〔摘要〕 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種發(fā)病原因不明的中樞神經(jīng)退行性疾病。近期研究發(fā)現(xiàn)，AD 的發(fā)生發(fā)展與口腔及腸道菌群豐度或多樣性有密切關(guān)系，而越來越多的研究表明中藥可通過影響菌群代謝而間接起到防治AD的作用。為進(jìn)一步探究中藥防治AD機(jī)制，本研究通過分析整理近30年文獻(xiàn)資料，從微生物角度出發(fā)，分析口腔-腸道微生物失調(diào)與AD在病因機(jī)制方面的關(guān)聯(lián)性，分類總結(jié)出調(diào)節(jié)口腔及腸道菌群干預(yù)AD的代表中藥成分，以期為深入研究中藥防治AD 的作用機(jī)制以及從中藥中開發(fā)防治AD藥物提供新的思路。

〔關(guān)鍵詞〕 阿爾茨海默病;中藥;口腔菌群;腸道菌群;研究進(jìn)展

〔中圖分類號(hào)〕R285.5" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.12.030

Research progress on Chinese medicine intervention in Alzheimer's"disease based on \"oral-intestinal flora imbalance\"

CUI Bingbing1， YANG Chunlin2*， YANG Ying1

1. Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan， Shandong 250014， China; 2. The First Hospital of Shandong First Medical University （Shandong Qianfoshan Hospital）， Jinan， Shandong 250014， China

〔Abstract〕 Alzheimer's disease （AD） is a central neurodegenerative disease with an unknown etiology. Recent studies have indicated a strong correlation between the development and progression of AD and the abundance or diversity of oral and intestinal flora. Increasing evidence suggests that Chinese medicines may indirectly prevent and treat AD by influencing microbiota metabolism. To further explore the mechanism of action by which Chinese medicines prevent and treat AD， this study analyzes and organizes literature from the past 30 years. From the perspective of microorganisms， it examines the correlation between oral-intestinal flora imbalance and the pathogenesis of AD， and categorizes representative Chinese medicines and their components that regulate oral and intestinal flora to intervene in AD. It aims to provide new insights for the in-depth research on the mechanism of action of Chinese medicines in preventing and treating AD， as well as for the development of new anti-AD drugs from Chinese medicines.

〔Keywords〕 Alzheimer's disease; Chinese medicines; oral flora; intestinal flora; research progress

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種起病原因不明且持續(xù)性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)認(rèn)知功能衰退、生活能力減弱、行為社交障礙以及人格改變等癥狀。隨著我國人口老齡化的日益加重，AD患病率有逐年升高趨勢[1]。由于其發(fā)病原因至今尚未完全闡明，目前已有的治療方法和藥物不能防治或逆轉(zhuǎn)該疾病。近年來研究表明[2-4]，AD患者口腔及腸道微生物組成和多樣性不同于健康人群，且菌群失調(diào)可通過“口-腸-腦軸”中的免疫、代謝以及內(nèi)分泌等多種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而中藥可通過調(diào)節(jié)口腔及腸道菌群豐度和多樣性而發(fā)揮間接防治AD的作用。

1 口腔-腸道微生物失調(diào)與AD相關(guān)性

口腔和胃腸道是人體內(nèi)微生物寄生最多的菌群棲息地?？谇缓臀改c道由于存在口-腸屏障，兩者的微生物群顯示分開的獨(dú)特特征。然而，屏障的破壞會(huì)導(dǎo)致口-腸微生物間的交流和易位，既往研究顯示，口腔菌群紊亂導(dǎo)致的口腔-腸微生物軸功能失調(diào)，可能會(huì)通過直接或者間接作用影響神經(jīng)系統(tǒng)、腦血管以及基因表達(dá)，引發(fā)或加重AD[2-4]。腸道菌群紊亂導(dǎo)致的腸-腦微生物軸功能失調(diào)，可能會(huì)通過免疫、代謝以及內(nèi)分泌等多種途徑，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD的發(fā)生和發(fā)展[5-6]。在疾病狀態(tài)下口腔-腸屏障遭到破壞口腔微生物可進(jìn)入腸道，引發(fā)腸道菌群失調(diào)，進(jìn)一步加重腸道上皮細(xì)胞的通透性，并誘導(dǎo)免疫激活，導(dǎo)致全身產(chǎn)生炎癥[7]，在腸道中生存的口腔牙齦假單胞菌和腸道微生物群或其代謝物都可能通過腸神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入血液并最終進(jìn)入大腦[8]。目前研究已經(jīng)證實(shí)，微生物-腸-腦軸與神經(jīng)退行性病變的病理生理相關(guān)[9]，而口腔是胃腸道的起點(diǎn)，這加強(qiáng)和擴(kuò)展了微生物-腸-腦軸的概念，進(jìn)一步提出了微生物-口-腸-腦軸的討論。

2 中藥基于口腔-腸道微生物失調(diào)干預(yù)疾病的研究現(xiàn)狀

中藥相對西藥成分復(fù)雜多樣，進(jìn)入口腔及消化道的中藥成分，可通過增加益生菌或減少致病菌的數(shù)量和活性，以及抑制病原體和影響菌群代謝產(chǎn)物等方式調(diào)節(jié)口腔及腸道微生物環(huán)境，維持微生態(tài)的平衡。另外，進(jìn)入胃腸道不能直接被完全吸收或無法吸收利用的中藥成分，在微生物群和相關(guān)酶的作用下，可產(chǎn)生水解、氧化還原、去乙?；l(fā)酵等多種反應(yīng)改變中藥的有效成分，從而提高中藥的生物利用度[10]。微生物-口腔-腸-腦軸是一個(gè)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)胃腸功能、機(jī)體免疫、應(yīng)激反應(yīng)及認(rèn)知等方面發(fā)揮著重要的作用，已有研究發(fā)現(xiàn)由山楂、大黃組成的純中藥制劑[11]，可能通過升高血清5-羥色胺、降低神經(jīng)肽Y水平等來影響腦腸軸，從而改善大腦功能。焦山楂對消化不良大鼠的體重、食物攝入、胃腸運(yùn)動(dòng)和腦腸肽分泌異常也有調(diào)節(jié)作用，山楂焦味對其也有很好的療效，研究表明，山楂湯聯(lián)合焦山楂氣味可通過調(diào)節(jié)腸-腦-微生物軸，有效緩解大鼠的消化不良[12]。另有研究表明[13]，中藥可通過調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸控制大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，以及降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平，改善抑郁大鼠的認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)能力，與現(xiàn)有臨床上常使用的改善認(rèn)知功能和控制精神癥狀的單靶向治療藥物相比，中藥采用系統(tǒng)論治，在注重根治疾病的同時(shí)，又能兼顧癥狀的緩解，能夠?qū)崿F(xiàn)對多種疾病的綜合治療，另外其價(jià)格相對低廉、副作用小等優(yōu)勢已經(jīng)得到眾多研究人員的重視。

3 從口腔菌群角度觀察中藥干預(yù)AD

3.1" 口腔菌群與AD的關(guān)聯(lián)機(jī)制

大量研究表明，牙周炎可增加AD患病的風(fēng)險(xiǎn)，且在AD患者腦脊液和血清中也檢測到牙齦卟啉單胞菌，該菌的感染會(huì)使機(jī)體處在炎癥反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致局部組織損傷，影響機(jī)體免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生與發(fā)展[14-18]。研究發(fā)現(xiàn)，口腔中幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染率明顯高于胃部[19]，且多項(xiàng)研究表明，Hp感染與AD的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系十分密切，國外有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AD患者中Hp陽性患者在語言記憶方面相較于Hp陰性患者表現(xiàn)更差[20]。BEYDOUN等[21]通過研究Hp感染率與AD的發(fā)病和死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)男性群體中兩者直接相關(guān)。這表明Hp感染是AD發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素。口腔念珠菌感染是最常見的口腔黏膜感染性疾病，而白念珠菌是口腔念珠菌感染中最多見的侵害性病菌[22]，會(huì)導(dǎo)致口腔潰瘍，易透過血腦屏障。WU等[23]通過建立真菌性腦炎的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)感染白色念珠菌的小鼠表現(xiàn)出輕微的記憶損傷，隨著真菌的清除而消退。有研究顯示，單純皰疹病毒Ⅰ型感染可能是AD發(fā)生發(fā)展的原因之一，WOZNIAK等[24]對AD患者腦內(nèi)斑塊進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)近90%的斑塊中含有單純皰疹病毒Ⅰ型的DNA。

3.2" 中藥調(diào)節(jié)與AD相關(guān)口腔菌群

3.2.1" 牙齦卟啉單胞菌" 牙齦卟啉單胞菌屬于非酵解糖的革蘭氏陰性厭氧球桿菌，易導(dǎo)致牙菌斑的形成，引起牙齦炎和牙周炎的發(fā)生。近年來研究顯示，中藥對該菌具有一定的抑制作用。大黃素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷作為中藥虎杖中的有效成分之一，可有效抑制牙齦卟啉單胞菌唾液酸酶活性，降低細(xì)菌的毒力基因表達(dá)[25]。王曉宇等[26]選用黃芩和杜仲葉制備黃杜中藥漱口液，通過實(shí)驗(yàn)探究其對牙齦卟啉單胞菌的抑制作用，結(jié)果提示，黃杜漱口液可通過破壞齦卟啉單胞菌的細(xì)胞膜以及細(xì)胞壁的完整性，干擾細(xì)菌能量代謝功能發(fā)揮抑菌作用。王素文等[27]通過實(shí)驗(yàn)探究黃芪甲苷對人牙周膜細(xì)胞炎癥的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過抑制炎癥小體的激活來抑制牙齦卟啉單胞菌感染的炎癥反應(yīng)。李坤陽等[28]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制由牙齦卟啉單胞菌脂多糖引發(fā)的牙齦炎癥反應(yīng)。顧麗芬等[29]發(fā)現(xiàn)原花青素B2可抑制由牙齦卟啉單胞菌脂多糖引發(fā)的炎癥介質(zhì)的表達(dá)。陳海鷹等[30]通過體外抑菌抗炎實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)金龍膽草醇提取物發(fā)揮抗炎作用的可能機(jī)制為抑制牙齦卟啉單胞菌脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）（Pg-LPS）誘導(dǎo)人牙齦成纖維細(xì)胞炎癥反應(yīng)的TNF-α、IL-1β、PGE2分泌，阻斷NF-кB信號(hào)通路的激活。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹皮酚、兒茶素提取物、甘草提取物、巖黃連總堿、銀杏葉提取物、魚腥草提取物以及薄荷復(fù)方煎液等中藥成分在體外對牙齦卟啉單胞菌的生長具有明顯的抑制作用[31-37]。劉林灝等[38]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究黃連解毒湯抑制牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的抗AD效果作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可能是基于抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞免疫，抑制細(xì)胞凋亡等過程中的靶點(diǎn)與通路產(chǎn)生的抑制牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生抗AD的效果。

3.2.2" 幽門螺旋桿菌" Hp是一類在胃黏膜上發(fā)現(xiàn)的呈螺旋狀的革蘭氏陰性桿菌。大量實(shí)驗(yàn)研究顯示，中藥對該菌具有一點(diǎn)的抑制和殺滅作用。王雨玲[39]通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，板藍(lán)根、黃芩、金銀花、青黛等對Hp具有明顯的抗菌作用。周蓉等[40]通過體外實(shí)驗(yàn)觀察茯苓甘草湯及其單味中藥對Hp的抑菌效果，結(jié)果顯示，茯苓甘草湯原方、甘草、生姜、茯苓甘草肉桂湯具有顯著的抑菌作用。郭小丹[41]通過抑菌實(shí)驗(yàn)對確有療效的抗Hp中藥方進(jìn)行優(yōu)化，篩選出優(yōu)勢組合為黃芪、蒲公英、苦參、黃連和甘草。

3.2.3" 白念珠菌" 白念珠菌是人類的一種腐物共生菌，多寄生于人體的皮膚、消化道及其他臟器中，但在免疫功能低下或體內(nèi)微生物平衡狀態(tài)被打破時(shí)可變?yōu)榍趾π缘牟【?，引起全身和血液感染[42]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示[43]，黃連提取物通過抑制白念珠菌菌絲侵襲素ALS3、SSA1基因的表達(dá)降低其對口腔黏膜的侵襲力，抑制菌絲的形成，從而發(fā)揮口腔念珠菌病的治療作用。魚腥草素鈉是由魚腥草素和亞硫酸氫鈉形成的加成物，有研究[44]發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗白念珠菌活性作用。其作用機(jī)制可能是通過破壞細(xì)胞膜，改變其通透性，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)外泄引起菌體細(xì)胞死亡。

3.2.4" 螺旋體" 螺旋體多存在于水、土壤及腐敗的有機(jī)物上，也寄生于人體口腔，是一種具有親神經(jīng)性的可引起多種慢性疾病的革蘭氏陰性細(xì)菌，在三叉神經(jīng)和三叉神經(jīng)節(jié)可以檢測到從牙周浸潤的螺旋體[45]。MIKLOSSY等[46]分析AD 患者的大腦和血液樣本，超過90%的AD病例在大腦中檢測到螺旋體。有研究發(fā)現(xiàn)[47]，當(dāng)有可檢測到的螺旋體感染證據(jù)時(shí)，AD的發(fā)生率增加了10倍以上。有實(shí)驗(yàn)研究提示，復(fù)方黃芩漱口液（其中黃芩為君藥）可以降低牙菌斑內(nèi)牙齦炎致病優(yōu)勢菌的比例，通過抑制螺旋體的生長，減少其對牙齦的炎性作用[48-49]。

3.2.5" 口腔皰疹病毒" 口腔皰疹的病毒類型主要分為單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）Ⅰ型（HSV-

Ⅰ）、Ⅱ型（HSV-Ⅱ）以及水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）等。周良斌[50]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，魚腥草初提物可降低 HSV-1、HSV-2 及阿昔洛韋抗藥性HSV-1。綦魯博[51]通過體外實(shí)驗(yàn)研究黃柏水提取物抗HSV-1的活性，結(jié)果提示黃柏水提取物具有體外抗HSV-1作用。黃洋[52]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)梔子提取物T9、TH具有顯著抗單純皰疹病毒的活性，其機(jī)制可能為抑制HSV-1的結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)、提高IFN-γ的表達(dá)和抑制HSV-1對細(xì)胞膜的吸附而發(fā)揮抗病毒作用。賴志才等[53]發(fā)現(xiàn)川楝子提取物在體外主要是通過直接滅活HSV-1而發(fā)揮抗感染作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，桑葉[54]、桉樹葉[55]以及苦丁茶[56]等中藥提取物都具有抗HSV-Ⅰ活性作用。

綜上所述，多種口腔微生物可以通過直接或間接引起神經(jīng)性病變，其與AD的相關(guān)性不容忽視，而中藥對與AD相關(guān)口腔菌群的作用也已證實(shí)，但由于AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，與某種特定病原體感染的相關(guān)證據(jù)研究不足，兩者間的因果關(guān)系也需進(jìn)一步探究，從中藥調(diào)節(jié)口腔菌群角度出發(fā)，可以作為防治AD的新思路。

4 口腔-腸道菌群相互作用在AD中的潛在影響

在疾病狀態(tài)下，口腔微生物可下行至腸道，加劇胃腸道疾病，同時(shí)腸道微生物也可逆行上至口腔，影響口腔菌群結(jié)構(gòu)。研究表明，口腔微生物可侵入并存活于樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到腸道黏膜[57]?？谇晃⑸镞€可通過破壞腸道菌群，在腸道內(nèi)的定植和擴(kuò)張，重塑腸道微生物群落[58]。已有研究顯示發(fā)現(xiàn)[59]，口腔微生物與腸道微生物紊亂存在關(guān)聯(lián)，口腔炎癥，如牙周炎，可通過向腸道提供結(jié)腸炎病原體和致病性T細(xì)胞而加劇腸道炎癥。導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，影響腸道炎癥反應(yīng)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。XUE等[60]通過實(shí)驗(yàn)探討了慢性牙周炎與小鼠認(rèn)知能力下降之間的因果關(guān)系及其作用機(jī)制，結(jié)果顯示小鼠大腦神經(jīng)元和突觸損傷，口腔和腸道微生物群失調(diào)，腸道屏障和血腦屏障破壞，血清中促炎細(xì)胞因子和脂多糖含量增加，腦LPS水平升高。結(jié)果提示CP可直接誘導(dǎo)小鼠進(jìn)行性認(rèn)知能力下降，其機(jī)制可能與小鼠微生物-腸-腦軸紊亂、LPS/TLR4/NF-κB信號(hào)激活和神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。由此可見，口腔致病菌進(jìn)入胃腸道后可能通過微生物-口-腸-腦軸途徑影響AD病理。

5 從腸道菌群角度觀察中藥干預(yù)AD

5.1" 腸道菌群與AD的關(guān)聯(lián)機(jī)制

腸道中富含密集的免疫細(xì)胞，當(dāng)腸道免疫屏障受到破壞時(shí)，其上皮細(xì)胞通透性增加，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能夠從受損的腸上皮黏膜轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中去，穿過血腦屏障進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。腸道菌群是微生物-腸-腦軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，關(guān)鍵的代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫機(jī)制參與了微生物-腸-腦軸，對維持大腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[61]。

已有研究表明[62]，益生菌的攝入不僅能對外周組織產(chǎn)生有益的影響，而且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和通過微生物-腸道-腦軸調(diào)節(jié)的行為也會(huì)產(chǎn)生有益的影響。這提高了益生菌對AD治療的可能性，且在AD的腸道微生物群中觀察到了有益菌菌種（如乳酸桿菌和雙歧桿菌）的數(shù)量會(huì)變少，而有害菌菌種（如擬桿菌和厚壁菌）的數(shù)量會(huì)增多，這一顯著的變化，可能導(dǎo)致血漿炎癥水平增高和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的出現(xiàn)。另有研究[63-64]探討腸道菌群與AD的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AD患者組腸桿菌屬、腸球菌屬等菌屬的相對豐度均高于正常對照組。

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs）又稱為可揮發(fā)性脂肪酸，是腸道菌群通過代謝膳食纖維產(chǎn)生的最終產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸及其鹽類衍生物等，其生成的數(shù)量和種類主要取決于腸道微生物的類型和數(shù)量。SCFAs作為一組代謝物參與人體的諸多生理病理過程，在宿主能量代謝、激素分泌、免疫炎癥以及癌癥等方面發(fā)揮著積極的調(diào)節(jié)作用[65]。有研究表明，SCFAs是腸-腦相互作用的重要介質(zhì)，參與包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的病程發(fā)展[66]。

5.2" 中藥調(diào)節(jié)與AD相關(guān)腸道菌群

5.2.1" 對乳酸桿菌與雙歧桿菌屬等有益菌屬的影響

研究發(fā)現(xiàn)，中藥鐵皮石斛多糖對小鼠腸道內(nèi)有益菌豐度可以起到選擇性增殖作用，特別是對雙歧桿菌有明顯增殖作用[67-68]。王瑩[69]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量枸杞多糖可使雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌屬等有益菌科的相對豐度明顯增殖，改善免疫缺陷小鼠菌群的多樣性，從而改善小鼠腸道的免疫損傷。SUN等[70]通過研究長期攝入人參總提取物對腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)人參提取物有助于雙歧桿菌和乳酸桿菌的擴(kuò)增。GAO等[71]通過研究四君子湯中分離純化出的具有免疫增強(qiáng)活性的均質(zhì)多糖S-3-1的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)腸道菌群中有益菌相對豐度的作用。另有研究表明[72]，口服紅參可改善認(rèn)知功能，特別是腸道菌群的多樣性發(fā)生了改變，乳酸桿菌屬的數(shù)量增加，提示紅參可通過腸-腦軸作用于AD小鼠模型改善AD病理。

5.2.2" 對腸桿菌屬與腸球菌屬等潛在有害菌屬的影響" 華明柳等[73]通過實(shí)驗(yàn)研究大黃附子湯合桃花湯加味對潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群及腸屏障功能的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)大黃附子湯合桃花湯加味治療后腸球菌、腸桿菌數(shù)量明顯少于治療前及對照組。有實(shí)驗(yàn)[74]探討參苓白術(shù)散聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對腸道菌群平衡的影響，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組干預(yù)3個(gè)月后，腸桿菌、腸球菌數(shù)量均低于對照組。黃連解毒湯加減治療后酵母菌、腸桿菌、腸球菌數(shù)量均明顯減少，且顯著低于對照組[75]。HE等[76]發(fā)現(xiàn)，黃連可以降低大腸埃希菌、脫硫弧菌以及吉氏副擬桿菌的菌落豐度。

5.2.3" 對腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的影響" SUN等[77]發(fā)現(xiàn)，SCFAs通過促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元谷氨酸-谷氨酰胺穿梭，有助于緩解AD。有研究[78]證實(shí)，黃連可通過調(diào)節(jié)SCFAs作用于腸腦軸來治療AD。五味子粗多糖[79]可顯著增加AD大鼠體內(nèi)SCFAs的含量。

ZHANG等[80]發(fā)現(xiàn)黃芩素可以改善AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠的β淀粉樣蛋白病理、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知缺陷，黃芩素可通過有益調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞中的腸道微生物群和cAMP-PKA-CREB-HDAC3信號(hào)傳導(dǎo)逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因模型小鼠的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙。另外，通過對黃芩、黃連干預(yù)AD的研究發(fā)現(xiàn)，其防治AD的機(jī)制均與調(diào)節(jié)SCFAs作用于腸腦軸有關(guān)。綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過微生物-腸-腦軸影響AD的發(fā)生與發(fā)展，而中藥可通過調(diào)節(jié)與AD發(fā)病密切相關(guān)的腸道菌群豐度及代謝產(chǎn)物達(dá)到防治AD的作用。詳見表1。

6 總結(jié)

目前，臨床上常使用改善認(rèn)知功能和控制精神癥狀的單靶向藥物治療AD，雖然癥狀有所緩解，但不能阻止AD疾病進(jìn)展，且毒副作用較強(qiáng)。我國中藥資源豐富，中藥有效成分治療AD有較好的作用且毒副作用較小。中藥防治AD的作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞、減少病理蛋白生成和磷酸化、抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙及能量代謝、改善血腦屏障通透性以及調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)等多種途徑干預(yù)AD發(fā)病進(jìn)程[81-82]。

本文基于口腔-腸道微生物失調(diào)與AD在病因機(jī)制方面的關(guān)聯(lián)性，分類整理了中藥成分對口腔及腸道不同菌群的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果提示中藥可通過降低有害菌豐度，提高有益菌豐度以及影響菌群代謝產(chǎn)物，間接干預(yù)AD的發(fā)生和發(fā)展。中藥在菌群調(diào)節(jié)方面具有化學(xué)多樣性和多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，是AD的理想藥物資源。結(jié)合這一特點(diǎn)研發(fā)防治AD新藥，不僅為新藥開發(fā)提供了思路，而且為目前嚴(yán)峻的老齡化社會(huì)提供了新的醫(yī)療保障。

中藥基于口腔-腸道微生物失調(diào)干預(yù)AD還存在很多不足之處，未來需進(jìn)一步立足于“微生物-口-腸-腦軸”研究AD可能的潛在生物標(biāo)志物，可通過高通量測序技術(shù)在菌群研究中的應(yīng)用、特定中藥成分的分子機(jī)制解析，以及結(jié)合宏基因組學(xué)、基因組測序手段及微生態(tài)理念篩選不同中醫(yī)證型的AD患者標(biāo)志性、特異性的菌群，明確具體菌落微生物在AD發(fā)生和發(fā)展過程中的作用機(jī)制，進(jìn)而研究中藥對這一特定微生物菌落的具體作用機(jī)制，從而揭示出中藥可通過調(diào)節(jié)人體腔道微生物來間接起到干預(yù)防治AD的作用，這具有極其重要的研究意義。

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〔基金項(xiàng)目〕山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（ZR2021QH019）。

〔通信作者〕*楊春林，男，博士，主治醫(yī)師，E-mail：muyilin1991@163.com。