【摘 要】膿毒癥是一種危及生命的器官功能障礙，由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的，是重癥監(jiān)護(hù)室患者死亡的重要原因之一，近年來(lái)，大量研究表明膿毒癥的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞焦亡密切相關(guān)。miRNA執(zhí)行多種重要的細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、凋亡和分化等。最近的研究表明，miRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡中發(fā)揮了重要功能，細(xì)胞焦亡是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的程序性細(xì)胞死亡，在許多疾病中起著關(guān)鍵作用，miRNA通過(guò)直接或間接作用于焦亡相關(guān)信號(hào)通路的蛋白質(zhì)參與膿毒癥的調(diào)控。本文就miRNA在膿毒癥細(xì)胞焦亡中的調(diào)控和功能進(jìn)行總結(jié)，為膿毒癥細(xì)胞焦亡的研究提供新的研究方向和思路。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥；細(xì)胞焦亡；miRNA

【中圖分類號(hào)】R392 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-08-31

膿毒癥是由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，是感染、手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?、中毒和心肺?fù)蘇后的常見并發(fā)癥，是多器官功能障礙綜合征和感染性休克的重要原因[1]。任何人都可能被感染，幾乎任何的感染，都有可能導(dǎo)致膿毒癥[2]。膿毒癥具有發(fā)病率高、疾病進(jìn)展快和治愈困難的特點(diǎn)，由于其致病因素和宿主因素的變化逐漸成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[3]。

膿毒癥機(jī)體炎癥反應(yīng)的失調(diào)最終會(huì)導(dǎo)致致命的重大炎癥爆發(fā)，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[4-5]。在焦亡過(guò)程中，免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，募集其他免疫細(xì)胞對(duì)抗感染，增強(qiáng)宿主的防御反應(yīng)，促進(jìn)消滅入侵的病原體，而細(xì)胞焦亡的失衡則會(huì)引起強(qiáng)烈的炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致器官功能障礙，同時(shí)免疫細(xì)胞衰竭[6]。miRNA是非編碼小RNA分子，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，miRNA一直被認(rèn)為是無(wú)數(shù)細(xì)胞和生物體功能的關(guān)鍵參與者，研究表明miRNA已成為膿毒癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵參與者[7-8]。細(xì)胞焦亡的調(diào)控機(jī)制涉及多種分子機(jī)制和信號(hào)通路，最近的研究表明miRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡中發(fā)揮了重要功能，為治療膿毒癥提供了新的靶點(diǎn)。

1 細(xì)胞焦亡與膿毒癥

1.1 細(xì)胞焦亡在膿毒癥中的作用

細(xì)胞焦亡是繼細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死后發(fā)現(xiàn)依賴炎性半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteinyl aspartate specificproteinase，caspase-1 和caspase-4/5/11）激活由gasdermin 蛋白（gsdmd protein，GSDMD）介導(dǎo)的一種程序性細(xì)胞死亡形式。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡是膿毒癥細(xì)胞死亡的主要方式，在膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[9]。細(xì)胞焦亡在膿毒癥中起著“雙刃劍”的作用，膿毒癥早期，焦亡可抑制宿主內(nèi)病原體的復(fù)制并加速其清除，若感染得不到及時(shí)的控制，大量病原體侵入血液和細(xì)胞，逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除，在此過(guò)程中，宿主細(xì)胞釋放病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）誘導(dǎo)大量焦亡，從而增加白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平以加重炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致器官衰竭。

研究發(fā)現(xiàn)中藥八寶丹可通過(guò)減少炎癥因子的釋放，改善器官損傷來(lái)提高膿毒癥小鼠的存活率，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，八寶丹通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路和炎性小體NOD 樣受體熱休克蛋白結(jié)構(gòu)域3（NODlikereceptor pyrin domain containing 3，NLRP3）的合成抑制了細(xì)胞焦亡，表明抑制細(xì)胞焦亡可能有助于治療膿毒癥[10]。另一研究報(bào)道了無(wú)藥茶多酚納米顆粒（tea polyphenols nanoparticles，TPNs）通過(guò)阻斷GSDMD-N的寡聚化從而抑制細(xì)胞焦亡，在膿毒癥小鼠模型中表現(xiàn)出良好的治療效果[11]。在關(guān)于膿毒癥相關(guān)彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascularcoagulation，DIC）的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌內(nèi)毒素激活的外源性凝血途徑的組織因子受到caspase-11的刺激，而血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞焦亡來(lái)預(yù)防膿毒癥相關(guān)DIC[12-13]。在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)（cecal ligation-peferation，CLP）誘導(dǎo)的膿毒癥模型中，抑制高遷移率族蛋白B1（high mobilitygroup protein 1，HMGB1）表達(dá)后肺組織中caspase-11依賴性焦亡減弱，從而改善了膿毒癥相關(guān)肺損傷[14]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷GSDMD通道的形成也可抑制焦亡并減輕膿毒癥相關(guān)肺損傷[15]。

1.2 細(xì)胞焦亡在膿毒癥中的發(fā)生機(jī)制

細(xì)胞焦亡分為經(jīng)典炎癥小體途徑、非經(jīng)典炎癥小體途徑、由caspase-3/8介導(dǎo)的焦亡途徑和顆粒酶介導(dǎo)的焦亡途徑。在膿毒癥中細(xì)胞焦亡發(fā)生機(jī)制為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。

1.2.1 經(jīng)典焦亡途徑 經(jīng)典焦亡途徑是由炎性小體介導(dǎo)，依賴于caspase-1活化的死亡方式。在經(jīng)典途徑中，最常見的炎性小體是NLRP3。NLRP3 炎性小體由傳感器蛋白NLRP3、含有募集結(jié)構(gòu)域（caspase activation and recruitmentdomain，CARD）的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associatedspeck-like protein，ASC）和pro-caspase-1 3部分組成。NLRP3可被多種PAMPs和DAMPs激活，激活后的NLRP3與ASC結(jié)合并招募caspase-1前體形成NLRP3炎性小體，其中caspase-1 前體被裂解成活性caspase-1?；罨腸aspase-1 切割GSDMD，產(chǎn)生的N 端結(jié)合到細(xì)胞質(zhì)膜上形成孔洞結(jié)構(gòu)[16]。并且活化的caspase-1可將pro-IL-18和pro-IL-1β裂解為成熟的IL-18和IL-1β，通過(guò)GSDMD-N孔洞結(jié)構(gòu)釋放到胞外，并募集更多的炎癥因子，形成炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)[17]。激活NLRP3炎性小體需要2個(gè)步驟，第一步是在病原體的刺激下，NF-κB被激活，引起NLRP3、IL-1β和IL-18的轉(zhuǎn)錄增加；第二步則是NLRP3的激活與組裝。目前關(guān)于NLRP3炎性小體激活的確切分子機(jī)制尚不清楚，已知的有鉀（K+）外流、線粒體功能障礙、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和線粒體DNA（mitochondrion DNA，mtDNA）的釋放、溶酶體破壞、氯（Cl-）外流和鈣（Ca2+）通量改變等[18-20]。研究報(bào)道硫氧環(huán)蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXINP）、NIMA 相關(guān)蛋白激酶7（NIMA-related kinase 7，NEK7）、膜聯(lián)蛋白1（pannexin-1）和P2X 嘌呤受體7（P2X7R）可激活NLRP3，而一類抗氧化基因sestrin 2可抑制NLRP3的激活[21-22]。NEK7是K+外排時(shí)下游的一種必需蛋白，介導(dǎo)NLRP3的組裝和激活[23]。Pannexin-1 和P2X7R 與K+ 和ATP 水平變化相關(guān)（圖1）。

1.2.2 非經(jīng)典焦亡途徑 在非經(jīng)典焦亡途徑中，caspase-4/5/11可通過(guò)N端的CARD直接與細(xì)胞內(nèi)的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）結(jié)合而被激活?；罨腸aspase-4/5/11 可直接將GSDMD裂解為GSDMD-N，GSDMD-N寡聚化后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，最終形成質(zhì)膜孔。與經(jīng)典焦亡途徑不同，caspase-4/5/11不能直接裂解pro-IL-1β 和IL-18，而是通過(guò)激活NLRP3炎性小體通路間接誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的成熟和釋放，潛在機(jī)制可能與K+的外排有關(guān)，GSDMD-N形成的質(zhì)膜孔導(dǎo)致K+外排，進(jìn)而誘導(dǎo)NLRP3炎性小體組裝，最終導(dǎo)致焦亡[24-26]。值得注意的是，pannexin-1是caspase-11誘導(dǎo)的非經(jīng)典焦亡途徑中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的另一關(guān)鍵蛋白，在LPS的刺激下，活化的caspase-11可特異性剪切和修飾pannexin-1，引起胞內(nèi)ATP的釋放，從而誘導(dǎo)離子通道P2X7R介導(dǎo)的焦亡，與caspase-11 結(jié)合的pannexin-1 通道亦誘導(dǎo)K+的外排，進(jìn)而激活NLRP3 炎性小體[27]。LPS 的致死率主要是由caspase-11依賴性焦亡所驅(qū)動(dòng)，而不是依靠caspase-1誘導(dǎo)IL-18和IL-1β的釋放，由于caspase-11可能是caspase-1的上游激活因子，因此可以合理地假設(shè)經(jīng)典焦亡途徑與非經(jīng)典焦亡途徑并非無(wú)關(guān)，可能是通過(guò)相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[24-28]（圖1）。

2 miRNA與膿毒癥

2.1 miRNA的生物合成及作用機(jī)制

miRNA是一種長(zhǎng)度約為21～26個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA分子，1993年，Lee RC等[29]在秀麗隱桿線蟲中首次發(fā)現(xiàn)miRNA-lin-4。2001 年，Lagos-Quintana M 等[30] 將這類RNA分子命名為miRNA。miRNA作為轉(zhuǎn)錄后抑制因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過(guò)與mRNA的3’-非編碼區(qū)（3’-UTR）結(jié)合來(lái)降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯以影響基因表達(dá)，此外，miRNA可以與基因啟動(dòng)子，5’-非翻譯區(qū)（5’-UTR）和編碼序列相互作用，并且可以在RNA激活的同時(shí)激活轉(zhuǎn)錄，最后，miRNA可以與蛋白質(zhì)相互作用以改變其活性[31]。miRNA在各種組織和細(xì)胞中表達(dá)，miRNA作為生物調(diào)控因子，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、代謝和穩(wěn)態(tài)等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[32- 33]。miRNA分子大量參與過(guò)度免疫反應(yīng)、免疫抑制，在膿毒癥發(fā)展的各個(gè)階段均發(fā)揮調(diào)控作用。

2.2 miRNA在膿毒癥中的作用

研究報(bào)道，在膿毒癥患者外周血miRNA篩查中發(fā)現(xiàn)大量差異表達(dá)的miRNA，且這些miRNA可加重或緩解膿毒癥病情及相關(guān)器官損傷[34-35]。在當(dāng)膿毒癥宿主的免疫系統(tǒng)處于嚴(yán)重的促炎狀態(tài)時(shí)，多種細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，例如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-18和IL-1β[36]。在膿毒癥所致的腸屏障功能障礙模型中，抑制miR-155可有效降低TNF-α和IL-6的表達(dá)，進(jìn)而緩解炎癥和腸屏障損傷[37]。在膿毒性肺損傷小鼠模型中miR-27a 的表達(dá)量上調(diào)，當(dāng)敲低miR-27a 后NF-κB的磷酸化受到抑制，炎癥因子TNF-α和IL-6的表達(dá)水平下降，并且1項(xiàng)臨床研究報(bào)道m(xù)iR-27a可作為膿毒癥診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物[38-39]。在膿毒癥小鼠模型中，眾多研究發(fā)現(xiàn)miRNA 可對(duì)炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-18 和IL-1β進(jìn)行負(fù)調(diào)控或正調(diào)控，當(dāng)改變miRNA的表達(dá)量時(shí)，對(duì)膿毒癥的發(fā)展進(jìn)程起了一定的保護(hù)或者促進(jìn)作用。已有研究報(bào)道m(xù)iRNA 可作為膿毒癥的生物標(biāo)志物，如miR-15a、miR-16、miR-122、miR-146a、miR-223和miR-499-5p可作為膿毒癥診斷性生物指標(biāo)物，miR-93b、miR-483-5p 和miR-574-5p可作為預(yù)后標(biāo)志物[40-41]。最新研究發(fā)現(xiàn)，miRNA還可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡參與膿毒癥的調(diào)控[42]。

2.3 miRNA調(diào)控膿毒癥細(xì)胞焦亡

miRNA可通過(guò)直接靶向細(xì)胞焦亡途徑中的關(guān)鍵分子如NF-κB、NLRP3和GSDMD，或者靶向其上游信號(hào)分子調(diào)控細(xì)胞焦亡，從而參與膿毒癥的調(diào)控（圖1）。

2.3.1 miRNA作用于NF-κB參與細(xì)胞焦亡 NF-κB是炎癥通路上重要的信號(hào)分子，在調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)中發(fā)揮重要作用，隨著焦亡研究的深入，發(fā)現(xiàn)NF-κB通路與細(xì)胞焦亡有著密切聯(lián)系。Ling H等[43]和Chen S等[44]發(fā)現(xiàn)miR-579-3p和miR-34a直接靶向NF-κB上游負(fù)調(diào)控分子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）依賴性去乙?；福╯irtuin 1，SIRT1），并負(fù)調(diào)控SIRT1的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥模型中miR-579-3p 和miR-34a 表達(dá)上調(diào)，而SIRT1 mRNA表達(dá)下調(diào)，當(dāng)敲低miR-579-3p和抑制miR-34a后，SIRT1 表達(dá)上調(diào)，焦亡相關(guān)蛋白如炎性小體NLRP3、ASC、cleaved caspase-1和GSDMD-N的表達(dá)水平下降，說(shuō)明miR-579-3p和miR-34a可通過(guò)負(fù)調(diào)控SIRT1作用于NF-κB改善膿毒癥小鼠細(xì)胞焦亡。Jiao Y等[45]發(fā)現(xiàn)miR-30d-5p不僅直接靶向SIRT1還可以靶向NF-κB另一負(fù)調(diào)控因子細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白1（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS-1），在膿毒癥肺損傷模型中miR-30d-5p表達(dá)上調(diào)后抑制SOCS-1和SIRT1激活NF-κB，NLRP3 mRNA表達(dá)增加，焦亡相關(guān)蛋白caspase-1和GSDMD-N 上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞焦亡進(jìn)而加重肺損傷。Xue ZY等[46]發(fā)現(xiàn)miR-21直接靶向去泛素化酶鋅指蛋白A20，A20是NF-κB的負(fù)調(diào)控分子，在LPS與ATP誘導(dǎo)miR-21敲低的小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞（bonemarrow-derived macrophages，BMDM）體外實(shí)驗(yàn)中，NF-κB表達(dá)下降并抑制焦亡，NLRP3、ASC、cleaved caspase-1 和GSDMD-N的表達(dá)水平下降，當(dāng)抑制miR-21后，上述現(xiàn)象在LPS與ATP誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞中也同樣存在。有研究報(bào)道m(xù)iR-155-5p 可直接靶向Toll 樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）上游負(fù)調(diào)控分子肌醇磷酸酶1（SH2-containing inositolphosphatase 1，SHIP1）并對(duì)其負(fù)調(diào)控，而TLR4 是NF-κB激活分子，在LPS 誘導(dǎo)的THP-1 細(xì)胞膿毒癥模型中miR-155-5p 過(guò)表達(dá)后，TLR4、NLRP3、ASC、cleaved caspase-1 和GSDMD的表達(dá)水平升高，說(shuō)明miR-155-5p對(duì)膿毒癥巨噬細(xì)胞焦亡具有正調(diào)控作用[47]。

2.3.2 miRNA作用于炎癥小體參與細(xì)胞焦亡 研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥腎損傷中miR-20a-5p、miR-30c-5p、miR-93-5p 和miR-223-3p表達(dá)水平明顯下調(diào)，雙熒光素報(bào)告基因結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-20a-5p和miR-223-3p直接靶向NLRP3并對(duì)其負(fù)調(diào)控，而miR-30c-5p、miR-93-5p直接靶向NLRP3的上游激動(dòng)因子TXNIP并對(duì)其負(fù)調(diào)控，在LPS誘導(dǎo)HK-2人腎小管上皮細(xì)胞的體外膿毒癥模型中，抑制miR-20a-5p、miR-30c-5p、miR-93-5p和miR-223-3p后可加重細(xì)胞焦亡，焦亡相關(guān)蛋白NLRP3、ASC、cleaved caspase-1的表達(dá)水平升高[48-51]。另一研究發(fā)現(xiàn)miR-181a-5p 直接靶向NEK7 并對(duì)其負(fù)調(diào)控，NEK7是形成NLRP3-NEK7炎癥小體復(fù)合物的關(guān)鍵分子，過(guò)表達(dá)miR-181a-5p 可抑制焦亡相關(guān)蛋白NEK7、NLRP3、GSDMD-N、cleaved caspase-1 的表達(dá)水平[52]。在LPS 誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞的體外膿毒癥模型中，miR-122-3p直接靶向NLRP3并對(duì)其負(fù)調(diào)控，過(guò)表達(dá)miR-122-3p有效地恢復(fù)了細(xì)胞活力，并減弱了caspase-1、pro-caspase-1、NLRP3、ASC和GSDMD的表達(dá)[53]。

在關(guān)于膿毒癥心肌損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-96-5p、miR-150-5p 和miR-590-3p 的表達(dá)量明顯下調(diào)，研究證實(shí)miR-96-5p直接靶向NLRP3并對(duì)其負(fù)調(diào)控，miR-150-5p則是通過(guò)直接靶向TXINP上游分子c-FOS進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞焦亡，miR-590-3p則是通過(guò)AMPK/mTOR參與膿毒癥心肌細(xì)胞焦亡調(diào)控，當(dāng)抑制miR-96-5p 和miR-590-3p 之后，NLRP3、cleaved caspase-1和GSDMD-N的表達(dá)水平上升，抑制miR-150-5p之后焦亡相關(guān)蛋白NLRP3、ASC和cleaved caspase-1表達(dá)上升，說(shuō)明miR-96-5p、miR-150-5p 和miR-590-3p 可通過(guò)作用于NLRP3參與膿毒癥心肌細(xì)胞焦亡的調(diào)控[54-56]。而另一項(xiàng)關(guān)于膿毒癥心肌損傷的研究中發(fā)現(xiàn)miR-138-5p表達(dá)量明顯上調(diào)，并通過(guò)直接靶向負(fù)調(diào)控SESN2，并抑制了心肌細(xì)胞焦亡的發(fā)生，對(duì)膿毒癥起保護(hù)作用[57]。在關(guān)于膿毒癥肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)miR-138-5p通過(guò)直接靶向NLRP3參與調(diào)控細(xì)胞焦亡，對(duì)細(xì)胞焦亡具有負(fù)調(diào)控作用[58]。而另一項(xiàng)關(guān)于膿毒癥肺損傷的研究發(fā)現(xiàn)miR-26a-5p可通過(guò)靶向負(fù)調(diào)控Rho激酶1（Rho kinase 1，ROCK1），過(guò)表達(dá)miR-26a-5p可降低NLRP3、ASC、cleaved caspase-1和GSDMD 的蛋白水平，從而減輕細(xì)胞焦亡[59]。在關(guān)于膿毒癥腸道屏障損傷的研究中發(fā)現(xiàn)miR-874-5p通過(guò)下調(diào)維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NLRP3和caspase-1的活化，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障的損傷[60]。

2.3.3 miRNA作用于GSDMD參與細(xì)胞焦亡 GSDMD是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白，研究發(fā)現(xiàn)在CLP誘導(dǎo)的膿毒癥模型中miR-31-5p和miR-135b-5p表達(dá)量明顯下調(diào)，并且miR-31-5p直接靶向GSDMD并對(duì)其負(fù)調(diào)控，在體外膿毒癥模型中，過(guò)表達(dá)miR-31-5p 和miR-135b-5p 后，焦亡相關(guān)蛋白GSDMD、caspase-1 和NLRP3 的表達(dá)水平下降，說(shuō)明miR-31-5p 和miR-135b-5p 能夠通過(guò)抑制GSDMD 緩解細(xì)胞焦亡[61-62]。另1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)miR-193a-5p 也可直接靶向GSDMD并對(duì)其負(fù)調(diào)控，抑制miR-193a-5p后加重了細(xì)胞焦亡，即焦亡相關(guān)蛋白GSDMD、caspase-1、caspase-11表達(dá)水平明顯升高[63]。

3 結(jié)論與展望

細(xì)胞焦亡在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，抑制細(xì)胞焦亡的發(fā)生可延緩膿毒癥的進(jìn)程，上述研究表明miRNA可通過(guò)靶向細(xì)胞焦亡途徑關(guān)鍵分子NF-κB及上游信號(hào)分子、NLRP3及上游信號(hào)分子和GSDMD參與膿毒癥的調(diào)控，對(duì)膿毒癥相關(guān)器官損傷具有保護(hù)或加重作用，為研究膿毒癥的發(fā)生機(jī)制提供新方向，并為膿毒癥的治療提供新靶點(diǎn)。自細(xì)胞焦亡發(fā)現(xiàn)以來(lái)，對(duì)其的認(rèn)識(shí)日益全面和深刻。近年來(lái)許多研究表明焦亡參與多種疾病，包括膿毒癥，并且在膿毒癥中起著重要作用，在某些情況下，焦亡的宿主細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞內(nèi)容物，從而提供啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的強(qiáng)大信號(hào)。然而細(xì)胞焦亡在膿毒癥中的具體分子機(jī)制仍不清楚，未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)研究在不同刺激下的各種細(xì)胞中，經(jīng)典或非經(jīng)典焦亡途徑是否占主導(dǎo)地位。隨著miRNA研究的深入，發(fā)現(xiàn)miRNA在膿毒癥患者外周血中表達(dá)上調(diào)或下調(diào)。值得注意的是，越來(lái)越多的證據(jù)表明miRNA在細(xì)胞焦亡起著關(guān)鍵作用，這為研究膿毒癥中細(xì)胞焦亡機(jī)制開辟了一條新的途徑，然而miRNA對(duì)膿毒癥細(xì)胞焦亡的影響是復(fù)雜的，特別是在不同的細(xì)胞中，如何準(zhǔn)確干預(yù)miRNA介導(dǎo)的焦亡，仍需要更多的實(shí)驗(yàn)研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The third international

consensus definitions for sepsis and septic shock （sepsis-3）[J].

JAMA，2016，315（8）：801-810．

[2] Coronado Munoz A，Nawaratne U，McMann D，et al. Late-onset

neonatal sepsis in a patient with covid-19[J]. N Engl J Med，2020，382

（19）：e49．

[3] Fleischmann C，Scherag A，Adhikari NKJ，et al. Assessment of

global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. current estimates

and limitations[J]. Am J Respir Crit Care Med，2016，193（3）：

259-272．

[4] Song RY，He SJ，Wu YB，et al. Pyroptosis in sepsis induced organ

dysfunction[J]. Curr Res Transl Med，2023，72（2）：103419.

[5] Miao EA，Leaf IA，Treuting PM，et al. Caspase-1-induced pyroptosis

is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria

[J]. Nat Immunol，2010，11（12）：1136-1142．

[6] Zheng XT，Chen WW，Gong FC，et al. The role and mechanism of

pyroptosis and potential therapeutic targets in sepsis：a review[J]. Front

Immunol，2021，12：711939．

[7] Ivey KN，Srivastava D. microRNAs as developmental regulators[J].

Cold Spring Harb Perspect Biol，2015，7（7）：a008144．

[8] Zhang YL，Kim MS，Jia BS，et al. Hypothalamic stem cells control

ageing speed partly through exosomal miRNAs[J]. Nature，2017，548

（7665）：52-57．

[9] Shi JJ，Zhao Y，Wang YP，et al. Inflammatory caspases are innate

immune receptors for intracellular LPS[J]. Nature，2014，514（7521）：

187-192．

[10] Li YF，Sheng HD，Qian J，et al. The Chinese medicine babaodan

suppresses LPS-induced sepsis by inhibiting NLRP3-mediated inflammasome

activation[J]. J Ethnopharmacol，2022，292：115205．

[11] Chen Y，Luo RH，Li J，et al. Intrinsic radical species scavenging

activities of tea polyphenols nanoparticles block pyroptosis in

endotoxin-induced sepsis[J]. ACS Nano，2022，16（2）：2429-2441．

[12] Yang XY，Cheng XY，Tang YT，et al. Bacterial endotoxin activates

the coagulation cascade through gasdermin D-dependent phosphatidylserine

exposure[J]. Immunity，2019，51（6）：983-996.

[13] Luo LL，Xu M，Liao DY，et al. PECAM-1 protects against DIC by

dampening inflammatory responses via inhibiting macrophage pyroptosis

and restoring vascular barrier integrity[J]. Transl Res，2020，222：

1-16．

[14] Deng MH，Tang YT，Li WB，et al. The endotoxin delivery protein

HMGB1 mediates caspase-11-dependent lethality in sepsis[J]. Immunity，

2018，49（4）：740-753.

[15] Liu XB，Wang D，Zhang XN，et al. Effect and mechanism of phospholipid

scramblase 4（PLSCR4） on lipopolysaccharide（LPS）-induced

injury to human pulmonary microvascular endothelial cells[J]. Ann

Transl Med，2021，9（2）：159．

[16] Miao EA，Rajan JV，Aderem A. Caspase-1-induced pyroptotic

cell death[J]. Immunol Rev，2011，243（1）：206-214．

[17] Shi JJ，Gao WQ，Shao F. Pyroptosis：gasdermin-mediated programmed

necrotic cell death[J]. Trends Biochem Sci，2017，42（4）：245-

254．

[18] Lima H Jr，Jacobson LS，Goldberg MF，et al. Role of lysosome

rupture in controlling Nlrp3 signaling and necrotic cell death[J]. Cell

Cycle，2013，12（12）：1868-1878．

[19] Gong T，Yang YQ，Jin TC，et al. Orchestration of NLRP3 inflammasome

activation by ion fluxes[J]. Trends Immunol，2018，39（5）：393-

406．

[20] Swanson KV，Deng M，Ting JPY. The NLRP3 inflammasome：molecular

activation and regulation to therapeutics[J]. Nat Rev Immunol，

2019，19（8）：477-489．

[21] Zhou RB，Tardivel A，Thorens B，et al. Thioredoxin-interacting

protein links oxidative stress to inflammasome activation[J]. Nat Immunol，

2010，11（2）：136-140．

[22] Wen R，Liu YP，Tong XX，et al. Molecular mechanisms and functions

of pyroptosis in sepsis and sepsis-associated organ dysfunction[J].

Front Cell Infect Microbiol，2022，12：962139．

[23] Sharif H，Wang L，Wang WL，et al. Structural mechanism for

NEK7-licensed activation of NLRP3 inflammasome[J]. Nature，2019，

570（7761）：338-343．

[24] Kayagaki N，Warming S，Lamkanfi M，et al. Non-canonical inflammasome

activation targets caspase-11[J]. Nature，2011，479（7371）：

117-121．

[25] Kayagaki N，Stowe IB，Lee BL，et al. Caspase-11 cleaves gasdermin

D for non-canonical inflammasome signalling[J]. Nature，2015，526

（7575）：666-671．

[26] Cohen H，Baram N，Edry-Botzer L，et al. Vibrio pore-forming leukocidin

activates pyroptotic cell death via the NLRP3 inflammasome[J].

Emerg Microbes Infect，2020，9（1）：278-290．

[27] Yang DH，He Y，Mu?oz-Planillo R，et al. Caspase-11 requires

the pannexin-1 channel and the purinergic P2X7 pore to mediate pyroptosis

and endotoxic shock[J]. Immunity，2015，43（5）：923-932．

[28] Wang S，Miura M，Jung YK，et al. Murine caspase-11，an ICEinteracting

protease，is essential for the activation of ICE[J]. Cell，1998，

92（4）：501-509．

[29] Lee RC，F(xiàn)einbaum RL，Ambros V. The C. elegans heterochronic

gene Lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to Lin-

14[J]. Cell，1993，75（5）：843-854．

[30] Lagos-Quintana M，Rauhut R，Lendeckel W，et al. Identification

of novel genes coding for small expressed RNAs[J]. Science，2001，294

（5543）：853-858．

[31] Ramchandran R，Chaluvally-Raghavan P. miRNA-mediated

RNA activation in mammalian cells[J]. Adv Exp Med Biol，2017，983：

81-89．

[32] Wang J，Chen JY，Sen S. MicroRNA as biomarkers and diagnostics[

J]. J Cell Physiol，2016，231（1）：25-30．

[33] Huang ZT，Mou T，Luo YH，et al. Inhibition of miR-450b-5p

ameliorates hepatic ischemia/reperfusion injury via targeting CRYAB[J].

Cell Death Dis，2020，11（6）：455．

[34] Ho J，Chan H，Wong SH，et al. The involvement of regulatory

non-coding RNAs in sepsis：a systematic review[J]. Crit Care，2016，20

（1）：383．

[35] Ghafouri-Fard S，Khoshbakht T，Hussen BM，et al. Regulatory

role of non-coding RNAs on immune responses during sepsis[J]. Front

Immunol，2021，12：798713．

[36] Li KL，Huang ZT，Tian SJ，et al. MicroRNA-877-5p alleviates

ARDS via enhancing PI3K/Akt path by targeting CDKN1B both in vivo

and in vitro[J]. Int Immunopharmacol，2021，95：107530．

[37] Cao YY，Wang Z，Wang ZH，et al. Inhibition of miR-155 alleviates

sepsis-induced inflammation and intestinal barrier dysfunction by inactivating

NF-κB signaling[J]. Int Immunopharmacol，2021，90：107218．

[38] Wang ZC，Ruan ZS，Mao YF，et al. miR-27a is up regulated and

promotes inflammatory response in sepsis[J]. Cell Immunol，2014，290

（2）：190-195．

[39] Ou YW，An RC，Wang HC，et al. Oxidative stress-related circulating

miRNA-27a is a potential biomarker for diagnosis and prognosis

in patients with sepsis[J]. BMC Immunol，2022，23（1）：14．

[40] Essandoh K，F(xiàn)an GC. Role of extracellular and intracellular

microRNAs in sepsis[J]. Biochim Biophys Acta，2014，1842（11）：2155-

2162．

[41] Wang HJ，Zhang PJ，Chen WJ，et al. Four serum microRNAs

identified as diagnostic biomarkers of sepsis[J]. J Trauma Acute Care

Surg，2012，73（4）：850-854．

[42] Li JH，Ma JM，Li MY，et al. GYY4137 alleviates sepsis-induced

acute lung injury in mice by inhibiting the PDGFRβ/Akt/NF-κB/NLRP3

pathway[J]. Life Sci，2021，271：119192．

[43] Ling H，Li Q，Duan ZP，et al. LncRNA GAS5 inhibits miR-579-

3p to activate SIRT1/PGC-1α/Nrf2 signaling pathway to reduce cell

pyroptosis in sepsis-associated renal injury[J]. Am J Physiol Cell

Physiol，2021，321（1）：117-133．

[44] Chen S，Ding RY，Hu ZW，et al. MicroRNA-34a inhibition alleviates

lung injury in cecal ligation and puncture induced septic mice[J].

Front Immunol，2020，11：1829．

[45] Jiao Y，Zhang T，Zhang CM，et al. Exosomal miR-30d-5p of neutrophils

induces M1 macrophage polarization and primes macrophage

pyroptosis in sepsis-related acute lung injury[J]. Crit Care，2021，25

（1）：356．

[46] Xue ZY，Xi Q，Liu HK，et al. miR-21 promotes NLRP3 inflammasome

activation to mediate pyroptosis and endotoxic shock[J]. Cell

Death Dis，2019，10（6）：461．

[47] Yang DY，Zhao DY，Ji JL，et al. CircRNA_0075723 protects

against pneumonia-induced sepsis through inhibiting macrophage

pyroptosis by sponging miR-155-5p and regulating SHIP1 expression

[J]. Front Immunol，2023，14：1095457．

[48] Deng LT，Wang QL，Yu C，et al. lncRNA PVT1 modulates

NLRP3-mediated pyroptosis in septic acute kidney injury by targeting

miR-20a-5p[J]. Mol Med Rep，2021，23（4）：271．

[49] Li X，Yao LY，Zeng XM，et al. miR-30c-5p alleviated pyroptosis

during sepsis-induced acute kidney injury via targeting TXNIP[J]. Inflammation，

2021，44（1）：217-228．

[50] Juan CX，Mao Y，Cao Q，et al. Exosome-mediated pyroptosis of

miR-93-TXNIP-NLRP3 leads to functional difference between M1 and

M2 macrophages in sepsis-induced acute kidney injury[J]. J Cell Mol

Med，2021，25（10）：4786-4799．

[51] Tan JX，F(xiàn)an J，He J，et al. Knockdown of LncRNA DLX6-AS1

inhibits HK-2 cell pyroptosis via regulating miR-223-3p/NLRP3 pathway

in lipopolysaccharide-induced acute kidney injury[J]. J Bioenerg

Biomembr，2020，52（5）：367-376．

[52] Zhang M，Zhi DY，Lin J，et al. miR-181a-5p inhibits pyroptosis

in sepsis-induced acute kidney injury through downregulation of NEK7

[J]. J Immunol Res，2022，2022：1825490．

[53] Li M，Hu LH，Ke Q，et al. miR-122-3p alleviates LPS-induced

pyroptosis of macrophages via targeting NLRP1[J]. Ann Clin Lab Sci，

2023，53（4）：578-586．

[54] Gong XR，Li Y，He Y，et al. USP7-SOX9-miR-96-5p-NLRP3

network regulates myocardial injury and cardiomyocyte pyroptosis in

sepsis[J]. Hum Gene Ther，2022，33（19/20）：1073-1090．

[55] Wang X，Li XL，Qin LJ. The lncRNA XIST/miR-150-5p/c-Fos

axis regulates sepsis-induced myocardial injury via TXNIP-modulated

pyroptosis[J]. Lab Invest，2021，101（9）：1118-1129．

[56] Liu JJ，Li Y，Yang MS，et al. SP1-induced ZFAS1 aggravates

sepsis-induced cardiac dysfunction via miR-590-3p/NLRP3-mediated

autophagy and pyroptosis[J]. Arch Biochem Biophys，2020，695：108611．

[57] An L，Yang TY，Zhong Y，et al. Molecular pathways in sepsisinduced

cardiomyocyte pyroptosis：novel finding on long non-coding

RNA ZFAS1/miR-138-5p/SESN2 axis[J]. Immunol Lett，2021，238：

47-56．

[58] Liu F，Yang Y，Peng W，et al. Mitophagy-promoting miR-138-

5p promoter demethylation inhibits pyroptosis in sepsis-associated

acute lung injury[J]. Inflamm Res，2023，72（2）：329-346．

[59] Fan XY，Ma ZX，Tang LB，et al. lncRNA NEAT1 mediates LPSinduced

pyroptosis of BEAS-2B cells via targeting miR-26a-5p/ROCK1

axis[J]. Kaohsiung J Med Sci，2023，39（7）：665-674．

[60] Shang LR，Li JX，Zhou FY，et al. MiR-874-5p targets VDR/

NLRP3 to reduce intestinal pyroptosis and improve intestinal barrier

damage in sepsis[J]. Int Immunopharmacol，2023，121：110424．

[61] Kang K，Li NN，Gao Y，et al. Circ-Katnal1 enhances inflammatory

pyroptosis in sepsis-induced liver injury through the miR-31-5p/

GSDMD axis[J]. Mediators Inflamm，2022，2022：8950130．

[62] 臧賓賓，李 華，楊穎，等. miR-135b-5p抑制膿毒癥引起的

小鼠急性肺損傷（ALI）的作用及機(jī)制[J]. 中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，

2022，38（4）：366-372．

Zang BB，Li H，Yang Y，et al. The role of miR-135b-5p in inhibiting

mice acute lung injury （ALI） induced by sepsis and its mechanism[J].

Chin J Appl Physiol，2022，38（4）：366-372．

[63] Wang JL，Li X，Liu YF，et al. CircHIPK3 promotes pyroptosis in

acinar cells through regulation of the miR-193a-5p/GSDMD axis[J].

Front Med，2020，7：88．

（責(zé)任編輯：周一青）