〔摘要〕 腫瘤心臟病學是近年來出現(xiàn)的新興學科，指腫瘤或抗腫瘤治療手段引起的心血管病變，嚴重影響腫瘤患者的生存期及預后。目前，腫瘤心臟病治療多遵循相應心血管病的臨床指南，治療方案亟待完善?；凇梆龆尽崩碚?，根據(jù)腫瘤心臟病患者血液高凝狀態(tài)、炎癥反應活躍等特點，提出腫瘤心臟病患者“虛為本，瘀為常，毒為變”的中醫(yī)病機。“虛瘀毒”三者互為因果，患者久病體虛，氣血壅阻脈中，瘀血內(nèi)蘊，化生熱毒，瘀毒膠結(jié)，阻礙氣血運行，體虛更甚。益氣活血解毒中藥可多途徑、多靶點抑制炎癥反應，改善凝血功能，保護血管內(nèi)皮，從而改善心臟功能?！耙鏆饣钛舛尽北惶岢鰹樨灤┠[瘤心臟病全病程的治療總則，以期為腫瘤心臟病的臨床診治提供新思路。

〔關鍵詞〕 “瘀毒”理論;“虛瘀毒”;腫瘤心臟病;益氣活血解毒;診治思路

〔中圖分類號〕R259" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.12.025

Treatment of cardio-oncologic diseases from the perspective of"\"deficiency， blood stasis， and toxicity\"

WANG Xinyue1， LIU Longtao2， WU Min1*

1. Guang'anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China;

2. Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China

〔Abstract〕 Cardio-oncology， as an emerging discipline in recent years， involves the cardiovascular lesions caused by tumors or anti-tumor therapies， which seriously affect the survival and prognosis of tumor patients. Currently， treatment for cardio-oncologic diseases mostly follows the clinical guidelines for the corresponding cardiovascular diseases， and treatment protocols need improving. Based on the theory of \"blood stasis and toxicity\"， and according to the characteristics of patients with cardio-oncologic diseases， such as hypercoagulability and active inflammatory reaction， this paper has proposed that the Chinese medicine pathogenesis of such diseases is \"deficiency as the root， blood stasis as the norm， and toxicity as the change.\" \"Deficiency， blood stasis， and toxicity\" are the causes and effects of each other. That is to say， the weak constitution of patients due to long-term disease results in qi and blood blockage in the vessels， thus producing static blood. The static blood brings on the generation of heat toxin， and they clump together and hinder the circulation of qi and blood in turn， worsening the weakness of the body. Chinese medicines for tonifying qi， circulating blood， and removing toxins can inhibit the inflammatory response， regulate coagulation function， and protect the vascular endothelium through multiple pathways and targets， thus improving cardiac function. Therefore， \"tonifying qi， circulating blood， and removing toxins\" has been proposed as a general therapeutic principle throughout the whole course of cardio-oncologic diseases. This paper aims to provide new ideas for the clinical diagnosis and treatment of cardio-oncologic diseases.

〔Keywords〕 theory of \"blood stasis and toxicity\"; \"deficiency， blood stasis， and toxicity\"; cardio-oncologic diseases; tonifying qi， circulating blood， and removing toxins; diagnosis and treatment ideas

腫瘤心臟病學是近年來在腫瘤與心血管醫(yī)學領域引起廣泛關注的新興交叉學科，涵蓋了腫瘤患者心血管疾病的診斷、預防及治療[1]。隨著腫瘤治療手段的不斷發(fā)展，放化療等方法在延長患者生存期的同時，也顯著增加了心血管系統(tǒng)的毒性負擔，使腫瘤相關心臟病的發(fā)病率逐年上升[2]。中醫(yī)學在腫瘤和心血管疾病的相關研究中積累了豐富的理論與實踐經(jīng)驗。然而，面對腫瘤心臟病這一復雜的現(xiàn)代疾病，中醫(yī)的理論框架尚需進一步豐富和發(fā)展。本文旨在基于“虛瘀毒”理論，探討腫瘤心臟病的中醫(yī)病機特點及其臨床治療策略。通過梳理“虛瘀毒”的核心內(nèi)涵，結(jié)合腫瘤心臟病的現(xiàn)代醫(yī)學研究，嘗試從中醫(yī)整體觀與辨證論治角度揭示該病的病理機制，并提出相應的中醫(yī)治療模式。

1 腫瘤心臟病發(fā)病機制

腫瘤心臟病內(nèi)涵為腫瘤本身引起的心血管疾病，或抗腫瘤治療過程中產(chǎn)生的心血管毒性。研究表明，罹患惡性腫瘤患者其心血管疾病發(fā)生率亦增加，且當患者心功能下降時，循環(huán)因子也能促進腫瘤生長發(fā)育，二者密切關聯(lián)，并互相促進病變進展[3]?？拱┲委熯^程中，某些化學治療藥物或放射治療可損害心肌、心臟傳導系統(tǒng)、血管內(nèi)皮，導致心血管疾患發(fā)生。

目前已知的化學治療、放射治療、分子靶向治療均可使心血管系統(tǒng)受損，是導致腫瘤患者死亡率升高的主要因素[4]。研究表明，腫瘤心臟病的發(fā)生機制與花生四烯酸代謝、內(nèi)皮功能障礙、拓撲異構酶抑制、氧化應激及放射治療引起的心肌纖維化相關[5]。腫瘤心臟病學屬于新興領域，其疾病治療方案尚未完善，中醫(yī)藥在腫瘤心臟病防治方面顯示出良好的應用前景，引起國內(nèi)外學者廣泛關注[6]。

2 “虛瘀毒”與腫瘤心臟病的聯(lián)系

心血管疾患多病勢急驟、病情兇險，多伴有心煩、心前區(qū)疼痛、舌暗、苔黃膩等熱毒血瘀之象，符合瘀血阻滯、化熱生變的病變特點。在傳承陳可冀院士活血化瘀學術思想基礎上，導師吳敏主任醫(yī)師團隊提出，“瘀毒致變”是動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要病機[7]?！把觥敝葛鰷?nèi)結(jié)于心臟脈絡之血，可理解為現(xiàn)代醫(yī)學中血液流變學的改變[8]?！岸尽卑ā皟?nèi)毒”與“外毒”，指外感邪氣較重者或內(nèi)生病理產(chǎn)物如瘀血、痰濁不能外泄，釀生毒邪，與現(xiàn)代醫(yī)學中氧化應激、炎癥免疫反應加劇等病理產(chǎn)物積聚相關?；凇梆龆尽崩碚搫?chuàng)立的活血解毒治則，與抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護血管內(nèi)皮相關[9]。腫瘤患者遭受癌毒侵襲日久，正氣本虛，瘀毒互結(jié)，致心臟脈絡受損。本文基于“瘀毒”理論，結(jié)合腫瘤心臟病患者正虛、血瘀、毒盛的特點，提出“虛瘀毒”是腫瘤心臟病的關鍵病機。

中醫(yī)學無腫瘤心臟病的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“胸痹”“心悸”范疇，同時腫瘤心臟病因腫瘤而發(fā)，故其內(nèi)涵為胸痹、心悸與癌毒相結(jié)合。腫瘤屬于中醫(yī)學“癌毒”“癥瘕”范疇，《臨證指南醫(yī)案·積聚》指出：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡……日漸瘀痹，而延癥瘕?！笨鼓[瘤治療如放化療可視為外來“毒邪”。外毒與癌毒抗爭，早期與痰、瘀、濕、濁聚集于體內(nèi)，病理產(chǎn)物在臟腑代謝調(diào)節(jié)下被代償排出，但隨腫瘤病情進展，患者處于虛弱狀態(tài)，兼瘀血日久，新血難生，有形之邪蘊積臟腑，血瘀痰濁，郁而生熱，釀生毒邪。邪毒蘊結(jié)，耗傷陰液，心氣虛損，脈絡瘀阻。腫瘤患者正氣本虛，血液瘀阻脈中，瘀血入絡產(chǎn)生癌毒;而后癌毒、藥毒交爭，復傷正氣，心氣更虛。由此，本文提出抗腫瘤治療的相關心血管毒性基本病機由虛、瘀、毒三要素構成。

2.1" “本虛”為腫瘤心臟病的發(fā)病基礎

一則，罹患腫瘤的患者正氣本虛，心氣不足?！痘罘C要·養(yǎng)正邪自除》云：“壯人無積，虛人則有之。”正虛為癌毒發(fā)生的關鍵病機，患者稟賦不足，兼夾情志、勞倦所傷，正氣虛損，外邪趁虛而入，因虛致毒?！度数S直指方論·總論》曰：“氣有一息之不運，則血有一息之不行?！毙臍膺\行通暢，方可助心行血;氣虛血瘀為血管損傷的重要病機之一。腫瘤患者氣虛不能推動血液運行，瘀血阻滯于內(nèi)，心臟虛損，易受抗腫瘤藥物侵襲。二則，抗腫瘤藥峻猛，藥毒靶定于癌細胞，同時耗傷正氣，肺、脾、腎三臟最易受累。肺為嬌臟，癌毒侵犯機體常損傷肺臟，肺衛(wèi)失宣，宗氣不生，致心血瘀阻。腫瘤遷延不愈或藥毒日久多傷脾臟，發(fā)病日久，虛勞內(nèi)生，可發(fā)生癌因性疲乏[10]，臨床常見疲倦、乏力、消瘦、納差等表現(xiàn)。脾失健運，氣血生化無源，心神失養(yǎng)，可發(fā)為心悸怔忡等。腎藏精，生髓化血，惡性腫瘤患者化學治療后藥毒入侵，常見骨髓抑制毒副作用[11]?！吨T病源候論·虛勞傷筋骨候》云：“腎主骨而生髓，虛勞損血耗髓，故傷筋骨也?！蹦I心水火既濟，腎虛則腎水不能上濟于心，心臟失于濡養(yǎng)，發(fā)為心力衰竭。

2.2" “瘀血”為腫瘤心臟病的關鍵病機

腫瘤心臟病患者氣血不行，血液壅塞脈中;癌毒乖戾，病邪入侵營衛(wèi)，癥瘕占位，脈絡不通;藥毒峻猛，傷及心絡，血脈瘀滯?！端貑枴け哉撈吩疲骸安【萌肷睿瑺I衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡失疏，故不通。”久病必瘀，瘀血為腫瘤心臟病的關鍵病機，是心臟病理產(chǎn)物堆積的使動因素。外邪、內(nèi)毒傷及正氣后影響血液運行，瘀血留于局部，繼而發(fā)生腫瘤。腫瘤細胞可激活凝血系統(tǒng)，提高凝血酶活性，刺激血小板增多，促進體內(nèi)高凝狀態(tài)形成[12]。腫瘤日久，癌毒與藥毒共同影響臟腑氣機，心血瘀阻，心失所養(yǎng)，瘀久而化熱毒。

2.3" 瘀熱積聚，則變生毒邪

2.3.1" 癌毒損心" 癌毒為腫瘤積聚日久所生?！岸咀C”具有起病急驟、易于傳變、易傷正氣、遷延難愈等特點[13]。癌毒既可直接損傷受累臟腑，又能耗損氣血津液及臟腑經(jīng)絡，導致陰陽失衡，臟腑氣血經(jīng)絡失于濡養(yǎng)。腫瘤的病因涉及長期慢性刺激、輻射、應激反應等，與中醫(yī)學“熱毒”之紅腫熱痛的性質(zhì)較為吻合。惡性腫瘤中濕毒、痰毒等毒邪亦常見。周仲瑛教授認為“毒必附邪”，火、濕、痰、瘀等日久邪盛，變生毒邪，其性更為兇險暴戾[14]。毒易與他邪相合，與火熱之邪相結(jié)，熱毒損心;與痰濕相結(jié)，可發(fā)生心陽虛衰;與瘀血相結(jié)，發(fā)為胸痹。

2.3.2" 藥毒損心" 抗腫瘤藥物多藥性峻猛，可直接損傷臟腑。胸部腫瘤的放射治療易損傷心肌細胞與血管內(nèi)皮細胞。其中醫(yī)機制可歸為熱毒傷絡，火熱之邪灼傷心脈，此時瘀血內(nèi)生，瘀熱化毒，瘀毒痹阻心脈。抗腫瘤化學治療藥物種類繁多，其毒副作用多與抑制血管生成和損傷心肌細胞等相關，被視作“陽熱火毒”[15]。心臟功能受損，火熱毒邪內(nèi)傷日久，陰液虧耗，臟腑及經(jīng)絡失養(yǎng)，病性由實轉(zhuǎn)虛，此時血脈凝滯，瘀血內(nèi)生，“虛瘀毒”雜合而至。如蒽環(huán)類化學治療藥物易損及心臟，可見心悸怔忡、胸悶喘憋等癥，最終易發(fā)生心力衰竭;貝伐珠單抗可導致動靜脈血栓形成及血壓升高[16]。靶向治療與傳統(tǒng)的放化療相比毒性較小，患者耐受性更高，但也存在內(nèi)皮損傷、血壓升高等多種并發(fā)癥。

2.3.3" 瘀毒互結(jié)" 患者氣虛血瘀日久，瘀血內(nèi)蘊，化生熱毒，瘀毒膠結(jié)，阻礙氣血運行。因此，毒邪煎熬氣血津液，氣血凝滯，瘀毒互結(jié)，也會導致病情更加纏綿難愈，穢濁頑固?！梆觥钡母拍钆c現(xiàn)代醫(yī)學內(nèi)皮細胞增殖、血栓形成、脂質(zhì)堆積相似，而氧化應激形成、炎癥因子釋放，與“熱毒”的形成相關。血栓形成與脂質(zhì)代謝紊亂的過程中可引發(fā)炎癥反應，而炎癥反應與氧化應激又能損傷內(nèi)皮細胞，刺激血小板活化和聚集[17]，二者相互促進，瘀與毒相互膠結(jié)。

3 “虛瘀毒”與腫瘤心臟病的中醫(yī)治療

“益氣活血解毒”作為治療腫瘤心臟病的總則，強調(diào)了中藥在抑制炎癥反應、改善凝血功能和保護血管內(nèi)皮方面的作用。詳見表1。

3.1" 益氣固本

腫瘤心臟病患者因久病體虛，正氣虧損嚴重，毒邪與瘀血互結(jié)于臟腑，耗氣傷血，常表現(xiàn)出乏力、消瘦、脈虛弱無力等癥。益氣固本的治法旨在通過補益肺、脾、腎三臟，恢復氣機調(diào)暢，促進氣血生成，為后續(xù)活血解毒打下基礎。故在治療腫瘤心臟病中強調(diào)整體正氣扶持，主要目的是提高患者的身體抵抗力。

肺氣虛弱易導致氣機升降失常，從而影響心氣的溫煦。腫瘤患者因正氣受損，肺失宣降，致使心陽難以振奮，血液遲滯難行。臨床研究表明，生脈散加味對接受蒽環(huán)類藥物化學治療的乳腺癌患者的心臟具有保護作用，其機制與補肺益氣、促進氣機暢通相關[26]。由太子參、炙黃芪等補益心肺之氣藥物組成的益氣活血方，可改善蒽環(huán)類化學治療藥物造成的心肌損害[27]。脾主運化，為后天之本，心臟之病可傷之。脾氣旺則心臟得安，脾失健運則發(fā)為心水。脾氣虧虛導致氣血不足，使血液運行無源，影響心脈養(yǎng)護。脾虛患者適宜健脾化濁之法，如歸脾湯調(diào)護脾胃，以氣生血，可緩解因氣血兩虛而引起的心悸癥狀。腎藏精，主水，精氣充盈則陰陽平衡，臟腑功能正常。腫瘤患者因久病耗氣傷精，腎精虧損常見，進而導致腎陽衰弱，陰陽失調(diào)。尤其在腫瘤治療中，化學治療和放射治療均易耗傷腎氣，影響周身氣化功能，加重心臟功能失調(diào)，治療當以滋補腎氣為本。臨床研究表明，健脾補腎之黨參、黃芪、菟絲子等中藥在改善乳腺癌化學治療術后心臟毒性方面療效顯著[28]。

多項臨床及動物實驗研究結(jié)果表明，益氣固本治法在腫瘤心臟病的中藥治療中表現(xiàn)突出。韓瑩瑩等[29]研究表明，補益氣血可顯著改善化學治療引起的心臟毒性，其中益氣法有效干預了心肌損傷和炎癥反應。炙甘草湯治療腫瘤心臟病的機制與抗炎、促進血管生成、抑制心肌細胞凋亡相關[30]。綜上所述，益氣固本法通過補益肺、脾、腎三臟改善心臟功能，在腫瘤心臟病患者中有著重要的臨床意義，并能為后續(xù)的活血通痹和清熱解毒提供強有力的基礎支持。

3.2" 活血通痹

腫瘤心臟病歸屬于中醫(yī)學“心悸”“胸痹”之病，瘀血致病為其基本病機?；钛ū苑ㄘ灤┘膊∈冀K，能夠有效促進血液循環(huán)，改善心肌供血，從而減輕心肌缺血、胸悶及心絞痛等癥狀?！堆C論·卷五》載：“瘀血在臟腑經(jīng)絡之間，則結(jié)為癥瘕，瘕者，或聚或散，氣為血滯，則聚而成形，血隨氣散，則沒而不見?！蹦[瘤與心血管疾病二者的發(fā)生發(fā)展均與瘀血密切相關。此處的“瘀血結(jié)于臟腑”揭示了瘀血在腫瘤心臟病中的作用機制。瘀血阻滯的情況下，血液循行受阻，導致血管阻力增加，進而加重心臟負擔?；钛鏊幬镎峭ㄟ^化瘀通絡，使氣血流通，減輕瘀血所致之阻力，以恢復正常血液循環(huán)，調(diào)節(jié)血流量，保護心肌細胞。具體用藥根據(jù)瘀血嚴重程度及兼挾證辨證施治?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》云：“血氣不和，百病乃變化而生?！别鲅脺粌H影響心血管系統(tǒng)，還可能進一步引發(fā)炎癥反應與免疫紊亂。以活血通痹之法，通過化瘀生新，可恢復心肌供血，為心臟病患者提供充足的血液養(yǎng)分。

現(xiàn)代研究證實，中藥三七中的有效成分三七皂苷能減輕多柔比星導致的心肌損傷，有效改善血液黏滯狀態(tài)，通過降低血清黏度抑制血小板聚集[31]。川芎能活血行氣，《神農(nóng)本草經(jīng)·卷一》稱其“能通竅開閉”，其主要成分川芎嗪具有擴張冠狀動脈、增加心肌供血的作用，可有效改善腫瘤心臟病患者的心肌氧供與氧耗平衡，減輕瘀血導致的胸痛[32]。多項臨床研究亦表明，桃紅四物湯、景天丹芎湯等活血藥物對抗腫瘤治療的心臟毒性具有保護作用[22，24]。

3.3" 解毒緩急

腫瘤心臟病的病機之一在于“毒邪”內(nèi)侵，毒邪可因瘀血久滯而生，并隨病程加重滲透臟腑，最終導致心臟損傷。因此，在治療上需結(jié)合清熱解毒，消除內(nèi)毒，減輕炎癥反應，并保護心肌細胞功能?！端貑枴ご谭ㄕ撈份d：“邪氣盛則實，正氣存內(nèi)，邪不可干?！蹦[瘤心臟病之“邪氣”多為內(nèi)生毒邪，祛除內(nèi)毒的過程便是“解毒緩急”的關鍵。長期瘀毒留滯于臟腑，損耗心氣，使正氣更虛，而毒邪因正氣虧虛更易攻心。清熱解毒可以抑制瘀毒加重的心肌損害，以保全心氣?！端貑枴嵴撈份d：“熱者，邪之漸也?！倍拘盎療?，導致炎癥加劇，熱邪燔灼陰津，以解毒清熱之法去熱祛毒，可使心臟炎癥得以緩解。毒邪長期侵害心臟會引發(fā)急性損傷，加劇心肌缺血。通過清熱解毒，有助于緩解心肌細胞凋亡，促進心臟修復。

惡性腫瘤癌毒內(nèi)蘊于機體，發(fā)病隱匿，流竄機體，客于虛處。癌毒侵襲上焦肺臟者，多以清熱解毒法論治，可選用白花蛇舌草、牛黃、半邊蓮等藥物;癌毒損及中焦胃腑者，清熱解毒與祛濕解毒并用;毒蘊下焦如腸腹、卵巢、膀胱者，可予大黃牡丹湯等通腑泄?jié)?。清熱解毒中藥可有效控制惡性腫瘤，祛除癌毒的同時可有效減少急性心血管事件的發(fā)生。

臨床研究表明，具有清熱解毒功效的復方苦參注射液可改善曲妥珠單抗治療乳腺癌患者的心臟毒性癥狀[21]。另外，現(xiàn)代研究表明，黃連主要成分小檗堿可通過調(diào)控B細胞淋巴瘤因子通路，增強線粒體自噬、減少活性氧、調(diào)節(jié)細胞凋亡，改善多柔比星導致的心臟毒性[33]。虎杖有效成分白藜蘆醇可通過減弱GPX4依賴性鐵死亡，緩解氟尿嘧啶誘導的心臟毒性[34]。

炎癥因子是發(fā)生炎癥反應時的病理產(chǎn)物，可作為“毒邪損心”的微觀指標[35]。研究表明，除肌鈣蛋白和利鈉肽等最重要的心臟損傷標志物外，多種炎癥標志物如白細胞介素-6、C反應蛋白、髓過氧化物酶、半乳糖凝集素-3等可用于檢測心臟毒性[36]。上述炎癥介質(zhì)均屬于內(nèi)生毒邪范疇，因此，可通過干預炎癥反應的方式抑制腫瘤心臟病的進展。多種具有解毒抗炎作用的中藥均可通過降低炎癥因子的表達，抑制炎癥反應和血小板聚集，從而緩解免疫反應和過氧化，保護血管內(nèi)皮并改善心肌纖維化，從而改善心臟功能[37]。

4 總結(jié)

腫瘤心臟病的基本病機為“虛為本，瘀為常，毒為變”。虛、瘀、毒三者密不可分，構成了腫瘤心臟病的中醫(yī)病機理論內(nèi)涵。本文詳細梳理了腫瘤心臟病基于“虛瘀毒”理論的發(fā)病機制，且提出益氣、活血、解毒為腫瘤心臟病的治療總則。其中，益氣法能扶持自身正氣，通過調(diào)補肺、脾、腎以恢復心臟功能;瘀血既是腫瘤心臟病的發(fā)病因素，又是其病理產(chǎn)物，故活血化瘀貫穿疾病始終;若病程日久，毒邪積聚，發(fā)生急性心血管事件，當以解毒為先，解毒法與抑制炎癥反應以保護血管內(nèi)皮、減輕心肌損傷等機制相關。中醫(yī)益氣活血解毒法治療腫瘤心臟病具有較為廣闊的前景，但目前針對腫瘤心臟病的復雜機制認識仍不夠深入，仍需進一步開展臨床及基礎實驗研究，以驗證中醫(yī)在其臨床應用中的療效及安全性。腫瘤心臟病中西醫(yī)診治策略的提升，將有效改善腫瘤心臟病患者的生存質(zhì)量。

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〔基金項目〕國家自然科學基金項目（82074254，82374281）;北京市自然科學基金項目（7172185）;中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新工程項目（CI2021A01413）;第五批中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才研修項目（國中醫(yī)藥人才函〔2022〕1號）;北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展資金項目（BJZYYB-2023-73）;首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（首發(fā)2024-2-4154）。

〔通信作者〕*吳" 敏，女，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，E-mail：wumin19762000@126.com。