抑制劑、胰島素促泌劑、二肽基肽酶-4抑制劑以及胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑等）；靜脈溶栓以阿替普酶、替奈普酶為一線藥物；阿司匹林是最常用的抗血小板聚集藥物。然而，由于不同藥物作用的單一性，以及患者的依從性、藥物毒副作用及溶栓或取栓時(shí)間窗的限制等因素，目前治療仍存在一定局限性，尋找新的治療靶點(diǎn)刻不容緩。

2 線粒體可能是糖尿病腦梗死治療的新靶點(diǎn)

線粒體是人體細(xì)胞內(nèi)一種半自主性細(xì)胞器，是提供能量和生物氧化的重要場(chǎng)所，并且參與免疫、生物合成、信號(hào)傳遞等多個(gè)過程，被稱為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”。線粒體質(zhì)量控制是細(xì)胞的一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制，通過不斷地進(jìn)行線粒體合成、分裂、融合和自噬等過程，維持細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量和數(shù)量的穩(wěn)定和平衡，即線粒體穩(wěn)態(tài)[9]。線粒體融合和分裂是修復(fù)線粒體受損成分的關(guān)鍵，通過融合實(shí)現(xiàn)受損和未受損線粒體之間的物質(zhì)交換，或通過分裂來分離受損成分[10]。受損的線粒體也可以形成自噬體，最終被溶酶體降解[11]。維持線粒體穩(wěn)態(tài)可保證細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能的協(xié)調(diào)，從而滿足機(jī)體能量供應(yīng)與物質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在受到營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺氧、DNA損傷、炎癥或線粒體膜去極化等應(yīng)激影響時(shí)，可出現(xiàn)線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致機(jī)體能量代謝失調(diào)[12]。適當(dāng)?shù)木€粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)是細(xì)胞生存的必要條件。

近年來，線粒體質(zhì)量控制成為多種疾病的治療新靶點(diǎn)。靶向線粒體質(zhì)量控制可延緩多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病等[13-15]。在癌癥中，線粒體質(zhì)量控制蛋白酶可通過降解錯(cuò)誤折疊、老化或多余的蛋白質(zhì)，影響癌細(xì)胞線粒體動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)線粒體功能和完整性，靶向線粒體質(zhì)量控制蛋白酶的調(diào)節(jié)劑具有良好的抗腫瘤治療潛力[16]。在神經(jīng)退行性疾病中，多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生選擇性線粒體自噬，降低了其在病變中的存活率，靶向線粒體自噬對(duì)促進(jìn)神經(jīng)元生存和延緩神經(jīng)變性具有重要調(diào)節(jié)作用[17]。在內(nèi)分泌疾病中，如在代謝綜合征中，線粒體自噬受體FUNDC1缺陷會(huì)導(dǎo)致脂肪組織中線粒體自噬過程受損，損害線粒體質(zhì)量控制，增加炎癥反應(yīng)，并加重高脂飲食小鼠的肥胖和胰島素抵抗[18]。在高血糖狀態(tài)下，線粒體產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species， ROS）可導(dǎo)致糖尿病的各種并發(fā)癥，包括微血管和大血管異常[19]。線粒體靶向抗氧化劑可通過Nrf2/PINK通路介導(dǎo)線粒體質(zhì)量控制，部分逆轉(zhuǎn)高糖狀態(tài)下腎小管細(xì)胞的線粒體功能障礙和凋亡，從而改善糖尿病腎病小鼠的腎小管損傷[20]。褪黑素可激活SIRT6和AMPK-PGC-1α-AKT通路，減少線粒體分裂，增強(qiáng)線粒體生物合成和自噬，改善線粒體質(zhì)量控制，從而緩解糖尿病心肌缺血再灌注損傷[21]。長(zhǎng)期高血糖會(huì)影響腦血管線粒體代謝和功能，導(dǎo)致線粒體動(dòng)力學(xué)異常，阻礙線粒體生物合成和自噬，造成神經(jīng)元蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激和細(xì)胞損傷[22-23]。目前，對(duì)于糖尿病合并腦梗死及其他血管并發(fā)癥的治療，仍缺乏靶向線粒體質(zhì)量控制的臨床一線用藥。因此，研發(fā)線粒體質(zhì)量控制相關(guān)靶點(diǎn)的新藥對(duì)疾病的治療具有重要意義。

3 線粒體生理病理與中醫(yī)學(xué)相關(guān)理論的聯(lián)系

3.1 線粒體生理功能與中醫(yī)學(xué)“氣血”理論

氣是宇宙萬物的共同構(gòu)成本原，也是人體內(nèi)活力很強(qiáng)、運(yùn)行不息的極精微物質(zhì)，是構(gòu)成和維持人體生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，具有推動(dòng)、氣化、防御、中介的作用?！端貑枴ち?jié)臟象論篇》曰“氣合而有形?！睜I(yíng)氣者泌其津液，注之于脈化之為血。血液是精微物質(zhì)的載體，具有濡養(yǎng)臟腑、肢節(jié)的功能。氣能行血、攝血，氣的生成也離不開血，血為氣之母，氣血互根互用。人體氣血運(yùn)行正常，則四肢、臟腑各司其職，保證人體正常的活動(dòng)?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》言：“人之所有者，血與氣耳?！彪S著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人們對(duì)線粒體的研究逐漸深入，探討發(fā)現(xiàn)了氣與線粒體在特性與功能上的相似性，提出“氣-線粒體”理論[24]。二者都是人體生命活動(dòng)的能量來源，線粒體是ATP生成的場(chǎng)所，并且在線粒體體內(nèi)進(jìn)行的三羧酸循環(huán)可產(chǎn)生許多生物合成所需的前體物質(zhì)，如參與合成氨基酸、核苷酸、脂類和血紅素的合成[25]。血液作為載體，為細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)，是保證細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，即“血能養(yǎng)氣”。可以說線粒體的生理功能與中醫(yī)“氣血”密切相關(guān)。

3.2 線粒體動(dòng)力學(xué)與中醫(yī)學(xué)“陰陽”理論

《素問·寶命全形論篇》言：“人生有形，不離陰陽?！标庩枌W(xué)說是中醫(yī)理論體系之一，寒涼、下降、靜止、抑制屬陰，火熱、上升、運(yùn)動(dòng)、激發(fā)屬陽，陰陽是相對(duì)的，任何事物都可分陰陽，陰陽也是動(dòng)態(tài)平衡的?！端貑枴ぬ煸o(jì)大論篇》：“動(dòng)靜相召，上下相臨，陰陽相錯(cuò)，由變而生也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為陰陽調(diào)和，不至于太過和不及，是人體理想的狀態(tài)，即“陰平陽秘，精神乃治”。陰陽雙方能夠維持和恢復(fù)彼此協(xié)調(diào)穩(wěn)定狀態(tài)的能力和趨勢(shì)，即“陰陽自和”，以“自”為核心，依靠?jī)?nèi)在自我的相互作用而實(shí)現(xiàn)“和”。這與線粒體維持其穩(wěn)態(tài)有一定的相似性。線粒體質(zhì)量控制包括線粒體分裂、融合、自噬。線粒體在細(xì)胞內(nèi)的大小、數(shù)量不斷變化，是動(dòng)態(tài)可調(diào)節(jié)的。其中線粒體融合與分裂具有對(duì)立制約的特性，裂變后碎片化的線粒體更易發(fā)生自噬從而被清除，而線粒體融合則屬于相反的過程，將兩個(gè)小的線粒體進(jìn)行融合，可增加線粒體的體積和質(zhì)量，相對(duì)來說抑制了線粒體的自噬。同時(shí)分裂和融合也是互根互用的關(guān)系，線粒體不會(huì)一味地分裂或融合。線粒體質(zhì)量控制的本質(zhì)特征是其動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)具有高度的可塑性，當(dāng)線粒體分裂、融合、自噬處于動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，線粒體穩(wěn)態(tài)能保持線粒體數(shù)量和質(zhì)量上的穩(wěn)定，從而滿足機(jī)體正常的代謝需求[26]?！秱摗け嫣柌∶}證并治篇》言：“陰陽自和者，必自愈?！碑?dāng)陰陽之間的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，無法保持穩(wěn)定和諧的狀態(tài)，則機(jī)體進(jìn)入病理狀態(tài)。線粒體分裂和融合之間的關(guān)系，是中醫(yī)學(xué)“陰陽”理論微觀化的體現(xiàn)。

3.3 線粒體能量代謝與中醫(yī)學(xué)“腦為髓海”理論

《靈樞·海論》曰：“腦為髓之?！?。腦與脊髓相通，《雜病源流犀燭·頭痛源流篇》言“上至腦，下至尾骶，皆精髓升降之道路”，《素問·五藏生成篇》謂“諸髓者，皆屬于腦”?！鹅`樞·經(jīng)脈》言：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！本悄X髓構(gòu)成的物質(zhì)基礎(chǔ)，兩精相搏，隨形具而生之神，腦為“元神之府”，與清竅相通，其生理功能為主宰生命活動(dòng)、主精神意識(shí)和感覺運(yùn)動(dòng)。腦的功能離不開氣血津液的濡養(yǎng)，而腦又對(duì)五臟六腑化生輸布?xì)庋蛞浩鹬浜蛥f(xié)調(diào)作用。元神旺盛，則人體精力充沛，臟腑氣血安和；腦髓充盈，則視物精明，感覺無殊，運(yùn)動(dòng)如常，輕勁多力。

大腦是新陳代謝的主要調(diào)節(jié)者，參與多種生理激素的生成、釋放，也是人體對(duì)于能量需求最大的器官之一。腦細(xì)胞主要通過線粒體氧化磷酸化合成ATP供能，線粒體在大腦中的含量遠(yuǎn)高于其他部位。但是由于大腦的能量存儲(chǔ)很低，因此即使在短時(shí)間的缺血、缺氧也可能對(duì)腦造成嚴(yán)重?fù)p害。當(dāng)線粒體功能障礙，大腦能量代謝失調(diào)，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)神經(jīng)功能異常，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[27-28]。線粒體能量代謝與“腦為髓海”聯(lián)系密切。

3.4 線粒體穩(wěn)態(tài)失衡與中醫(yī)學(xué)“消渴病中風(fēng)”病機(jī)相契合

根據(jù)糖尿病合并腦梗死的主要臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病中風(fēng)”范疇。2020年，中國(guó)2型糖尿病防治指南將糖尿病血管并發(fā)癥的病機(jī)主要?dú)w屬于氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)[29]。線粒體穩(wěn)態(tài)失衡是糖尿病合并腦梗死的病理機(jī)制之一，線粒體穩(wěn)態(tài)失衡與“消渴病中風(fēng)”病機(jī)相契合，氣陰虧虛與線粒體能量代謝失衡相關(guān)。瘀毒阻絡(luò)與缺血側(cè)組織細(xì)胞內(nèi)大量病理產(chǎn)物的堆積有關(guān)。

3.4.1 氣陰虧虛 線粒體能量代謝失衡“消渴”一詞出自《素問·奇病論篇》，“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，又名消癉。根據(jù)消渴不同病機(jī)和臨床癥狀可分為上消（膈消）、中消（消中）、下消（腎消）。但其核心病機(jī)不離“氣陰虧虛”。肺氣虛則津液不能敷布于上而直趨下行，故口渴、多尿；脾氣虛不能轉(zhuǎn)輸水谷精微，下注溺竅，肌肉失于濡養(yǎng)，故小便味甘，形體日漸消瘦；腎氣虛則開闔固攝失權(quán)，故尿多；脾陰虛則不能為胃行津液，胃火熾盛，故消谷善饑；腎陰虛則火旺而上灼肺胃，則渴欲飲水而尿味甜?！杜R證指南醫(yī)案·三消篇》云：“三消一證，雖有上中下之分，其實(shí)不越陰虛陽亢，津涸熱淫而已?！庇捎诜A賦、飲食、情志等影響，耗損肺、胃、腎之氣陰，使人體陰津虧損，燥熱偏盛，則出現(xiàn)如王燾《外臺(tái)秘要·消中消渴腎消篇》引《古今錄驗(yàn)》中提到的“渴而飲水多，小便數(shù)……無脂似麩片甜”“每發(fā)即小便至甜”“焦枯消瘦”等癥狀。消渴本質(zhì)是虛證，即《靈樞·五變》所言“五臟皆柔弱者，善病消癉”。此時(shí)人體陰陽失調(diào)，以虛證為主，雖有口渴、消谷善饑，但可見乏力、消瘦等癥。

糖尿病又被稱作線粒體疾病，線粒體功能障礙在糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。線粒體作為細(xì)胞動(dòng)力工廠，對(duì)葡萄糖代謝至關(guān)重要，胰島素分泌是由線粒體的生物能量狀態(tài)調(diào)節(jié)的。當(dāng)線粒體穩(wěn)態(tài)失調(diào)時(shí)，ATP合成減少，且無法清除細(xì)胞內(nèi)積累的大量活性氧，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷，甚至功能衰竭，加重胰島素抵抗[31]。胰島β細(xì)胞功能缺陷或者胰島素抵抗造成的胰島素分泌缺陷，是發(fā)生高血糖和糖尿病的關(guān)鍵[32]。有研究表明，在糖尿病中，線粒體明顯變少、腫脹和斷裂，靶向線粒體分裂和融合能有效改善糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)[33-34]。腦組織對(duì)能量的需求是最高的，人體能量代謝失衡，正氣不足，氣陰虧虛，髓海失充，腦組織的缺氧、缺糖導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能的下降甚至喪失，是糖尿病合并腦梗死的發(fā)病基礎(chǔ)。

3.4.2 瘀毒阻絡(luò) 受損線粒體異常堆積和離子潴留

《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)到血管，血管無氣，必停留而瘀?！毕什〔〕倘站谩怅幪澨?，氣虛則不能行血，陰虛則虛火煎熬陰血，使血液黏稠，脈道不暢，瘀血阻滯日久化毒，毒損腦絡(luò)，血液中精微物質(zhì)無法正常供應(yīng)于腦，使腦竅、腦髓失于濡養(yǎng)，絡(luò)脈失養(yǎng)，攣急剛勁，則生內(nèi)風(fēng)。《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生?！睔庋缓蛯?dǎo)致風(fēng)氣內(nèi)動(dòng)，即《素問·調(diào)經(jīng)論篇》中所言“血之與氣并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)反則生，不反則死”。風(fēng)為氣血陰陽之變動(dòng)。腦為髓海，由腎精所化之髓充養(yǎng)，消渴病中風(fēng)，其陰虛日久，耗及真陰，則腦髓失養(yǎng)。本課題組前期曾對(duì)消渴病中風(fēng)122例進(jìn)行證型統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中“氣陰兩虛兼瘀血阻滯”者102例，占83.7%[35]。并從腦絡(luò)相關(guān)細(xì)胞自噬及細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)控的角度、通過以方測(cè)證的方法闡明急性缺血性中風(fēng)“瘀毒互結(jié)”病機(jī)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)，為深入理解“瘀毒致風(fēng)”的病機(jī)實(shí)質(zhì)提供依據(jù)[36-37]。近年來，諸多關(guān)于消渴病中風(fēng)的病機(jī)探討多以“虛、瘀、毒”為主[38]。

高血糖狀態(tài)可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)高于基礎(chǔ)水平的氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量ROS，加劇糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)展[39]。與單純腦梗死相比，糖尿病患者發(fā)生腦梗死的神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重、康復(fù)速度更緩慢、死亡率也更高[40]。當(dāng)腦組織細(xì)胞從常氧狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖⑷毖鯛顟B(tài)時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞代謝變?yōu)閰捬醮x，線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)д{(diào)，線粒體膜電位顯著降低，同時(shí)ATP生成減少導(dǎo)致離子交換通道阻滯，導(dǎo)致鈉、氫和鈣潴留，細(xì)胞出現(xiàn)腫脹和細(xì)胞質(zhì)酶活性受損[41]。線粒體需要大量攝取Ca2+從而腫脹受損，細(xì)胞需要消耗吞噬受損的線粒體以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[42]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙在糖尿病加重腦梗死損傷的病理機(jī)制中如炎癥反應(yīng)、糖脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等都扮演著重要角色[43-45]。受損線粒體的異常堆積，鈉、氫和鈣離子在細(xì)胞內(nèi)的大量潴留，離子交換通道阻滯，細(xì)胞腫脹，病理產(chǎn)物的堆積不利于細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)，腦絡(luò)不榮，血脈不通，瘀毒內(nèi)生，是糖尿病合并腦梗死的病理基礎(chǔ)之一。

4 從“補(bǔ)虛瀉實(shí)，燮理陰陽”靶向線粒體穩(wěn)態(tài)失衡治療糖尿病合并腦梗死

糖尿病合并腦梗死為人體氣血陰陽失調(diào)，先有氣陰兩虛致消為本；后有瘀毒阻于腦絡(luò)致風(fēng)為標(biāo)。其病位在腦，與肝、脾、腎密切相關(guān)，病性本虛標(biāo)實(shí)，治宜調(diào)陰陽、和氣血、補(bǔ)虛瀉實(shí)，以“補(bǔ)虛瀉實(shí)，燮理陰陽”為治則，以滋陰益氣、活血解毒為治法，標(biāo)本兼治。

八綱辨證是中醫(yī)用于分析疾病本質(zhì)的一種辨證方法，包括虛、實(shí)、陰、陽、表、里、寒、熱。張景岳在《景岳全書·傳忠錄篇》中以陰陽為二綱，以表里、虛實(shí)、寒熱為六變，提出“二綱六變”作為辨證綱領(lǐng)。八綱之間既相互區(qū)別，又相互聯(lián)系?！疤搶?shí)”主要反映疾病過程中人體正氣的強(qiáng)弱和致病邪氣的盛衰，是機(jī)體邪正斗爭(zhēng)的表現(xiàn)。《素問·通評(píng)虛實(shí)論篇》言：“邪氣盛則實(shí)，精氣奪則虛?！痹诒静≈校嗜站?，氣陰久虧為虛，機(jī)體精氣血津液不足，臟腑生理功能減弱，抗病能力低下。因虛致實(shí)，氣虛無力行血，陰虛煎熬陰血，瘀留滯化毒，阻于腦絡(luò)為實(shí)。陰陽是區(qū)分疾病類別、歸納病證的總綱。表證、熱證、實(shí)證屬陽，里證、寒證、虛證屬陰。陰陽是相對(duì)的。原則上損其有余，補(bǔ)其不足，從而糾正機(jī)體陰陽的偏盛偏衰，以恢復(fù)陰陽的相對(duì)平衡?！鹅`樞·經(jīng)脈》謂：“盛則瀉之，虛則補(bǔ)之?！北静庋庩柺д{(diào)，虛實(shí)夾雜，治療上宜補(bǔ)虛瀉實(shí)、燮理陰陽。

補(bǔ)虛即補(bǔ)其不足。消渴病中風(fēng)因消渴日久，正氣不足，陰津虧損，氣陰久虧，血液中精微物質(zhì)無法正常供養(yǎng)于腦，腦竅、腦髓失于濡養(yǎng)，髓海失充，這是本虛之象。線粒體作為ATP生成的場(chǎng)所，是人體生命活動(dòng)的能量來源，糖尿病腦梗死發(fā)病時(shí)出現(xiàn)線粒體功能障礙，人體代謝失調(diào)，大腦能量代謝不足，細(xì)胞內(nèi)線粒體ATP合成減少，神經(jīng)缺氧、缺糖而出現(xiàn)功能下降或喪失，與中醫(yī)學(xué)“本虛”之象相符合。應(yīng)以“補(bǔ)虛”為治則，“補(bǔ)益氣陰”為治法，充養(yǎng)髓海，調(diào)節(jié)線粒體功能，促進(jìn)能量代謝和ATP生成。

瀉實(shí)即損其有余。消渴病中風(fēng)久病，氣虛運(yùn)血無力、陰虛使血脈失于柔潤(rùn)，“瘀”“毒”內(nèi)生，為有形之邪，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，不論是留積于脈中，影響脈道運(yùn)行，還是瘀滯于腦，使腦竅、腦髓更加失于濡養(yǎng)，病情進(jìn)一步加重，這是“標(biāo)實(shí)”之象。高血糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激加重，使腦缺血時(shí)細(xì)胞內(nèi)大量ROS聚集，鈉、氫和鈣離子潴留，產(chǎn)生大量受損線粒體，與中醫(yī)學(xué)“標(biāo)實(shí)”之象相符合。應(yīng)以“瀉實(shí)”為治則，“活血解毒”為治法，促進(jìn)線粒體自噬，清除病理產(chǎn)物的堆積，解除血液凝滯的狀態(tài)。

“燮”即調(diào)和，“理”為治理，《尚書·周官篇》言：“立太師，太傅，太保。茲惟三公，論道經(jīng)邦，燮理陰陽?！敝复蟪驾o佐天子調(diào)和治理國(guó)事。引申為調(diào)和、理順陰陽，使之和諧平衡，各歸其位?！端貑枴毭握撈分^：“人生有形，不離陰陽?！比梭w是一個(gè)有機(jī)整體，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，由于致病因素的影響，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)陰陽失去相對(duì)平衡而出現(xiàn)陰陽偏勝、偏衰、互損等一系列病理變化，是疾病的基本病機(jī)之一。消渴病中風(fēng)氣陰虧虛，瘀血留滯，腦絡(luò)失養(yǎng)，人體氣血陰陽失調(diào)，應(yīng)以“燮理陰陽”為治則，陰陽協(xié)調(diào)則促使病勢(shì)向愈。在高糖狀態(tài)下，缺血側(cè)腦組織的能量代謝失衡，治應(yīng)恢復(fù)人體內(nèi)器官細(xì)胞原本的動(dòng)態(tài)平衡，可通過調(diào)整線粒體分裂、融合、自噬，維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)，從而改善大腦能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。當(dāng)細(xì)胞能量代謝不足時(shí)，可促進(jìn)線粒體的生成和融合，維持線粒體數(shù)量和質(zhì)量，以滿足組織對(duì)能量的需求；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ROS聚集，線粒體吞噬過多ROS而受損時(shí)，可促進(jìn)線粒體分裂和自噬，回收受損的線粒體，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

因此，從“補(bǔ)虛瀉實(shí)，燮理陰陽”角度，調(diào)節(jié)線粒體功能，維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)，可有效改善糖尿病合并腦梗死病理狀態(tài)下的代謝失衡、病理產(chǎn)物堆積，以及神經(jīng)細(xì)胞功能的下降甚至喪失。

5 益氣活血類中藥多途徑調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，治療糖尿病腦梗死

近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，滋陰益氣、活血化瘀類中藥單體及復(fù)方可通過激活或抑制特定的信號(hào)通路，如Drp1、Sirt1/PGC1α、PINK1/Parkin等通路，調(diào)控線粒體分裂、融合及自噬，維護(hù)線粒體穩(wěn)態(tài)和功能，改善糖尿病及腦梗死。

5.1 補(bǔ)益氣陰中藥

黃芪具有益氣養(yǎng)血的功效，其有效成分黃芪甲苷可調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)蛋白Mfn2、Fis1及線粒體自噬蛋白PINK1和Parkin的表達(dá)，激活線粒體自噬，延緩2型糖尿病大鼠糖尿病進(jìn)展[46]，并能抑制Notch通路，改善高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞[47]、血管內(nèi)皮細(xì)胞[48]線粒體功能障礙；有效緩解腦缺血大鼠的神經(jīng)損傷[49]。人參大補(bǔ)元?dú)?，其有效成分人參皂苷Rg1可上調(diào)PINK1和Parkin蛋白表達(dá)，激活線粒體自噬，抑制NLRP3炎癥小體激活，有效改善2型糖尿病大鼠炎癥反應(yīng)[50]，并對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[51]。熟地黃有效成分地黃苦苷可抑制線粒體分裂蛋白Drp1，下調(diào)PINK1、Parkin、p62表達(dá)，降低OGD/R處理的PC12細(xì)胞中LC3-II與LC3-I的比率，從而改善缺血性中風(fēng)[52]。山茱萸多糖[53]能有效改善T2DM引起的糖脂代謝紊亂，并對(duì)高糖致ECV304細(xì)胞氧化損傷具有保護(hù)作用[54]，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可改善缺血側(cè)腦組織中線粒體自噬蛋白NIX和Beclin1、線粒體分裂蛋白Drp1、線粒體融合蛋白OPA1和線粒體生物合成蛋白PGC-1α的表達(dá)，調(diào)控線粒體質(zhì)量控制，改善腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)損傷[55]；枸杞多糖可抑制PM2.5誘導(dǎo)的線粒體自噬，修復(fù)線粒體損傷[56]，并降低衰老小鼠MCE細(xì)胞高糖損傷后氧化應(yīng)激[57]。

5.2 活血化瘀中藥

姜黃行氣活血，姜黃素可抑制Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂，改善2型糖尿病的ROS生成，降低炎癥反應(yīng)[58]。王不留行具有活血化瘀的功效，其有效成分王不留行黃酮苷可調(diào)節(jié)線粒體自噬蛋白BNIP3的表達(dá)，減輕線粒體損傷，緩解2型糖尿病內(nèi)皮功能障礙[59]。紅景天可益氣活血，其有效成分紅景天苷通過激活A(yù)MPK/SIRT1信號(hào)通路，調(diào)節(jié)LC3I向 LC3Ⅱ的轉(zhuǎn)化，降低BNIP3的表達(dá)，調(diào)控線粒體質(zhì)量控制，從而改善胰島素抵抗[60]。川芎與人參、三七合用可延緩高糖誘導(dǎo)的小鼠血管鈣化[61]，并改善內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體氧化應(yīng)激[62]，其有效成分川芎嗪可調(diào)控PINK1/Parkin信號(hào)通路，促進(jìn)線粒體自噬，改善腦缺血再灌注損傷[63]；丹參有效成分丹參多酚酸B能提高線粒體ATP酶活性，調(diào)控線粒體依賴性通路，對(duì)腦缺血再灌注小鼠海馬CA1神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用[64]。

5.3 清熱解毒中藥

黃連主要成分小檗堿可提高線粒體解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）的表達(dá)，抑制Drp1的表達(dá)，從而限制線粒體分裂，延緩缺血再灌注小鼠損傷發(fā)展[65]，小檗堿及其代謝產(chǎn)物能調(diào)控Sirt1/PGC1α/PPARα信號(hào)通路，促進(jìn)線粒體生物合成和動(dòng)力學(xué)，改善葡萄糖代謝和線粒體功能，緩解高糖造成的心肌細(xì)胞損傷[66]。大黃有效成分大黃酚可通過NIX蛋白調(diào)控線粒體自噬，減輕腦缺血再灌注小鼠海馬組織損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用[67]。黃芩有效成分黃芩苷可抑制神經(jīng)元細(xì)胞中Drp1表達(dá)，減少線粒體分裂，促進(jìn)線粒體融合蛋白MFN2表達(dá)，抑制ROS產(chǎn)生，并提高線粒體膜電位，緩解高血糖加重的腦缺血再灌注損傷[68]。

5.4 中藥復(fù)方

具有益氣活血之功的補(bǔ)陽還五湯能通過調(diào)控AMPK/ULK1信號(hào)通路促進(jìn)線粒體自噬，維持線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制焦亡，發(fā)揮對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)作用[69]；并能激活PKCε-Nampt信號(hào)通路，提高線粒體功能來減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[70]。化濁解毒活血通絡(luò)方（石菖蒲、地龍、茯苓、澤瀉、黃連、川芎、丹參、赤芍、當(dāng)歸、郁金）對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)線粒體自噬相關(guān)蛋白PINK1、Parkin的表達(dá)相關(guān)[71]。活血榮絡(luò)方（雞血藤、石楠藤、生地黃、黃精、玄參、川芎、乳香、沒藥）含藥血清可通過調(diào)控PINK1/Parkin通路，增加Parkin蛋白的線粒體轉(zhuǎn)位，上調(diào)LC3B，下調(diào)p62、TOMM20蛋白表達(dá)，激活線粒體自噬，改善PC12細(xì)胞氧糖剝奪/復(fù)氧糖損傷[72]。丹蛭降糖膠囊（太子參、生地黃、菟絲子、牡丹皮、水蛭、澤瀉）能改善2型糖尿病血管并發(fā)癥，其機(jī)制可能與通過LncRNA TUG1/β-catenin信號(hào)通路保護(hù)線粒體功能有關(guān)[73]。

6 總結(jié)及展望

本文簡(jiǎn)述了糖尿病合并腦梗死的研究現(xiàn)狀，以及線粒體穩(wěn)態(tài)和質(zhì)量控制的概念，從線粒體的生理功能、動(dòng)力學(xué)以及能量代謝等方面探討其與中醫(yī)氣血陰陽理論及腦為髓海的相關(guān)性，探討線粒體穩(wěn)態(tài)失衡與“消渴病中風(fēng)”病機(jī)的一致性，認(rèn)為氣陰虧虛時(shí)，線粒體能量代5550a6c60901e119f25b79227f9dfb46謝失衡；瘀毒阻絡(luò)，腦細(xì)胞內(nèi)存在受損線粒體的異常堆積和離子潴留。從“補(bǔ)虛瀉實(shí)，燮理陰陽”角度，靶向線粒體穩(wěn)態(tài)失衡治療糖尿病合并腦梗死，并總結(jié)益氣滋陰及活血解毒類中藥單體及復(fù)方從多途徑，靶向線粒體穩(wěn)態(tài)，治療糖尿病合并腦梗死的研究進(jìn)展，為下一步研究提供研究思路及理論依據(jù)。

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