【摘 要】細(xì)胞焦亡主要表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，形成缺乏離子選擇性的孔隙，引起“焦亡小體”樣泡狀突起，最終造成質(zhì)膜裂解，釋放炎癥因子。細(xì)胞焦亡主要由炎性半胱天冬酶（cysteinylaspartate specific proteinase，caspase）介導(dǎo)，包括由caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑和caspase-4/5/11介導(dǎo)的非經(jīng)典焦亡途徑，通過觸發(fā)下游的消皮素D（gasdermin，GSDMD），引起細(xì)胞膜穿孔，從而釋放細(xì)胞內(nèi)容物和大量的炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。近年來，越來越多的證據(jù)表明細(xì)胞焦亡參與糖尿病腎臟疾?。╠iabetickidney disease，DKD）疾病進(jìn)展，可能成為DKD的潛在治療靶點(diǎn)。本文將對細(xì)胞焦亡在DKD疾病進(jìn)展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，總結(jié)現(xiàn)階段腎臟固有細(xì)胞焦亡在DKD發(fā)病機(jī)制中的作用及靶向細(xì)胞焦亡的相關(guān)藥物研究，以期為DKD疾病機(jī)制研究與治療策略的更新提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎臟疾??；細(xì)胞焦亡；NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3

【中圖分類號】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-19

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。隨著糖尿病患病率的不斷飆升[1-2]，DKD正逐漸成為我國慢性腎臟病的主要病因[3]。然而，目前國際上對DKD 缺乏特效藥物和治療方案，除傳統(tǒng)的降糖、降壓、降脂及減少蛋白攝入外，主要是應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑減少尿蛋白，但仍有部分患者繼續(xù)發(fā)展至終末期腎病。因此，針對DKD新的治療靶點(diǎn)革新和新藥研發(fā)，具有重要的科學(xué)意義和社會效益。

DKD是一種由多種炎癥因子介導(dǎo)的具有復(fù)雜病理機(jī)制的代謝性疾病。高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）等多種因素貫穿于DKD疾病進(jìn)展的始終。值得注意的是，近期研究證實(shí)，高血糖、脂肪酸等損傷相關(guān)分子可以通過細(xì)胞內(nèi)某些特定的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRRs），誘導(dǎo)腎臟固有細(xì)胞發(fā)生焦亡，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)損傷和功能下降，加速DKD疾病進(jìn)展。這提示細(xì)胞焦亡可能成為DKD潛在治療靶點(diǎn)[4]。焦亡作為近年來新被發(fā)現(xiàn)的一種裂解性的程序性壞死方式，其主要特征是細(xì)胞膨脹變圓及細(xì)胞膜鼓泡破裂，從而引起細(xì)胞內(nèi)容物釋放和強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)激活[5-6]。本文系統(tǒng)綜述了近年來有關(guān)細(xì)胞焦亡參與DKD疾病進(jìn)展的相關(guān)報道，為DKD疾病發(fā)病機(jī)制的研究與治療策略的更新提供新思路。

1 細(xì)胞焦亡的概述

細(xì)胞焦亡，是一種與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的程序性細(xì)胞死亡形式。除了焦亡，程序性細(xì)胞死亡形式還包括凋亡、鐵死亡、自噬、壞死等，它們的啟動取決于不同生化機(jī)制和信號傳導(dǎo)途徑[7-11]。焦亡具有細(xì)胞凋亡和壞死的特點(diǎn)，包括核收縮、DNA斷裂和磷脂外翻等，此外，通過掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，焦亡的細(xì)胞出現(xiàn)腫脹，并可以形成缺乏離子選擇性的孔隙，形成類似凋亡小體的“焦亡小體”樣泡狀突起，最終造成質(zhì)膜裂解，釋放炎癥因子。2001年，Cookson BT和Brennan MA[12]首先將這種依賴半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteinylaspartatespecific proteinase-1，caspase-1）的凋亡信號通路命名為“細(xì)胞焦亡”。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)caspase-4/5/11也能觸發(fā)細(xì)胞焦亡，被認(rèn)為是焦亡的非經(jīng)典通路。焦亡的核心是激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptorthermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性小體，NLRP3觸發(fā)消皮素D（gasdermin，GSDMD），引起細(xì)胞膜上形成GSDMD膜孔，迅速造成細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞內(nèi)容物釋放，如促炎因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）從膜孔中流出，引起炎癥反應(yīng)激活。因此，GSDMD被稱為細(xì)胞焦亡的執(zhí)行者，是細(xì)胞焦亡的“殺手蛋白”，而細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體活化是經(jīng)典細(xì)胞焦亡啟動的“開關(guān)”[13-14]。

2 DKD疾病進(jìn)展中細(xì)胞焦亡的信號通路

2.1 細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑

在經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑中，受病原相關(guān)與損傷相關(guān)分子模式的刺激，促進(jìn)了NLRP3炎性小體組裝激活[15-16]。NLRP3炎性小體作為位于細(xì)胞質(zhì)中的多蛋白復(fù)合物，由模式識別受體NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated specklikeprotein containing a CARD，ASC）和caspase-1組成，當(dāng)其組裝激活后，可以引起caspase-1的前體形式pro-caspase-1切割成其激活形式cleaved caspase-1[17-18]。一方面，活化的casapase-1是NLRP3炎性體的功能單位，可將IL-1β和IL-18的前體pro-IL-1β和pro-IL-18切割成成熟形式，加劇炎癥反應(yīng)[19-20]。另一方面，caspase-1 激活并切割膜蛋白GSDMD，使激活的GSDMD釋放N段的結(jié)構(gòu)域，GSDMD的N末端具有成孔活性，破壞膜的完整性，從而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)容物和大量促炎細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，造成細(xì)胞焦亡（圖1）[19，21]。NLRP3/caspase-1 介導(dǎo)的焦亡經(jīng)典途徑在DKD的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，如研究發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞特異性表達(dá)NLRP3功能獲得性突變體（Nlrp3A350V）的高血糖小鼠中，腎臟病理損傷加重，主要表現(xiàn)為白蛋白尿增加、腎小球系膜擴(kuò)張和腎小球基底膜厚度增加。相比之下，足細(xì)胞特異性 NLRP3或caspase-1敲除的糖尿病小鼠模型表現(xiàn)腎保護(hù)作用。發(fā)人深思的是足細(xì)胞特異性NLRP3缺陷的小鼠具有完全保護(hù)性，而足細(xì)胞特異性caspase-1 缺陷僅具有部分保護(hù)性[22]。

2.2 細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典途徑

2011 年，Kayagaki N 等[23]最先發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑。非典型途徑是由人體內(nèi)caspase-4和caspase-5以及小鼠體內(nèi)的caspase-11介導(dǎo)[24]。研究證實(shí)，caspase-4/5/11的激活是由于感知并識別脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），繼而觸發(fā)其快速寡聚過程，活化的caspase-4/5/11作為四聚體，能夠裂解純化的重組GSDMD，從而促進(jìn)IL-1β和IL-18活化并形成成熟的IL-1β和IL-18[25]。同樣，GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域被激活在細(xì)胞膜打孔，引起細(xì)胞內(nèi)IL-1β和IL-18的大量釋放，造成細(xì)胞焦亡（圖1）。非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑在DKD疾病進(jìn)展中也扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)DKD 小鼠足細(xì)胞中caspase-11，GSDMD和IL-1β的表達(dá)增加，造成足細(xì)胞丟失，巨噬細(xì)胞浸潤、蛋白尿的增加，而高糖處理的人和小鼠足細(xì)胞中caspase-11 或caspase-4、GSDMD-N、IL-1β 及IL-18 的表達(dá)明顯增加，引起足細(xì)胞焦亡損傷，提示caspase-11/4介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡加劇了DKD的病理損傷[26-27]。

綜上，雖然經(jīng)典與非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑由不同的信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)，但殊途同歸，均通過裂解GSDMD，促進(jìn)其釋放N 端的結(jié)構(gòu)域，然后導(dǎo)致細(xì)胞膜形成膜孔，從而釋放大量的促炎細(xì)胞因子，最終造成細(xì)胞焦亡，加速DKD 疾病進(jìn)展[28]。

3 DKD 疾病進(jìn)展中腎臟固有細(xì)胞焦亡

腎臟固有細(xì)胞作為糖尿病腎臟疾病損傷重要靶點(diǎn)，主要包括腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及腎小管上皮細(xì)胞[29]。其中系膜細(xì)胞、足細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，參與調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過功能。腎小管上皮細(xì)胞主要參與物質(zhì)的重吸收和分泌[30]。因此腎臟固有細(xì)胞焦亡，可以導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能下降，引起蛋白尿。此外，細(xì)胞焦亡引起的持續(xù)炎癥反應(yīng)易導(dǎo)致腎臟膠原沉積，細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解失衡，造成腎實(shí)質(zhì)逐漸硬化，瘢痕形成，腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化形成，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。故腎臟固有細(xì)胞的焦亡損傷在DKD疾病進(jìn)展中具有重要作用，下面將對DKD疾病進(jìn)展中腎臟固有細(xì)胞焦亡進(jìn)行分述：

3.1 DKD疾病進(jìn)程中的足細(xì)胞焦亡

足細(xì)胞作為附著在腎小球基底膜外高度分化的細(xì)胞，相鄰的足細(xì)胞之間足突相互交叉嵌合，構(gòu)成了腎小球?yàn)V過膜的最外層。最新研究發(fā)現(xiàn)，通過高脂飲食聯(lián)合STZ注射制備的糖尿病模型小鼠的足細(xì)胞caspase-11和GSDMD-N 的表達(dá)水平明顯升高，伴隨著足細(xì)胞標(biāo)志蛋白podocin和nephrin的表達(dá)減少，足細(xì)胞表現(xiàn)出足突的丟失和融合，炎性細(xì)胞因子核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、IL-1β 和IL-18表達(dá)升高，并表現(xiàn)出巨噬細(xì)胞浸潤、腎小球基質(zhì)擴(kuò)張以及尿白蛋白肌酐比（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）增加，而糖尿病模型小鼠的上述所有病理改變均因caspase-11或 GSDMD的敲除而減弱。此外，高糖（30 mmol/L）處理培養(yǎng)的人和小鼠足細(xì)胞，caspase-11 或caspase-4、GSDMD-N、NF-κB、IL-1β和IL-18的表達(dá)水平明顯增加，而通過siRNA將caspase-4或GS DMD敲低則降低了上述焦亡相關(guān)因子的表達(dá)水平[27]。且在DKD患者腎活檢組織中也發(fā)現(xiàn)caspase-1和GSDMD表達(dá)水平升高[31]。

3.2 DKD疾病進(jìn)程中的腎小管上皮細(xì)胞焦亡

腎小管上皮細(xì)胞（tubular epithelial cells，TECs）負(fù)責(zé)腎臟的重吸收，將部分或全部的水和幾種溶質(zhì)從腎小管轉(zhuǎn)移到血液中，保留有用物質(zhì)，并有效地去除有害和多余物質(zhì)。在DKD 高糖狀態(tài)下，TECs容易發(fā)生代謝紊亂、炎癥反應(yīng)以及血流動力學(xué)改變，造成活性氧（reactive oxygen species，ROS）和多種炎癥因子釋放，繼而導(dǎo)致腎間質(zhì)的炎癥反應(yīng)和纖維化損傷。研究發(fā)現(xiàn)，DKD模型小鼠腎小管及高糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞HK-2 中焦亡相關(guān)的NLRP3、caspase1、GSDMD表達(dá)上調(diào)。HK-2細(xì)胞焦亡也促進(jìn)Ⅳ型膠原和纖連蛋白產(chǎn)生，加速DKD 腎間質(zhì)纖維化損傷[32]。研究證實(shí)，NLRP3在轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor，TGF-β1）刺激下表達(dá)明顯升高，并與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）、α-平滑肌肌動蛋白（α-smoothmuscle actin，α-SMA）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達(dá)相關(guān)。在NLRP3敲除的小鼠腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β1表達(dá)下調(diào)，從而抑制了EMT，降低MMP-9和a-SMA的表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)腎小管上皮細(xì)胞的焦亡損傷促進(jìn)DKD腎間質(zhì)纖維化[33]。

3.3 DKD疾病進(jìn)程中的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞焦亡

在DKD狀態(tài)下，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞（glomerular endothelialcells，GECs）損傷通常發(fā)生在早期。內(nèi)皮細(xì)胞始終暴露在血液的環(huán)境中，極易受到血流中異常成分的干擾，故血液的高糖狀態(tài)和過量的炎癥因子表達(dá)極易對內(nèi)皮細(xì)胞造成影響。既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和小鼠的腎臟組織切片中GECs可出現(xiàn)NLRP3炎癥小體和活化的caspase-1共定位，提示糖尿病狀態(tài)下，GECs發(fā)生焦亡損傷[34]。研究證實(shí)，在高糖誘導(dǎo)的人GECs中發(fā)現(xiàn)激活的硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxininteractingprotein，TXNIP）/NLRP3信號通路，造成了GECs的細(xì)胞焦亡[35]。此外，在DKD狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）誘導(dǎo)GECs 膜上的孔洞形成，參與細(xì)胞膜功能的多個基因表達(dá)失調(diào)，焦亡相關(guān)蛋白NLRP3，ASC表達(dá)增加[36]。內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的關(guān)鍵組成部分，故研究證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞焦亡損傷會導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能破壞，UACR增加，加速DKD疾病進(jìn)展[36]。

4 靶向細(xì)胞焦亡延緩DKD疾病進(jìn)展的藥物研究

最新研究顯示，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagonlikepeptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）降糖藥利拉魯肽和索馬魯肽的腎臟保護(hù)作用可能是通過調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體表達(dá)，抑制足細(xì)胞焦亡來實(shí)現(xiàn)的，且利拉魯肽和索馬魯肽在抑制細(xì)胞焦亡方面無明顯差異[37]。此外，研究發(fā)現(xiàn)具有降低腎臟結(jié)局事件的一線推薦降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑達(dá)格列凈可以通過調(diào)控血紅素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）/NLRP3軸，抑制caspase-1的激活，減少IL-18和IL-1β表達(dá)，對抗足細(xì)胞焦亡，從而發(fā)揮降低DKD腎臟結(jié)局事件的藥效[38]。DPP4抑制劑沙格列汀也表現(xiàn)出降低NLRP3/ASC活性，從而發(fā)揮延緩DKD疾病進(jìn)展的效應(yīng)機(jī)制[39-40]。上述降糖藥物通過靶向調(diào)控細(xì)胞焦亡關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)而發(fā)揮延緩DKD的作用，且獨(dú)立于其降糖活性，提示細(xì)胞焦亡可能是干預(yù)DKD潛在靶點(diǎn)。中醫(yī)藥在靶向調(diào)控細(xì)胞焦亡，延緩DKD進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用，既往研究發(fā)現(xiàn)中藥黃葵膠囊可以改善蛋白尿，改善腎功能，抑制EMT，其效應(yīng)機(jī)制與調(diào)控Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 信號通路，抑制NLRP3炎性小體活化有關(guān)[41]。中醫(yī)復(fù)方如糖腎方、益腎排毒方等干預(yù)DKD疾病進(jìn)展也與調(diào)控細(xì)胞焦亡密切相關(guān)[42-43]。中藥的單體成分也在靶向調(diào)控細(xì)胞焦亡中有明顯療效。中藥海藻的主要成分巖藻多糖可以通過調(diào)節(jié)AMP 依賴的蛋白激酶[Adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]/雷帕霉素靶蛋白C1（mammalian target of rapamycin1，mTORC1）/NLRP3信號軸，抑制NLRP3炎性小體激活，減弱足細(xì)胞焦亡損傷[44]。中藥丹參的根莖中分離出來的二萜醌類親脂性成分丹參酮Ⅱa可減輕腎損傷，改善db/db小鼠腎功能，降低蛋白尿，其效應(yīng)機(jī)制與降低腎小球內(nèi)皮的NLRP3、cleaved IL-1β、cleaved caspase-1和Txnip表達(dá)，抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞焦亡損傷有關(guān)[45]。

綜上所述，細(xì)胞焦亡是參與DKD疾病進(jìn)展的重要機(jī)制之一，本文從細(xì)胞焦亡的概述、細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑、非經(jīng)典途徑對細(xì)胞焦亡進(jìn)行闡釋。系統(tǒng)分析了腎臟固有細(xì)胞（足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞）焦亡在DKD疾病進(jìn)展中作用。隨著DKD疾病進(jìn)展過程中焦亡的研究不斷深入，細(xì)胞焦亡更像一把雙刃劍：一方面，適度的細(xì)胞焦亡有利于保護(hù)腎臟免受外來刺激的損傷，另一方面，大量的腎臟固有細(xì)胞焦亡導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，成為加速DKD進(jìn)展的主要因素。然而，DKD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞焦亡的發(fā)生機(jī)制也尚未完全被揭示[46-47]。僅DKD疾病進(jìn)展中細(xì)胞焦亡的機(jī)制還有待完善，①未來可利用更多分子生物學(xué)方法探索caspase-1和GSDMD下游靶點(diǎn)參與DKD調(diào)控的具體機(jī)制。②腎臟固有細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞的焦亡在DKD疾病進(jìn)展中的機(jī)制仍不清楚，還有待結(jié)合在體與離體實(shí)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)闡釋。③基于NLRP3/caspase-1經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路，發(fā)現(xiàn)很多靶向細(xì)胞焦亡相關(guān)因子的藥物及小分子阻斷劑可以通過抑制焦亡，干預(yù)DKD 疾病進(jìn)展，未來可通過高通量篩選、多組學(xué)技術(shù)聯(lián)合，篩選出更多可能藥物或抑制劑，為DKD發(fā)病機(jī)制的探索及防治提供更多思路。④目前針對細(xì)胞焦亡的上游刺激因素尚未完全揭示，未來研究可更多地關(guān)注DKD的病理表現(xiàn)，深入挖掘造成腎固有細(xì)胞焦亡的不同上游因素，可能為DKD的發(fā)病機(jī)制和臨床防治提供新的見解。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）