[摘要]低血磷性佝僂病是一種罕見病，分為遺傳性與獲得性兩類。主要臨床表現有生長障礙、四肢彎曲畸形及功能障礙，以及成人甲狀旁腺功能亢進、骨關節(jié)炎、骨軟化癥、多發(fā)性骨折等，口腔表現為非齲壞、非外傷牙齒出現反復根尖周炎、根尖周膿腫甚至蜂窩織炎、牙周炎、牙齒早失等。X連鎖性低血磷性佝僂?。╔LHR）占所有低血磷性佝僂病的80％。本文報告1例以多個非齲壞、非外傷牙根尖周炎為首診癥狀的3歲XLHR患兒，通過病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查、基因型檢測，結合文獻分析其臨床表現、影像學特征、診斷、鑒別診斷、治療以及隨訪，為臨床診治提供參考，減少口腔科醫(yī)生漏診和誤診。

[關鍵詞]X連鎖性低血磷性佝僂病；非齲壞牙；根尖周炎

[中圖分類號]R788[文獻標志碼]B[doi]10.7518/hxkq.2024.2024175

遺傳性低血磷性佝僂病是一組由x-連鎖調節(jié)磷酸鹽的內肽酶同源物（phosphate-regulating neu-tral endopeptidase X-linked，PHEX）、成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）、牙本質基質蛋白1（dentin matrix protein l，DMP-1）等基因突變引起的疾病，分為X連鎖性低血磷性佝僂?。╔-Iinked hypophosphatemia rickets，XLHR）、常染色體顯性低血磷性軟骨病、常染色體隱性低血磷性軟骨病、伴有甲狀旁腺功能亢進的低磷血癥軟骨病、顱面骨發(fā)育不良和McCuneAlbright綜合征，其中XLHR最為常見。低血磷性佝僂病的發(fā)病率約為3.9/100 000，患病率約為1/21 000，被納入我國《第一批罕見病目錄》。根據《中國低血磷性佝僂病患者生存報告》數據顯示，患者容易面臨誤診、漏診問題，誤診率達63.8％。非齲壞、非外傷牙無明顯誘因出現反復根尖周炎、根尖周膿腫甚至蜂窩織炎，是多數XL-HR口腔臨床特點，但是口腔科醫(yī)生對這一特點認識不足，在臨床上容易造成漏診、誤診。本文報道1例首診于兒童口腔科，多個非齲壞、非外傷牙反復根尖周炎，由兒童口腔科聯(lián)合內分泌科診斷并隨訪3年的XLHR患兒，并進行文獻回顧，分析總結XLHR的疾病特點、臨床診治過程等。

1病例報告

1.1一般資料

患兒，女，3歲，2020年9月1日因“左下后牙不適伴牙齦鼓包2月余”于浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院口腔科就診?，F病史：患兒2個月前左下后牙不適，牙齦出現鼓包，近幾日左下后牙疼痛加劇，腫脹明顯，上下前牙否認外傷史。既往史：患兒足月剖腹產，有佝僂病史，否認過敏史?；純焊赣H多顆牙已拔除，身高145 cm，關節(jié)畸形；患兒奶奶19歲時牙齒已全部脫落，現全口義齒修復。

1.2體格檢查

壘身檢查（圖1A-C）：患兒雙乳B1期，雞胸，手鐲征，腳鐲征，輕微O型腿，身高89.2 cm，體重15.2 kg。

口腔?？茩z查：面部對稱，未見明顯異常。開口度、開口型未見明顯異常。口內檢查（圖1D、E）：乳牙列，51、61、81牙冠完整，未見齲壞，唇側牙齦瘺管，無松動，叩痛（-）。74牙冠完整，來見齲壞，牙冠舌向傾斜，無松動，叩痛（+），頰側牙齦紅腫膨隆。余牙未見明顯異常。

1.3實驗室檢查

鈣磷代謝指標：堿性磷酸酶（alkaline phos曲atase，AKP）I 083 U/L（正常值42～362 U/L），磷0.84 mmol/L（正常值1.29～2.26 mmol/L），鈣2.35 mmol/L（正常值2.2-2.65 mmol/L），維生索D 35.7 nmol/L（正常值35-150 nmol/L），骨源性堿性磷酸酶活性≤200 U/L（正常信lt;200 U/L）；甲狀腺功能未見異常，甲狀旁腺激素47.80 pg/mL（正常值12.0-65.0 pg/mL）。

1.4影像學檢查

全身骨密度Z評分-1.4，AM（年齡匹配）91（同年齡段Z值正常范圍在-1-1）。Z值=（受檢者骨密度-同齡人骨密度平均值）／同齡人骨密度標準差。

雙下肢正位X線片（圖2左）：雙側股骨遠端及脛骨兩端干骺端毛糙，欠光整，里杯口狀、毛刷狀改變，骨小梁稀疏，骨質密度偏低，雙膝關節(jié)在位，軟組織改變不明顯。左手腕骨片（圖2右）：左手腕骨化中心出現5/10顆。各掌指骨骨骺骨化，骺板未閉。左側尺橈骨遠端干骺端骨皮質毛糙，呈毛刷樣改變，橈骨遠端少許骨膜反應。

全口曲面體層片（3歲）可見，全口乳牙牙體硬組織薄、髓腔大、髓角高、牙根較細、乳磨牙根尖孔未閉合，51、61牙根尖區(qū)以及74牙根分叉區(qū)和遠中根尖見低密度影，未見14、15、24、25、34、35、44、45恒牙胚（圖3A）。全口曲面體層片（6歲5月）可見，11、21牙胚發(fā)育Nolla6期；62牙無齲壞，根尖低密度影；22牙胚發(fā)育Nolla5期，牙囊白線完整；31、41牙胚發(fā)育Nolla7期，31牙胚近中扭轉；74牙近中根充吸收，根尖未見明顯低密度影；34牙胚發(fā)育Nolla4期，牙囊白線完整，與44牙發(fā)育基本同步；14、24牙胚發(fā)育Nolla4期，15、25、35、45牙胚發(fā)育Nolla2～3期（圖3B）。

3歲時，下前牙根尖片示：71、81牙根尖低密度影（圖3C）。3歲9月時，上前牙根管治療9個月復查再次出現根尖瘺管，上前牙根尖片示：51牙根充可，根尖低密度影（圖3D）。4歲時，51牙根管再治療3個月復查，上前牙根尖片示：51牙根充可，根尖低密度影減小，61牙根充遠中吸收，根尖未見低密度影（圖3E）；74牙根管治療1年復查，左下后牙根尖片示：74牙近中根吸收，根尖低密度影減小，34牙開始發(fā)育（圖3F）。5歲6月時，51牙瘺管，上前牙根尖片示：51牙根尖低密度影，11牙囊白線不完整（圖3G）。5歲9月時，下前牙根尖片示：71、81牙根尖低密度影，31、41牙囊白線不完整，牙胚近中扭轉（圖3H）。

1.5遺傳學檢測

采集患兒及其父親和母親外周血2 mL，采用液相捕獲技術靶向捕獲2 742個遺傳性疾病相關基因，進一步行二代測序（next generation sequencing，NGS）、生物信息學分析和家系遺傳學解讀?；純篜HEX基因13-22號外顯子雜合缺失，其父親PHEX基因13～22號外顯子半合子缺失變異，母親未檢出，該PHEX基因變異遺傳自其父親（圖4）。

1.6初步診斷

根據臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查和基因檢查結果，內分泌科專家會診初步診斷為：1） XLHR；2）51、61、74、71、81牙慢性根尖周炎。

1.7治療經過及隨訪

本例患者經口腔科、內分泌科、骨科等多學科聯(lián)合會診明確診斷。內分泌科給予磷酸二氫鈉、無水磷酸氫二鈉合劑、骨化三醇口服治療，定期復查測定血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素等，拍攝骨骼X線片及腎臟超聲，根據復查指標調整藥物劑量，觀察身高變化及患者生長發(fā)育情況。因該患兒骨骼畸形不是很明顯，骨科未給予特殊處理，囑定期復查?；純河?020年9月-2024年1月期間在口腔科治療及隨訪情況見表1。

本例患者以多發(fā)性非齲壞、非外傷牙根尖周炎為首診癥狀，后續(xù)通過輔助檢查及遺傳學檢測確診為XLHR。通過多學科治療，患者目前全身狀況穩(wěn)定。

2討論

XLHR是一種罕見的X連鎖顯性遺傳性疾病，臨床表現具有多樣性，通常表現為生長緩慢，走路后步態(tài)異常，進行性加重的下肢畸形（膝內翻或膝外翻），身材矮小以及方顱、雞胸、串珠肋、手鐲征、足鐲征、亨利式溝等佝僂病癥狀，成人表現為身材矮小、骨軟化、骨痛、骨關節(jié)炎、假性骨折等。影像學表現為長骨干骺端增寬，呈杯口狀、喇叭形或毛刷樣改變。實驗室檢查：血磷降低，血堿性磷酸酶水平升高，血鈣正?；蚪档?，腎磷閾降低，甲狀旁腺激素正常或輕度升高，維生素D正常或偏低。根據臨床、影像和生化檢測指標以及是否有家族遺傳史，基本可以明確XLHR診斷，但對于臨床上無法明確診斷的患者，需采取基因檢測。XLHR的致病機制尚不明確，目前認為PHEX為XLHR的致病基因，基因突變導致其在成骨細胞、骨細胞、成牙本質細胞和成骨質細胞表面的功能受損，在骨骼、牙齒中均有表達。PHEX位于Xp22.1，由22個外顯子組成，點變異占70％以上，包括無義變異、錯義變異、移碼變異和剪切變異，此外還有少部分外顯子水平的缺失或重復變異，也存在整個PHEX基因的拷貝數變異。本例患兒PHEX基因13～22外顯子缺失變異，該變異為多個外顯子缺失的致病變異，多個外顯子缺失約占PHEX基因變異類型的10％。查閱ClinVar數據庫未檢索到本次檢出變異型相關的文獻報道（ClinVar數據庫，http：//www.ncbi.nlmnih.gov/clinvar）。

臨床上XLHR需與維生素D缺乏性佝僂病相鑒別，維生素D缺乏性佝僂病是臨床上最常見的佝僂病，常見于2歲以下嬰幼兒，臨床癥狀與XL-HR相似。維生素D缺乏性佝僂病較XLHR發(fā)病稍晚，有營養(yǎng)不良或缺少陽光照射史，有消化道疾病引起的吸收障礙史；實驗室檢查血磷正常，血鈣降低，堿性磷酸酶正常，維生素D低于正常。本病例患兒身高較同齡兒童低，生長緩慢，步態(tài)輕微異常，雙下肢畸形不明顯，有較明顯的手鐲征和腳鐲征，雙下肢及左手腕X線有明顯的佝僂病癥狀，在口腔出現癥狀之前患兒于當地醫(yī)院兒科就診，僅根據臨床表現診斷為維生素D缺乏性佝僂病，一直補充維生素D、鈣，治療效果不佳。

且前XLHR患者無公認的標準化治療方法，以多學科對癥治療為主，全身給予活性維生素D和磷酸鹽合劑常規(guī)治療，合并嚴重骨骼畸形患者，可選擇外科手術治療。本例患兒2020年9月至今持續(xù)給予活性維生素D和磷酸鹽合劑治療，患兒的身高從89.2 cm緩慢增長至106.4 cm，堿性磷酸酶水平呈下降趨勢，血磷水平不穩(wěn)定，大部分時候仍低于正常值。大多數患者在治療2年后，生長速度略恢復，但由于常規(guī)治療沒有降低患者體內FGF23的活性，因此血磷無法完全恢復到正常水平。2018年一種全人源性FGF23抗體布羅索尤（Burosumab）單抗上市，Burosumab是一種重組的IgGl單克隆抗體，可抑制FGF23活性，用于治療1歲及以上兒童和成人XLHR，接受治療的患者血磷水平上升，骨骼畸形減少，但目前該藥價格昂貴，還不能普及到大部分患者。全身補充活性維生素D以及磷酸鹽對牙齒疾病的改善取決于治療的開始時間、持續(xù)時間以及患者的依從性，越早接受治療患兒身高及佝僂病癥狀的改善越明顯。全身治療無法預防乳牙結構性牙本質缺陷，也不能減少乳牙根尖周炎的發(fā)生，但恒牙的牙本質在出生后開始礦化，早期治療有利于恒牙牙本質的礦化。Biosse Duplan等發(fā)現早期及持續(xù)接受全身治療的XLHR患者牙骨質的形成改善，牙周附著喪失減少，牙周炎發(fā)生率降低。本病例患兒3歲時開始接受全身治療，全身治療后乳牙仍有多顆非齲壞、非外傷牙根尖周炎，這可能與乳牙在胚胎期鈣化、乳牙發(fā)育異常在出生時已經存在有關。目前該病例沒有發(fā)現嚴重的牙周炎和乳牙過早脫落，后續(xù)將繼續(xù)關注恒牙情況。

乳牙慢性根尖周炎通常是由于齲病或者牙外傷引起的，但是多發(fā)的沒有齲病、沒有外傷的不明原因乳牙慢性根尖周炎、根尖瘺管是XLHR患兒最常見的口腔表現，此外也有少部分患者表現為乳牙不明原因的過早脫落，以及乳恒牙嚴重的牙周炎癥。XLHR患者口腔X線表現為牙體硬組織薄，髓腔大，髓角高延伸至釉質牙本質交界處，牙根較細，乳磨牙根尖孔未閉合，牙周硬骨膜喪失，牙槽骨吸收㈣。XLHR患兒牙齒組織病理學表現為釉質出現許多環(huán)形凹陷、微裂，前期牙本質層增寬，牙本質小管減少，可見大量未礦化的球間牙本質，所以認為XLHR患者牙齒容易磨耗，細菌很容易從牙齒表面微隙侵入牙髓，導致無齲壞、無外傷的牙齒牙髓壞死。同時組織病理學也觀察到牙骨質層較薄，呈顆粒狀，小葉間牙骨質礦化程度較低，有的牙根表面甚至出現牙骨質缺失，所以導致乳牙的過早脫落或恒牙較嚴重的牙周炎癥。對于不明原因的多發(fā)性乳牙慢性根尖周炎，兒童日腔科醫(yī)生應該引起足夠的重視，注意檢查患兒的全身情況，關注是否有步態(tài)異常、身材矮小等佝僂病癥狀，并及時做骨代謝及放射學檢查以幫助兒科醫(yī)生早診斷、早治療。本病例通過口腔的異常表現，發(fā)現了患兒的臨床癥狀體征與維生素D缺乏性佝僂病不相符合，及時兒科醫(yī)生會診，結合實驗室、放射學、遺傳學檢查，作出了XLHR診斷。

根管治療仍是慢性根尖周炎的首選治療方法，乳牙根管治療后應做好嚴密的冠方封閉如制作金屬預成冠等，但是對于髓底遭破壞、牙根吸收超過根長1/2、根尖周骨組織破壞嚴重、繼承恒牙胚牙囊破壞的病變乳牙，治療則不宜過度保守，可拔除患牙，觀察間隙變化或制作間隙保持器。由于XLHR患兒牙齒本身發(fā)育特點，無法徹底地根管預備、消毒和封閉，可能會導致根管治療無法取得良好的效果，但目前尚無證據表明XLHR患兒根管治療成功率低于正常兒童。本病例患兒3歲時51、61、71、74、81牙因根尖周炎陸續(xù)行根管治療，74牙根管治療后建議預成冠修復，因牙冠美觀問題家長拒絕，結合家長意愿先行充填治療，定期復查；復查過程中51牙在3歲8月時再次出現瘺管，給予根管再治療，其余牙齒未出現新瘺管，但是上下恒中切牙牙胚分別在5歲6月和5歲9月拍片復查時出現了一定程度的扭轉，故及時拔除51、71、81牙；74牙多次復查充填物完好，根尖炎癥減小，無牙齦瘺管，繼承恒牙胚與對側同名牙發(fā)育基本同步，故繼續(xù)隨訪復查。乳牙根管治療后需定期復查，一般3～6月復查為宜，本病例患兒上下前牙4歲復查時根尖炎癥控制良好，繼承恒牙胚未見異常，4歲6月至5歲6月期間因患兒在外地，無法及時復查，1年后復查對出現了恒牙胚的扭轉，及時拔除后恒牙胚有一定的回正，31牙仍有一定的扭轉，故復查時及時拍片很重要，炎癥可能波及恒牙胚時應及早拔除。

對于XLHR患兒做好口腔預防也非常重要，包括定期牙科檢查，對所有牙齒進行敏感性檢測及放射學檢查，定期涂氟、窩溝封閉等。窩溝封閉可以防止細菌通過釉質裂紋侵入牙本質和牙髓，建議封閉時使用自酸蝕粘接劑，減少酸性刺激所導致的根尖周炎癥的發(fā)生。對于高風險的牙齒，也有學者認為對乳磨牙進行金屬預成冠修復，可以預防慢性根尖周炎的發(fā)生。

綜上所述，XLHR患者通常會因無明顯誘因出現反復的慢性根尖周炎，或乳牙的過早脫落首診于兒童口腔科，通過本病例及文獻回顧希望能幫助兒童口腔科醫(yī)生更好地了解XLHR患兒口腔表現、全身表現、診斷、治療等，避免這類患者的漏診、誤診。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。