【摘 要】目的：探究甲狀腺功能障礙與靜脈血栓栓塞癥之間的因果關(guān)系，為甲狀腺功能障礙與靜脈血栓栓塞癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供遺傳學(xué)證據(jù)支持。方法：采用全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究選擇促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism）和甲狀腺功能減退（hypothyroidism）作為暴露因素。結(jié)局變量為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓（deep veinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。逆方差加權(quán)法（inverse-variance weighted，IVW）是評(píng)估暴露與結(jié)局之間因果關(guān)系的主要方法，并輔以MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)法（Weighted median）、簡(jiǎn)易法（Simple mode）進(jìn)行分析，同時(shí)Cochrane’s Q檢驗(yàn)作為敏感性分析方法。結(jié)果：IVW 顯示甲亢與VTE（OR=1.074，95%CI=1.016～1.135，P=0.011）、PE（OR=1.054，95%CI=1.012～1.098，P=0.011）和DVT（OR=1.068，95%CI=1.014～1.126，P=0.013）存在正向的因果關(guān)系。結(jié)論：研究基于遺傳數(shù)據(jù)認(rèn)為甲狀腺功能障礙與靜脈血栓栓塞癥存在因果關(guān)系，甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)增加靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺功能障礙；靜脈血栓栓塞癥；孟德?tīng)栯S機(jī)化；全基因組關(guān)聯(lián)研究

【中圖分類(lèi)號(hào)】R543.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-10

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是心血管疾病死亡相關(guān)的第三大常見(jiàn)原因[1]。急性靜脈血栓的年發(fā)病率為（1～2）/1 000，高收入國(guó)家是低收入國(guó)家的4倍[2-3]。

VTE的發(fā)病機(jī)制包括血液高凝狀態(tài)、血管損傷和血流改變[4]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌疾病與心血管事件的發(fā)生相關(guān)，而內(nèi)分泌紊亂會(huì)導(dǎo)致凝血功能和纖溶系統(tǒng)異常，在激素水平異常的患者中觀察到凝血功能的異常[5- 6]。1項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙與無(wú)誘因的VTE相關(guān)[7]。觀察性研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)患者的凝血因子（如凝血因子FVIII，F(xiàn)IX，F(xiàn)X）和血管性血友病因子（von willebrandfactor，VWF）升高，從而導(dǎo)致VTE 的風(fēng)險(xiǎn)升高[6，8]。同時(shí)，薈萃分析提示甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。然而，與之相反的是，在1項(xiàng)回顧性研究中觀察到甲狀腺功能減退的患者，PE、DVT 和VTE 的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。盡管目前研究者們開(kāi)展了大量工作，但主要還是以觀察性研究為主，其結(jié)果容易受到殘留混雜和反向因果關(guān)系的影響，從而阻礙了甲狀腺功能障礙與靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)之間的因果推斷。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian Randomization，MR）是采用單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）作為工具變量（instrumental variables，IVs）來(lái)推斷暴露因素與結(jié)局變量之間的因果關(guān)系，可以克服混雜因素和反向因果關(guān)系對(duì)因果推斷的影響[11-12]。

鑒于甲狀腺功能障礙對(duì)VTE影響的爭(zhēng)議，本研究利用兩樣本雙向MR方法分析全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）的數(shù)據(jù)，以探究甲狀腺功能障礙與靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）、深靜脈血栓（deep veinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）之間的因果關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究采用MR研究方法，與甲狀腺功能障礙相關(guān)的遺傳變異被用作IVs，以檢驗(yàn)與VTE、DVT 和PE 的因果關(guān)系。當(dāng)SNP被當(dāng)作IVs來(lái)探索暴露因素與結(jié)局之間的因果關(guān)系時(shí)，需滿足以下3個(gè)假設(shè)：①I(mǎi)Vs與暴露因素密切相關(guān)；②IVs必須獨(dú)立于潛在的混雜因素；③IVs對(duì)結(jié)局的影響只能通過(guò)暴露因素來(lái)介導(dǎo)。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源

促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism）和甲狀腺功能減退（hypothyroidism）作為暴露因素，均來(lái)源于已發(fā)表的GWAS。TSH的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可從IEU數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）獲得； FT4的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)自GWAS Catalog（https：//www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90012662）；甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退的數(shù)據(jù)均來(lái)自于英國(guó)生物銀行（UK Biobank，UKB）（http：//www.nealelab.is/uk-biobank）。VTE、DVT 和PE 的數(shù)據(jù)來(lái)自UKB（表1）。

1.3 IVs的選擇

IVs 的選擇首先必須滿足上述MR 分析的3 個(gè)基本假設(shè)。為了盡可能獲得足夠的IVs，本課題組選擇相對(duì)保守的篩選方案，每個(gè)性狀的IV顯著性水平設(shè)定為1×10? 5。同時(shí)，為了避免分析中因連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD）關(guān)系造成的偏差，SNP的LD必須滿足條件r2lt;0.001，距離為10 000 kb。最后，通過(guò)計(jì)算F 值，以評(píng)估IV強(qiáng)度并避免弱儀器偏差，根據(jù)F 統(tǒng)計(jì)值gt;10，來(lái)選取與暴露因素強(qiáng)相關(guān)的工具變量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

逆方差加權(quán)法（inverse-variance weighted，IVW）是評(píng)估暴露與結(jié)局之間因果關(guān)系的主要方法，并輔以MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)法（weighted median）、簡(jiǎn)易法（simple mode）進(jìn)行分析，同時(shí)Cochrane’s Q 檢驗(yàn)作為敏感性分析方法[13-16]。MREgger考慮到截距的存在，用來(lái)評(píng)估多效性，其中分析的截距Plt;0.05表明存在水平多效性[13，17]。因?yàn)镮VW僅在所有遺傳變量都是有效的工具變量時(shí)給出一致的評(píng)估，因此本研究需要使用Weighted media 將多個(gè)遺傳變量的數(shù)據(jù)合并到單個(gè)因果評(píng)估中，即使50% 的信息來(lái)自無(wú)效工具變量，該評(píng)估也是一致的[14]。Simple mode 對(duì)多效性具有穩(wěn)健性[18]。Cochrane’s Q 檢驗(yàn)當(dāng)Plt;0.05時(shí)被認(rèn)為異質(zhì)性較低，表明工作變量之間的估計(jì)值隨機(jī)變化，缺乏水平多效性，但對(duì)IVW的結(jié)果影響不大[15]。所有結(jié)果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）呈現(xiàn)，整個(gè)研究使用R軟件（4.3.1版）中的“Two-sample-MR”軟件包進(jìn)行[19]。

2 結(jié) 果

2.1 工具變量的選擇

在排除連鎖不平衡、F值篩選以及調(diào)整等位基因后，分別獲得24個(gè)與TSH相關(guān)的SNP，19個(gè)與FT4相關(guān)的SNP，60個(gè)與甲亢相關(guān)的SNP，190個(gè)與甲減相關(guān)的SNP，這些SNP作為本次研究的工具變量。

2.2 甲狀腺功能障礙對(duì)靜脈血栓栓塞癥的因果影響

基于IVW 的結(jié)果，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TSH 與VTE（OR=1.000，95%CI=0.999～1.001，P=0.509）、PE（OR=1.000，95%CI=0.999～1.001，P=0.512）和DVT（OR=1.000，95%CI=0.999～1.001，P=0.577）之間存在關(guān)系，散點(diǎn)圖見(jiàn)圖1；沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FT4 與VTE（OR=0.998，95%CI=0.996～1.001，P=0.869）、PE（OR=1.000，95%CI=0.998～1.002，P=0.463）和DVT（OR=0.999，95%CI=0.996～1.002，P=0.396）之間存在關(guān)系，散點(diǎn)圖見(jiàn)圖2；發(fā)現(xiàn)甲亢與VTE（OR=1.074，95%CI=1.016～1.135，P=0.011）、PE（OR=1.054，95%CI=1.012～1.098，P=0.011）和DVT（OR=1.068，95%CI=1.014～1.126，P=0.013）存在正向的因果關(guān)系，散點(diǎn)圖見(jiàn)圖3；沒(méi)有發(fā)現(xiàn)甲減與VTE（OR=1.010，95%CI=0.998～1.022，P=0.114）、PE（OR=1.002，95%CI=0.994～1.010，P=0.652）和DVT（OR=1.010，95%CI=0.998～1.022，P=0.093）之間存在關(guān)系，散點(diǎn)圖見(jiàn)圖4；MR分析可見(jiàn)表2。MR-Egger分析顯示本研究結(jié)果不存在潛在的水平多效性；Cochrane’s Q檢驗(yàn)表明甲亢和PE之間（Q=82.238，P=0.024），甲減和VTE（Q=251.615，P=0.002）及甲減和DVT（Q=239.607，P=0.007）盡管存在異質(zhì)性，但并不影響IVW的結(jié)果。敏感性分析結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3 反向MR分析

同樣，按照上述方法通過(guò)反向MR 分析探索靜脈血栓栓塞癥對(duì)甲狀腺功能障礙的影響。然而，并沒(méi)有IVW的結(jié)果顯示靜脈血栓栓塞癥對(duì)甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有相關(guān)性（表4）。反向MR 的敏感性分析結(jié)果見(jiàn)表5，MREgger分析結(jié)果表明不存在潛在的水平多效性，Cochrane’sQ 檢驗(yàn)表明VTE 與甲減之間（Q=67.364，P=0.034），DVT 與甲減之間（Q=66.214，P=0.004）存在異質(zhì)性，但對(duì)IVW的結(jié)果影響不大。

3 討 論

基于GWAS數(shù)據(jù)，本研究應(yīng)用雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化方法揭示了甲狀腺功能異常與靜脈血栓之間的因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)與DVT、VTE和PE存在正向的因果關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退、TSH 以及FT4與靜脈血栓之間存在因果關(guān)系。然而，這與在Larsson SC等[20]之前的1項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究中觀察到的結(jié)果并不一致，該研究并沒(méi)有觀察到甲狀腺功能與VTE之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。本課題組推測(cè)出現(xiàn)這種差異的原因可能是選擇的數(shù)據(jù)來(lái)源以及樣本大小不同造成的。同時(shí)，在Han FS等[21]的研究中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)與VTE之間存在關(guān)系（OR=1.124，95%CI=1.019～1.240，P=0.009），與本研究的結(jié)果是一致的。

甲狀腺功能障礙與VTE的關(guān)系復(fù)雜，本課題組推測(cè)這可能與甲狀腺功能影響凝血系統(tǒng)的紊亂[22]。有研究表明甲狀腺毒癥會(huì)使止血平衡向高凝狀態(tài)和低纖維蛋白溶解狀態(tài)轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致凝血因子Ⅷ和Ⅸ、纖維蛋白原、血管性血友病因子（von willebrandfactor，VWF）和纖溶酶原激活劑-1的升高，并且這種現(xiàn)象在甲狀腺功能亢進(jìn)癥也可以觀察到[23]。VWF由血管內(nèi)皮和血小板分泌，在血管損傷時(shí)能夠促進(jìn)血小板聚集和黏附于血管內(nèi)皮。此外，VWF因子能夠作為凝血因子Ⅷ的載體，保護(hù)其免受降解[24-25]。而凝血因子Ⅷ在止血中起著重要作用，已被證實(shí)是VTE的危險(xiǎn)因素[26]。同時(shí)1項(xiàng)針對(duì)已發(fā)表的病例對(duì)照或干預(yù)隊(duì)列研究的分析評(píng)估了甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退對(duì)體內(nèi)凝血系統(tǒng)的影響，最后證實(shí)了甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)改變凝血-纖維蛋白溶解平衡，甲狀腺功能亢進(jìn)的患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。1項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓的發(fā)展與甲狀腺功能亢進(jìn)存在顯著的關(guān)系，并且研究指出支持甲狀腺功能亢進(jìn)是靜脈血栓形成的額外風(fēng)險(xiǎn)因素[28]。而針對(duì)甲狀腺激素的研究指出甲狀腺激素對(duì)凝血-纖維蛋白溶解平衡的影響可能主要是由激素及其受體之間的相互作用介導(dǎo)，一些甲狀腺激素或者甲狀腺病理狀態(tài)下能夠引起纖維蛋白原調(diào)節(jié)的改變[29]。盡管甲狀腺功能亢進(jìn)對(duì)于下肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加研究較少，但本課題組發(fā)現(xiàn)不少研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)患者會(huì)并發(fā)急性靜脈血栓的形成，特別是在大腦部位[30-31]。同時(shí)，也有研究顯示甲狀腺功能可能與門(mén)靜脈血栓形成有關(guān)[32]。然而，在1項(xiàng)急性甲狀腺功能亢進(jìn)患者靜脈血栓形成發(fā)病率的研究中指出二者的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低[33]。綜上所述，甲狀腺功能障礙可能引起凝血系統(tǒng)的紊亂引起靜脈血栓的發(fā)生。但需要注意的是，目前的研究大多在研究甲狀腺功能障礙與腦部靜脈血栓發(fā)生情況，但凝血系統(tǒng)是一個(gè)整體，這種血栓的發(fā)生是否是廣泛的，而腦部血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由于腦部特殊的解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致。值得一提的是，甲狀腺功能的改變似乎并不只是影響靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，有不少研究已經(jīng)指出甲亢會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能也與凝血系統(tǒng)的失衡相關(guān)[29]。此外，目前尚未有研究能夠全面地納入甲狀腺功能、靜脈血栓、動(dòng)脈血栓和凝血系統(tǒng)，因此針對(duì)這一問(wèn)題的大規(guī)模前瞻性研究本課題組認(rèn)為是必要的。

本研究也存在幾個(gè)值得考慮的局限性。首先，GWAS的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于歐洲人群，這可能限制了本研究結(jié)果在不同人群中的適用性。其次，所有來(lái)源的數(shù)據(jù)沒(méi)有詳細(xì)的人口學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)，限制了對(duì)于亞組人群分析的能力。同時(shí)，本研究中的數(shù)據(jù)集在數(shù)量上可能有局限性。最后，部分關(guān)于甲狀腺相關(guān)的蛋白無(wú)法獲取SNP的數(shù)據(jù)，對(duì)本課題組全面分析甲狀腺功能和VTE的關(guān)系有局限。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)與DVT、VTE和PE存在正向的因果關(guān)系。與以往觀察性研究不同的是，從基因水平發(fā)現(xiàn)了甲狀腺功能與VTE的關(guān)系。這提示在臨床中，需要更多關(guān)注甲狀腺功能障礙的患者，尤其是甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，這些患者可能發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加。

參考文獻(xiàn)

[1] Colling ME，Tourdot BE，Kanthi Y. Inflammation，infection and venous

thromboembolism[J]. Circ Res，2021，128（12）：2017-2036．

[2] Raskob GE，Angchaisuksiri P，Blanco AN，et al. Thrombosis：a major

contributor to global disease burden[J]. Arterioscler Thromb Vasc

Biol，2014，34（11）：2363-2371．

[3] Siegal DM，Eikelboom JW，Lee SF，et al. Variations in incidence of

venous thromboembolism in low-，middle-，and high-income countries

[J]. Cardiovasc Res，2021，117（2）：576-584．

[4] Roetker NS，Armasu SM，Pankow JS，et al. Taller height as a risk

factor for venous thromboembolism：a Mendelian randomization metaanalysis[

J]. J Thromb Haemost，2017，15（7）：1334-1343．

[5] van Zaane B，Stuijver DJF，Squizzato A，et al. Arterial and venous

thrombosis in endocrine diseases[J]. Semin Thromb Hemost，2013，39

（5）：489-495．

[6] Squizzato A，van Zaane B，Gerdes VE，et al. The influence of pituitary，

adrenal，and parathyroid hormones on hemostasis and thrombosis

[J]. Semin Thromb Hemost，2011，37（1）：41-48．

[7] Naushad R，Selvaraj J，Sahoo J，et al. Thyroid dysfunction in patients

with and without venous thromboembolism：a case control study

[J]. Indian J Hematol Blood Transfus，2023，39（4）：649-654．

[8] Elbers LPB，Moran C，Gerdes VE，et al. The Hypercoagulable state

in Hyperthyroidism is mediated via the Thyroid Hormone β Receptor

pathway[J]. Eur J Endocrinol，2016，174（6）：755-762．

[9] Srisawat S，Sitasuwan T，Ungprasert P. Increased risk of venous

thromboembolism among patients with hyperthyroidism：a systematic review

and meta-analysis of cohort studies[J]. Eur J Intern Med，2019，67：

65-69．

[10] Danescu LG，Badshah A，Danescu SC，et al. Venous thromboembolism

in patients hospitalized with thyroid dysfunction[J]. Clin Appl

Thromb Hemost，2009，15（6）：676-680．

[11] Zheng J，Baird D，Borges MC，et al. Recent developments in Mendelian

randomization studies[J]. Curr Epidemiol Rep，2017，4（4）：330-

345．

[12] Pierce BL，Burgess S. Efficient design for Mendelian randomization

studies：subsample and 2-sample instrumental variable estimators

[J]. Am J Epidemiol，2013，178（7）：1177-1184．

[13] Bowden J，Davey Smith G，Burgess S. Mendelian randomization

with invalid instruments：effect estimation and bias detection through

Egger regression[J]. Int J Epidemiol，2015，44（2）：512-525．

[14] Bowden J，Davey Smith G，Haycock PC，et al. Consistent estimation

in Mendelian randomization with some invalid instruments using a

weighted Median estimator[J]. Genet Epidemiol，2016，40（4）：304-314．

[15] Verbanck M，Chen CY，Neale B，et al. Detection of widespread

horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian

randomization between complex traits and diseases[J]. Nat Genet，2018，

50：693-698．

[16] Yang J，F(xiàn)erreira T，Morris AP，et al. Conditional and joint

multiple-SNP analysis of GWAS summary statistics identifies additional

variants influencing complex traits[J]. Nat Genet，2012，44（4）：

369-375．

[17] Burgess S，Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian

randomization using the MR-Egger method[J]. Eur J Epidemiol，2017，

32（5）：377-389．

[18] Milne RL，Kuchenbaecker KB，Michailidou K，et al. Identification

of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative

breast cancer[J]. Nat Genet，2017，49（12）：1767-1778．

[19] Hemani G，Zheng J，Elsworth B，et al. The MR-Base platform

supports systematic causal inference across the human phenome[J].

Elife，2018，7：e34408．

[20] Larsson SC，Allara E，Mason AM，et al. Thyroid function and dysfunction

in relation to 16 cardiovascular diseases[J]. Circ Genom Precis

Med，2019，12（3）：e002468．

[21] Han FS，Zhang CY，Xuan M，et al. Effects of hyperthyroidism on

venous thromboembolism：a Mendelian randomization study[J]. J Immunol

Res，2022，2022：2339678．

[22] Elbers LPB，F(xiàn)liers E，Cannegieter SC. The influence of thyroid

function on the coagulation system and its clinical consequences[J]. J

Thromb Haemost，2018，16（4）：634-645．

[23] Stuijver DJ，van Zaane B，Romualdi E，et al. The effect of hyperthyroidism

on procoagulant，anticoagulant and fibrinolytic factors：a systematic

review and meta-analysis[J]. Thromb Haemost，2012，108（6）：

1077-1088．

[24] Calabrò P，Gragnano F，Golia E，et al. Von willebrand factor and

venous thromboembolism：pathogenic link and therapeutic implications

[J]. Semin Thromb Hemost，2018，44（3）：249-260．

[25] Randi AM，Smith KE，Castaman G. Von Willebrand factor regulation

of blood vessel formation[J]. Blood，2018，132（2）：132-140．

[26] Jenkins PV，Rawley O，Smith OP，et al. Elevated factor Ⅷ levels

and risk of venous thrombosis[J]. Br J Haematol，2012，157（6）：653-663．

[27] Squizzato A，Romualdi E，Büller HR，et al. Clinical review：thyroid

dysfunction and effects on coagulation and fibrinolysis：a systematic

review[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92（7）：2415-2420．

[28] Alsaidan AA，Alruwiali F. Association between hyperthyroidism

and thromboembolism：a retrospective observational study[J]. Ann Afr

Med，2023，22（2）：183-188．

[29] Shih CH，Chen SL，Yen CC，et al. Thyroid hormone receptordependent

transcriptional regulation of fibrinogen and coagulation proteins[

J]. Endocrinology，2004，145（6）：2804-2814．

[30] Franchini M，Lippi G，Targher G. Hyperthyroidism and venous

thrombosis：a casual or causal association？A systematic literature review

[J]. Clin Appl Thromb Hemost，2011，17（4）：387-392．

[31] Raho EM，Antonioni A，Cotta Ramusino N，et al. Cerebral venous

thrombosis during thyrotoxicosis：case report and literature update[J]. J

Pers Med，2023，13（11）：1557．

[32] Kato A，Matsuo Y，Miyagaki A，et al. Portal and mesenteric vein

thrombosis associated with hyperthyroidism[J]. Am J Case Rep，2021，

22：e929565．

[33] Kim DDW，Chunilal S，Young S，et al. A study of venous thrombosis

incidence in patients with acute hyperthyroidism[J]. Intern Med J，

2013，43（4）：361-365．

（責(zé)任編輯：周一青）