【摘 要】目的：以溫膽湯為例，構(gòu)建基于知識(shí)圖譜和注意力機(jī)制的深度學(xué)習(xí)模型（SGRN-Trans）預(yù)測(cè)中醫(yī)經(jīng)典名方中藥效成分與靶點(diǎn)的相互作用，評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)效果。方法：首次提出SGRN-Trans（Self-weighted Graph Relational Network-Transformer）預(yù)測(cè)模型，結(jié)合多生物數(shù)據(jù)源構(gòu)建中醫(yī)經(jīng)典名方溫膽湯知識(shí)圖譜（Wendan Decoction Knowledge Graph，WDKG），利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)知識(shí)圖譜中每個(gè)實(shí)體的低維嵌入表示，引入中藥成分和靶點(diǎn)各自的結(jié)構(gòu)特征，搭載基于注意力機(jī)制的Transformer模型進(jìn)行藥效成分-靶點(diǎn)相互作用的預(yù)測(cè)，結(jié)合分子對(duì)接及文獻(xiàn)調(diào)研進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：WDKG包含10個(gè)類型共14 292個(gè)實(shí)體，可用于深度學(xué)習(xí)模型的研究。SGRN-Trans預(yù)測(cè)模型與TransE、TransR、ComplEx、DistMult、ConvKB等其他知識(shí)圖譜嵌入模型的性能相比，效果最優(yōu)。將預(yù)測(cè)排序前20組的藥效成分與靶點(diǎn)分別進(jìn)行分子對(duì)接和可視化呈現(xiàn)，其中8組的結(jié)合能提示其藥效成分與靶點(diǎn)有潛在的相互作用。以溫膽湯中半夏的有效成分soya-cerebroside（大豆腦苷脂）與低密度脂蛋白受體（low density lipoproteinreceptor，LDLR）相互作用為例，結(jié)合研究文獻(xiàn)進(jìn)行討論，可能是溫膽湯治療動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。結(jié)論：本研究提出基于知識(shí)圖譜和注意力機(jī)制的模型SGRN-Trans，可推廣用于預(yù)測(cè)中醫(yī)藥經(jīng)典名方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系中成分與靶點(diǎn)的相互作用，為闡明經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制提供新的工具。

【關(guān)鍵詞】溫膽湯；藥物-靶點(diǎn)相互作用；知識(shí)圖譜；圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；注意力機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R221.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-05-26

中醫(yī)經(jīng)典名方，泛指至今仍在中醫(yī)臨床被廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。近年來，我國(guó)出臺(tái)了一系列方針政策及法律法規(guī)，積極鼓勵(lì)研究和開發(fā)經(jīng)典名方，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示其科學(xué)內(nèi)涵。國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局綜合和規(guī)劃財(cái)務(wù)司相繼發(fā)布了《古代經(jīng)典名方目錄》第一批目錄[1]和《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）[2]，其中收載的經(jīng)典名方溫膽湯來源于古籍《備急千金要方》（唐代孫思邈），由六味中藥組成（半夏、陳皮、枳實(shí)、竹茹、生姜、甘草）。具有理氣化痰，和胃利膽的功效；主治膽胃不和，膽郁痰擾證。筆者基于溫膽湯開展了歷史沿革[3]、藥材炮制[4]、基準(zhǔn)物質(zhì)[5]及療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6]等研究，提示溫膽湯的臨床應(yīng)用廣泛，對(duì)精神、心腦血管、消化及呼吸等多系統(tǒng)疾病的療效確切，但是其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)尚不明確。

由于中藥復(fù)方通常可以看作含有多種化學(xué)成分的中藥藥材的混合，這些化學(xué)成分作為藥物分子在藥理上作用于不同的靶點(diǎn)進(jìn)而調(diào)控多個(gè)人體內(nèi)的生物機(jī)制[7]。盡管中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用前景廣闊，但其復(fù)雜的成分組成很難還原出其潛在的活性成分和生物學(xué)靶點(diǎn)之間的作用機(jī)制。大多數(shù)的中藥藥材包含大量的化學(xué)成分，其中只有一小部分在其療效上發(fā)揮作用。通過實(shí)驗(yàn)來研究中藥的藥理機(jī)制需要識(shí)別其藥物和靶點(diǎn)相互作用（Drug-TargetInteraction，DTI），然而這個(gè)過程耗時(shí)且昂貴[8]。

在過去的幾十年里，越來越多針對(duì)DTI識(shí)別的計(jì)算方法被用于虛擬篩選，以縮小藥物和候選蛋白質(zhì)的搜索空間，減少成本并加快藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的效率[9]。一般來說，DTI預(yù)測(cè)方法可以分為兩類：基于分子對(duì)接的方法和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，前者將小分子放置在目標(biāo)蛋白的活性位點(diǎn)，通過不斷改變配體的構(gòu)象，確定小分子（配體）與目標(biāo)大分子相互作用的最佳構(gòu)象，預(yù)測(cè)它們的結(jié)合模式和親和力，這種方法會(huì)產(chǎn)生非常大的搜索空間和計(jì)算量[10]，對(duì)于未知蛋白質(zhì)的靶點(diǎn)存在一定限制。后者根據(jù)對(duì)藥物和靶點(diǎn)數(shù)據(jù)的處理過程可以分為三個(gè)子類：基于相似性的方法（Similarity-based），基于特征的方法（Feature-based）和基于網(wǎng)絡(luò)的方法（Networkbased）[11]。其中基于網(wǎng)絡(luò)的方法近年來得到了快速的發(fā)展。它用網(wǎng)絡(luò)圖的形式表示藥物、靶點(diǎn)以及疾病、通路等生物學(xué)實(shí)體以及它們之間的關(guān)系[12]。這些網(wǎng)絡(luò)基于知識(shí)或使用各種數(shù)據(jù)資源進(jìn)行計(jì)算和推理。除了使用僅包含DTI的單類型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)的方法之外[13]，用異質(zhì)信息（heterogeneous data）構(gòu)建包含多類實(shí)體和關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)圖并基于此進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)的方法受到了廣泛的推廣和使用[14]。

本研究以中醫(yī)藥經(jīng)典名方溫膽湯為實(shí)例開展研究，提出了一種基于異質(zhì)信息的DTI人工智能預(yù)測(cè)框架（Self-weighted Graph Relational Network-Transformer，SGRN-Trans）。利用公開數(shù)據(jù)庫以及開放的生物醫(yī)藥知識(shí)圖譜，融合異質(zhì)信息，構(gòu)建了溫膽湯知識(shí)圖譜（Wendan decoction knowledge graph，WDKG），將DTI 預(yù)測(cè)作為基于WDKG 的鏈路預(yù)測(cè)任務(wù)；該預(yù)測(cè)框架利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph NeuralNetworks，GNN）學(xué)習(xí)知識(shí)圖譜中每個(gè)實(shí)體的低維嵌入表示，同時(shí)引入藥物和靶點(diǎn)各自的結(jié)構(gòu)特征，并搭載基于注意力機(jī)制的Transformer 模型進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)；通過不同知識(shí)圖譜嵌入（Knowledge GraphEmbedding，KGE）模型、不同分類模型和其他DTI預(yù)測(cè)模型的比較分析，SGRN-Trans在DTI預(yù)測(cè)任務(wù)上具有優(yōu)異的性能；通過分子對(duì)接和文獻(xiàn)案例分析獲得了具有潛在相互作用的成分-靶點(diǎn)相互作用對(duì)。

1 研究方法

1.1 知識(shí)圖譜數(shù)據(jù)構(gòu)建與可視化

本研究以中草藥數(shù)據(jù)庫TCMSP（Traditional ChineseMedicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）和生物醫(yī)藥知識(shí)圖譜DRKG（Drug RepurposingKnowledge Graph，DRKG）為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，構(gòu)建以“Head-Relation-Tail”（頭-關(guān)系-尾）形式的三元組組成的WDKG。首先，從TCMSP中獲取溫膽湯六味中藥（Herb）所包含的藥物分子（compound）和各藥物分子關(guān)聯(lián)的靶點(diǎn)或基因，去重并濾除無法在PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫中查找到的藥物分子和無法在DrugBank（https：//go.drugbank.com/）數(shù)據(jù)庫中查詢得到或者非人類靶點(diǎn)的基因（Gene）。保留下來的藥物和靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系作為一類三元組（Compound：Gene），同時(shí)也是本研究的DTI數(shù)據(jù)集。將獲得的基因?qū)嶓w在DRKG提取出包含這些基因?qū)嶓w在內(nèi)的所有三元組。分析統(tǒng)計(jì)WDKG 中不同類實(shí)體的數(shù)量、來源、占比。將WDKG中的實(shí)體關(guān)系通過 Neo4j（ https：//neo4j.com/）圖數(shù)據(jù)庫進(jìn)行存儲(chǔ)和可視化。

1.2 基于關(guān)系圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（relational graph convolutionnetwork，RGCN）的知識(shí)圖譜嵌入學(xué)習(xí)

RGCN是一種適用于擁有多種關(guān)系類型的圖數(shù)據(jù)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其可以令不同類型的關(guān)系通過不同的信息率進(jìn)行聚合。本研究使用RGCN來聚合知識(shí)圖譜中的節(jié)點(diǎn)信息，以通過知識(shí)圖譜的多關(guān)系類型的拓?fù)湫畔?，學(xué)習(xí)出各實(shí)體以及各類關(guān)系的嵌入表示。

整個(gè)知識(shí)圖譜是一個(gè)圖結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，本課題組用G = （V， T，X ）來表示，其中V表示圖中所有節(jié)點(diǎn)，也即知識(shí)圖譜中所有實(shí)體的集合；T 表示圖中所有邊，也即知識(shí)圖譜中所有三元組的集合；X ∈ ?N × C 是所有實(shí)體的嵌入表示組成的特征矩陣，N 即實(shí)體的個(gè)數(shù)|V|，每個(gè)實(shí)體的嵌入長(zhǎng)度為C。對(duì)于一個(gè)輸入的圖G中的節(jié)點(diǎn)i，RGCN按照如下公式聚合節(jié)點(diǎn)信息。

1.3 藥物及靶點(diǎn)的特征處理

通過KGE得到的藥物分子和靶點(diǎn)基因的嵌入表示僅包含了來自知識(shí)圖譜的拓?fù)湫畔?，并不具有藥物分子和靶點(diǎn)基因各自獨(dú)有的特征，為了使特征更加豐富，我們引入藥物分子和靶點(diǎn)基因各自的結(jié)構(gòu)特征與其嵌入表示相融合。藥物分子的特征為由RDKit 計(jì)算得到的摩根分子指紋（MorganFingerprints）[15]，靶點(diǎn)的特征為由PyBioMed[16] 計(jì)算得到的CTD描述符[17]。

1.4 基于Transformer的藥物-靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)

在按上述過程對(duì)Drug和Target的嵌入特征和結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行處理后，我們構(gòu)造了一個(gè)基于Transformer的分類器，該分類器主要由編碼器、解碼器以及全連接層組成。對(duì)于一對(duì)藥物-靶點(diǎn)（Di， Tj ），我們將該藥物降維后的嵌入eDi 以及變換后的特征pDi 作為編碼器的輸入，將靶點(diǎn)降維后的嵌入eTj 和變換后的特征pTj 作為解碼器的輸入。編碼器將對(duì)輸入的特征進(jìn)行學(xué)習(xí)，并將信息傳遞給解碼器，解碼器將其與輸入解碼器的特征進(jìn)行融合，并最終由全連接層進(jìn)行預(yù)測(cè)分類。每層編碼器和解碼器的結(jié)構(gòu)如圖2所示，每層編碼器由Self-Attention層，Normalization層和Feed Forward層組成，而每層解碼器相對(duì)于編碼器多了一個(gè)Encoder-Decoder Attention層。

1.5 模型評(píng)估及比較

本研究所提出的DTI預(yù)測(cè)框架SGRN-Trans主要由KGE模型SGRN和分類器Transformer組成，我們將基于WDKG數(shù)據(jù)集，分步驗(yàn)證該框架各部分的優(yōu)越性：首先比較不同特征（嵌入特征和結(jié)構(gòu)特征）方案對(duì)模型預(yù)測(cè)性能的影響；其次，將SGRN與不同類型的經(jīng)典主流KGE算法TransE，TransR，ComplEx，DistMult 和ConvKB 進(jìn)行比較；接著將Transformer與：①在各場(chǎng)景下都取得優(yōu)異表現(xiàn)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutionalneural network，CNN），②在推薦系統(tǒng)中表現(xiàn)突出的NFM模型（neural factorization machines），③經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)算法隨機(jī)森林（random forest，RF）進(jìn)行比較。最后，評(píng)估SGRN-Trans的整體性能，將其與其他各類型的最先進(jìn)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)算法進(jìn)行比較，包括：DeepDTA[18]、RF 和NFM、KGRN、KGE_NFM[19]。

在評(píng)估知識(shí)圖譜嵌入的性能時(shí)，本課題組計(jì)算每個(gè)真實(shí)三元組的得分并將它們降序排列，得到每個(gè)三元組在其中的排名，并計(jì)算它們的平均倒數(shù)排名（mean reciprocal rank，MRR）以及排名前N 的三元組所占的比例（Hits@N，N=1，3，10，50，100）。這些評(píng)估指標(biāo)適用于評(píng)估知識(shí)圖譜嵌入的整體性能，卻并不適用于針對(duì)知識(shí)圖譜中特定關(guān)系類型的下游任務(wù)。在DTI預(yù)測(cè)任務(wù)中，將其處理為一個(gè)二分類任務(wù)，為了評(píng)估其效果，引入了AUROC（area under the receiver operatingcharacteristic curve，AUROC）和AUPR（area under precisionrecallcurve，AUPR）這2個(gè)在分類任務(wù)中應(yīng)用廣泛的評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)還引入了F1-score，其能夠評(píng)估分類模型在不平衡數(shù)據(jù)集（在本研究中正樣本和負(fù)樣本的比例為1∶4）上的綜合性能。

1.6 模型參數(shù)設(shè)置

模型使用Adam（Adaptive Moment Estimation）算法作為訓(xùn)練所有模型時(shí)的優(yōu)化算法，在分別訓(xùn)練SGRN 與Transformer時(shí)預(yù)先對(duì)以下超參數(shù)進(jìn)行調(diào)整并最終設(shè)置見表1。

KGE 的嵌入向量的長(zhǎng)度被設(shè)置為200，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）降維后的主成分個(gè)數(shù)被設(shè)置為120，Transformer 的feed-forward 層的維度被設(shè)置為512。為了防止過擬合，本課題組采用了早停機(jī)制（EarlyStopping），即當(dāng)測(cè)試集上的損失連續(xù)7個(gè)epoch沒有得到降低時(shí)，則結(jié)束訓(xùn)練過程。本研究中所有訓(xùn)練過程都在Ubuntu 16.04.7 LTS上進(jìn)行。CPU 芯片是Intel（R） Xeon（R）CPU E5-2640 v3@2.60GHz，具有32個(gè)邏輯CPU。GPU的型號(hào)為GeForce GTX 1070，具有8G內(nèi)存。本研究中所有模型都使用GPU 訓(xùn)練。使用的Python版本為Python 3.8.3，Pytorch的版本為1.8.0。

2 結(jié)果

2.1 SGRN-Trans深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)框架概述

藥物與靶點(diǎn)之間的相互作用往往具有高度復(fù)雜性，涉及多種生物學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特征。Transformer模型的多頭自注意力機(jī)制能夠同時(shí)關(guān)注輸入序列中的不同部分，從而捕捉全局信息和局部依賴關(guān)系，并動(dòng)態(tài)調(diào)整權(quán)重，使模型更好地理解藥物和靶點(diǎn)之間的相互作用，適用于處理復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)。本研究提出了一種基于知識(shí)圖譜異質(zhì)信息和注意力機(jī)制的藥物-靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)框架：SGRN-Trans，由3部分組成：①基于RGCN圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行知識(shí)圖譜嵌入學(xué)習(xí)以得到每個(gè)實(shí)體的低維嵌入表示；②利用PCA將藥物和靶點(diǎn)的嵌入表示進(jìn)行特征降維，引入藥物和靶點(diǎn)各自的結(jié)構(gòu)特征信息；③利用Transformer模型進(jìn)行藥物-靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)。整個(gè)預(yù)測(cè)框架的示意圖見圖1。

2.2 WDKG的構(gòu)建和可視化

本研究將從DRKG中提取得到的關(guān)系類型進(jìn)行歸納整理和重新命名，最終WDKG共有169 165個(gè)三元組，包含26類關(guān)系，并涉及包含10個(gè)類型的共14 292個(gè)實(shí)體。表2顯示了WDKG中不同類實(shí)體的數(shù)量及來源；表3展示了對(duì)收集數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)系歸納后的所有關(guān)系類型、各關(guān)系類型所要求的頭實(shí)體和尾實(shí)體的類型以及各關(guān)系類型所占的百分比。圖2展示了在Neo4j存儲(chǔ)的知識(shí)圖譜中都有哪些類型的節(jié)點(diǎn)以及它們之間是如何連接的。

2.3 模型性能評(píng)價(jià)分析

在SGRN-Trans中，將SGRN習(xí)得的嵌入特征以及藥物和靶點(diǎn)自身的結(jié)構(gòu)特征同時(shí)作為分類器的輸入。分別只用“知識(shí)圖譜嵌入特征（以Transformer-e表征）”及“藥物和靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特征（以Transformer-s表征）”作為Transformer的輸入，以比較這兩部分特征對(duì)于預(yù)測(cè)的影響。表4顯示了上述3 種情況十折交叉驗(yàn)證下的AUROC 和AUPR 值，當(dāng)使用SGRN-Trans時(shí)，在兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)上的分值都是最高的，使其特征更加豐富，從而進(jìn)一步提升模型預(yù)測(cè)的魯棒性。

表5展示了不同知識(shí)圖譜嵌入模型在本研究數(shù)據(jù)集上的性能比較結(jié)果。在MRR 上，SGRN 取得了最好的分值（0.0554），優(yōu)于其他模型；在Hits@1，Hits@3 以及Hits@10上，SGRN均為最高分且高于其他模型。分析表明，SGRN在本數(shù)據(jù)集上的整體性能最好，且可以為事實(shí)三元組賦予相對(duì)更高的分值。

圖3展示了SGRN搭載不同分類算法時(shí)的評(píng)估結(jié)果，對(duì)于DTI預(yù)測(cè)任務(wù)，Transformer 和NFM 用于分類的性能更優(yōu)秀，兩者在AUROC和AUPR這兩項(xiàng)指標(biāo)上相當(dāng)，但在可以體現(xiàn)模型整體的分類性能的F1-score 上，SGRN-Trans 優(yōu)于SGRN+NFM。將SGRN-Trans 與其他研究人員提出的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)算法進(jìn)行對(duì)比（圖4），從箱型圖中可以看出，SGRNTrans（AUROC=0.9785，AUPR=0.913 5，F(xiàn)1-score=0.856 1）在各項(xiàng)指標(biāo)上的表現(xiàn)都是最好的，在本研究任務(wù)中相對(duì)其他先進(jìn)算法具有一定的優(yōu)勢(shì)。

2.4 對(duì)接結(jié)果分析

為了探究SGRN-Trans的實(shí)際預(yù)測(cè)效果，我們用訓(xùn)練好的SGRN-Trans模型對(duì)所有藥物-靶點(diǎn)對(duì)進(jìn)行預(yù)測(cè)打分，并剔除訓(xùn)練集中出現(xiàn)過的組合，對(duì)首次發(fā)現(xiàn)未經(jīng)報(bào)道的8組藥物-靶點(diǎn)對(duì)進(jìn)行分子對(duì)接以進(jìn)一步驗(yàn)證。從PubChem數(shù)據(jù)庫中得到藥物分子的3D結(jié)構(gòu)，并從PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）中選取靶點(diǎn)蛋白的3D結(jié)構(gòu)，使用AutoDock進(jìn)行分子對(duì)接。分子對(duì)接結(jié)合能結(jié)果見表6，對(duì)接構(gòu)象見圖5。8組分子對(duì)接的平均結(jié)合能為-8.445 kcal/mol，其中6組的結(jié)合能均在-7 kcal/mol 以下，更有3 組結(jié)合能在-10 kcal/mol 以下，表明這些藥物分子和靶點(diǎn)蛋白之間可能存在潛在的相互作用。

3 討 論

在現(xiàn)代中醫(yī)證候臨床研究中，血脂代謝異常是中醫(yī)痰證的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[20]，也是動(dòng)脈粥樣硬化性病變的重要因素。溫膽湯作為化痰的經(jīng)典代表方劑，在治療動(dòng)脈粥樣硬化性病變顯示出良好療效[21-22]。研究表明，溫膽湯能夠有效降低血甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，有效抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞泡沫化[23]，改善動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者臨床癥狀及預(yù)后[24]。然而，其作用機(jī)制尚未明確。

低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）的主要作用是通過受體內(nèi)吞作用降解低密度脂蛋白（LDL）[25]。通過抑制LDLR的合成，減少LDL攝取，可以防止膽固醇過度積聚。因此，LDLR在維持體內(nèi)LDL水平和膽固醇穩(wěn)態(tài)中起到至關(guān)重要的作用。當(dāng)血漿中LDL和自由基的含量增多時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致oxLDL（oxidized LDL）增多，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外，動(dòng)脈粥樣硬化的另一個(gè)特征是動(dòng)脈壁中富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的積累[26]。Soya-cerebroside（大豆腦苷脂）是溫膽湯中半夏的有效成分，能抑制FAK（Focal adhesionkinase）-Src信號(hào)通路的效應(yīng)，但其作用的機(jī)制尚不明確[27]。FAK-Src信號(hào)通路是oxLDL影響巨噬細(xì)胞遷移的機(jī)制中的重要部分，而oxLDL由LDL與血漿中自由基氧化而得，血漿中LDL的水平會(huì)影響FAK-Src信號(hào)通路的表達(dá)[28]。

在本研究中，模型預(yù)測(cè)和分子對(duì)接結(jié)果顯示soya-cerebroside 和LDLR 之間存在相互作用，結(jié)合上述相關(guān)的文獻(xiàn)調(diào)研，推測(cè)可能存在以下機(jī)制：soya-cerebroside與LDLR相互作用，通過調(diào)控LDLR的蛋白功能，調(diào)節(jié)LDL 的水平，進(jìn)而抑制FAK-Src信號(hào)通路，抑制oxLDL誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移，達(dá)到緩解動(dòng)脈粥樣硬化的效果。soya-cerebroside 具有作為治療動(dòng)脈粥樣硬化等血管疾病藥物的潛力。

中醫(yī)經(jīng)典名方中活性成分的作用靶點(diǎn)及機(jī)制研究，對(duì)揭示其生物學(xué)基礎(chǔ)和中藥藥效的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵至關(guān)重要。本研究首次將人工智能深度學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于中藥經(jīng)典名方溫膽湯，提出了基于知識(shí)圖譜和Transformer 的DTI 預(yù)測(cè)框架SGRN-Trans。研究利用多生物數(shù)據(jù)源構(gòu)建溫膽湯知識(shí)圖譜（WDKG），通過GNN學(xué)習(xí)知識(shí)圖譜中每個(gè)實(shí)體的低維嵌入表示，同時(shí)引入藥物和靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特征，并基于注意力機(jī)制的Transformer模型進(jìn)行DTI預(yù)測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與其他先進(jìn)的DTI預(yù)測(cè)模型對(duì)比，SGRN-Trans具有一定的性能優(yōu)勢(shì)。對(duì)接實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)研究表明，溫膽湯中半夏的有效成分soyacerebroside和LDLR 存在潛在的相互作用，對(duì)溫膽湯治療動(dòng)脈粥樣硬化的科學(xué)內(nèi)涵提供重要的支持。本研究為溫膽湯的藥效成分及作用機(jī)制提供了新的研究思路，未來，仍需在其他優(yōu)質(zhì)DTI數(shù)據(jù)集上對(duì)SGRN-Trans 進(jìn)行應(yīng)用，以評(píng)估該模型的泛化性。進(jìn)一步通過科學(xué)、規(guī)范的動(dòng)物及細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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（責(zé)任編輯：周一青）