【摘 要】泛素化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式之一，主要通過(guò)泛素的7種賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）和1種甲硫氨酸殘基（Met1）發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)不同的泛素鏈在調(diào)控蛋白質(zhì)降解、DNA損傷反應(yīng)和抗病毒免疫反應(yīng)等中發(fā)揮重要的作用。本文總結(jié)了近幾年不同類(lèi)型的泛素化修飾方式在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和病毒感染中的作用及其相關(guān)分子機(jī)制，為不同泛素化修飾方式的功能研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】泛素化；泛素化修飾；腫瘤；病毒感染

【中圖分類(lèi)號(hào)】R34 【 文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【 收稿日期】2023-10-18

泛素是一種廣泛存在于真核細(xì)胞的小分子蛋白，它由76個(gè)氨基酸組成，包含7個(gè)賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）和N端第一個(gè)甲硫氨酸殘基（M1）。根據(jù)不同的連接方式，泛素鏈被分為不同的種類(lèi)，如單泛素鏈和多泛素鏈（圖1）。1個(gè)或多個(gè)泛素通過(guò)一系列酶促反應(yīng)與底物蛋白分子共價(jià)結(jié)合的過(guò)程稱為泛素化修飾。蛋白質(zhì)的泛素化修飾主要受泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）調(diào)控，包括3個(gè)酶促反應(yīng)過(guò)程：①E1以依賴ATP的方式激活泛素；②E1與E2結(jié)合后將泛素傳遞至E2的半胱氨酸殘基上；③E3與E2結(jié)合的泛素向特定的底物傳遞，并使底物泛素化[1-2]（圖2）。這一系列酶促反應(yīng)使泛素以特異的方式與底物結(jié)合，而E3泛素連接酶通過(guò)特異性識(shí)別底物使其被泛素化。

根據(jù)蛋白質(zhì)與泛素殘基連接位點(diǎn)的不同，可分為M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48 和K63 8 種泛素化修飾類(lèi)型[3]（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)，不同連接類(lèi)型的泛素化調(diào)控不同的生物功能[4]。M1連接的線性泛素鏈主要參與蛋白激酶活化和核因子Kappa B（NF-κB）信號(hào)通路；K6泛素鏈參與免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程；K11泛素鏈不僅調(diào)控細(xì)胞周期；還可與K48泛素鏈形成Lys48/Lys11支鏈并增強(qiáng)蛋白酶體的降解作用；K27和K29泛素鏈參與自噬或DNA損傷反應(yīng)；K33泛素鏈多與自噬相關(guān)；K48泛素鏈主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)控，促使被修飾蛋白降解；而K63 泛素鏈則主要參與轉(zhuǎn)錄激活、自噬以及DNA 損傷修復(fù)過(guò)程。本文就近幾年這幾種泛素化修飾在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和病毒感染中發(fā)揮的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 M1泛素化修飾

線性泛素化在先天性免疫和炎癥的發(fā)展等過(guò)程中發(fā)生著不可或缺的作用。目前發(fā)現(xiàn)LUBAC是唯一一種以線性泛素化形式作用于底物的E3連接酶復(fù)合體。LUBAC由血紅素氧化的IRP2泛素連接酶1（HOIL-1）、SHANK 相關(guān)的RH結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白（SHARPIN）和具有催化活性的HOIL-1相互作用蛋白（HOIP）組成。LUBAC與特異性去線性泛素化酶OTULIN共同協(xié)調(diào)底物的線性泛素化，對(duì)先天和適應(yīng)性免疫信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。Abdul-Sater AA 等[5]發(fā)現(xiàn)LUBAC通過(guò)與腫瘤壞死因子相關(guān)受體因子1（TRAF1）的TRAF同源結(jié)構(gòu)域（MATH）結(jié)合，干擾核因子κB關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白（NEMO）的募集和線性泛素化，減少NF-κB激活和細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而降低感染性休克的易感性。當(dāng)病毒通過(guò)NF-κB通路誘導(dǎo)HOIP表達(dá)，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）的線性泛素化時(shí)，Ⅰ型干擾素（IFN）促進(jìn)OTULIN去除STAT1線性泛素化，激活I(lǐng)FN-STAT1 信號(hào)通路，從而起到抗病毒的效果[6]。這些發(fā)現(xiàn)為臨床抗病毒和炎癥性疾病等治療提供了新的思路和靶點(diǎn)。

2 K6泛素化修飾

K6泛素化是目前研究較少的泛素連接方式之一。盡管如此，其在肺癌、乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用日益突出。WangQ等[7]研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中含F(xiàn)-box/SPRY結(jié)構(gòu)域的蛋白1（FBXO45）通過(guò)K6連接的多聚泛素鏈誘導(dǎo)紋狀體富集蛋白酪氨酸磷酸酶的活性形式（NP-STEP46）發(fā)生泛素化，使細(xì)胞核中蛋白酶體降解，通過(guò)上調(diào)磷酸化細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶（p-ERK）并促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。而Yang Y等[8]發(fā)現(xiàn)三結(jié)構(gòu)域蛋白27（TRIM27）通過(guò)催化絲氨酸/蘇氨酸激酶38（STK38L）發(fā)生K6 和K11 泛素化，激活絲氨酸/蘇氨酸激酶ULK1，進(jìn)而抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展?？梢?jiàn)，K6泛素化參與肺癌和乳腺癌的發(fā)展，但其是否在其他腫瘤中發(fā)揮作用仍需進(jìn)一步研究。

研究發(fā)現(xiàn)K6泛素化不僅與腫瘤相關(guān)，還參與抗病毒感染等過(guò)程。病毒的快速突變和流行促進(jìn)了廣譜抗病毒策略的發(fā)展。Yuan YK等[9]發(fā)現(xiàn)乙酰轉(zhuǎn)移酶（HTA1）和泛素因子E4A（UBE4A）催化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)抑制病毒蛋白（Viperin）K206殘基發(fā)生K6泛素化修飾促使其降解，從而減弱宿主的抗病毒能力。研究還發(fā)現(xiàn)干擾肽可以抑制UBE4A與Viperin結(jié)合，增強(qiáng)細(xì)胞的抗病毒活性[10]。此外，病毒感染使干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3，先天免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的K6泛素化促進(jìn)IRF3與DNA結(jié)合，而去泛素化酶OTUD1可切割I(lǐng)RF3的K6泛素鏈，誘導(dǎo)其與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域分離，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒的作用[11]。可見(jiàn)，蛋白的K6泛素化在抗病毒治療中發(fā)揮了重要作用。

3 K11泛素化修飾

E2結(jié)合酶UBE2S參與的K11泛素化調(diào)控在多種腫瘤中發(fā)揮了重要作用[12-15]。Paul A和Wang B[12]發(fā)現(xiàn)UBE2S和E3連接酶RNF8通過(guò)調(diào)控組蛋白H2A/H2AX 發(fā)生K11泛素化損傷DNA，從而影響人骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。Li ZY等[13]發(fā)現(xiàn)UBE2S是Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的一種新型激活劑，可在β-Catenin殘基K19處發(fā)生K11泛素化可增強(qiáng)其穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而Peng SM等[14]發(fā)現(xiàn)UBE2S通過(guò)K11泛素化結(jié)合和降解p16，加速前列腺癌（PCa）細(xì)胞由G1期向S期的轉(zhuǎn)變。同時(shí)，UBE2S通過(guò)穩(wěn)定β-Catenin增強(qiáng)PCa骨轉(zhuǎn)移中腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。此外，UBE2S與三結(jié)構(gòu)域蛋白21（TRIM21）相互作用可催化LPP發(fā)生K11泛素化并降解，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌（BLCa）轉(zhuǎn)移[15]。由于Wnt/β-Catenin信號(hào)通路廣泛存在于各種組織中，通過(guò)抑制UBE2S減緩腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移可能是治療腫瘤的一種新選擇。

此外，泛素結(jié)合酶UBE2F和UBE2C調(diào)控的K11泛素化也參與了肺癌發(fā)生發(fā)展。Zhou WH 等[16]發(fā)現(xiàn)泛素結(jié)合酶UBE2F在原發(fā)性肺癌組織中高表達(dá)，UBE2F/SAG/CUL5復(fù)合物通過(guò)激活泛素連接酶CRL5，催化促凋亡蛋白NOXA發(fā)生K11泛素化并降解，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，降低患者生存期。而在KRAS突變誘導(dǎo)的肺癌中，泛素結(jié)合酶UBE2C與E3泛素連接酶APC/CCdh1偶聯(lián)而上調(diào)，并通過(guò)催化含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白6（DEPTOR）發(fā)生K11連接的泛素化促進(jìn)肺部腫瘤發(fā)生[17]。這些研究表明UBE2F、UBE2C和UBE2S參與調(diào)控的K11泛素化修飾促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此抑制K11泛素化修飾可能是PCa和BLCa等多種腫瘤的潛在新治療靶點(diǎn)。

4 K27泛素化修飾

研究發(fā)現(xiàn)K27泛素化常通過(guò)調(diào)控自噬參與腫瘤和病毒感染的發(fā)展。Beclin-1是自噬關(guān)鍵調(diào)控蛋白，主要參與自噬體膜形成。Tang FY等[18]發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中大腫瘤抑制激酶1（LATS1）促進(jìn)Beclin-1的K32和K263殘基處發(fā)生K27泛素化修飾，通過(guò)抑制自噬復(fù)合體的形成，促進(jìn)肝癌細(xì)胞存活。Sparrer KMJ等[19]發(fā)現(xiàn)自噬重要調(diào)節(jié)因子TRIM23的ADP-核基化因子（ARF）結(jié)構(gòu)域發(fā)生的K27連接自泛素化可通過(guò)激活TANK-結(jié)合激酶1（TBK1）和自噬相關(guān)蛋白p62介導(dǎo)選擇性自噬，進(jìn)而防止單純皰疹病毒1型（HSV-1）、腦心肌炎病毒（EMCV）和甲型流感病毒（IAV）感染加劇。此外，研究發(fā)現(xiàn)IRF3是抗病毒先天免疫信號(hào)傳導(dǎo)中最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子之一，可作為病毒感染早期產(chǎn)生I 型INF的轉(zhuǎn)錄因子和晚期的促凋亡因子[20-22]。由貨物受體CALCOCO2/NDP52介導(dǎo)的選擇性自噬以依賴病毒載量的方式促進(jìn)IRF3的降解。去泛素化酶PSMD14/POH1通過(guò)切割I(lǐng)RF3上K313位點(diǎn)的K27多聚泛素鏈，使IRF3更加穩(wěn)定，從而維持IRF3介導(dǎo)的I型IFN激活[20]。可見(jiàn)PSMD14或CALCOCO2介導(dǎo)的IRF3的自噬降解確保了IRF3活性和對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)的精確調(diào)控。這些調(diào)控自噬過(guò)程的上游機(jī)制研究為進(jìn)一步探索自噬與K27泛素化修飾之間的作用奠定了基礎(chǔ)。

5 K29泛素化修飾

K29泛素化修飾通過(guò)調(diào)控DNA損傷修復(fù)參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。最新發(fā)現(xiàn)去泛素化酶TRABID可去除DNA損傷反應(yīng)蛋白P53結(jié)合蛋白1（53BP1）上的K29泛素鏈，使53BP1與DNA損傷雙鏈穩(wěn)定結(jié)合，從而誘導(dǎo)非同源重組缺陷及破壞染色體的穩(wěn)定性。過(guò)表達(dá)TRABID可通過(guò)增強(qiáng)PCa細(xì)胞對(duì)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的敏感性促進(jìn)PCa細(xì)胞死亡[23]。而在臨床前癌癥模型中TRABID通過(guò)去除極光激酶B（aurora B）和生存素（survivin）的K29多聚泛素化調(diào)控有絲分裂并穩(wěn)定染色體。因此，抑制TRABID 可以激活cGAS/STING先天免疫途徑進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤作用[24]。此外，F(xiàn)an LL 等[25]研究發(fā)現(xiàn)HUWE1 可催化組蛋白去甲基化酶JMJD1A發(fā)生K27/K29多聚泛素化，消除這種泛素化作用會(huì)降低細(xì)胞中DNA損傷反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)PCa細(xì)胞對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶或PARP抑制劑的敏感性。這些研究表明去除K29泛素鏈可增加腫瘤對(duì)藥物的敏感性，進(jìn)而為靶向藥的研究提供更多的可能。

K29連接的泛素化修飾也參與了抗病毒免疫過(guò)程。HeX等[26]研究發(fā)現(xiàn)病毒感染后E3連接酶RNF34與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）結(jié)合，并在K297、K311、K348和R362位點(diǎn)催化其發(fā)生K27/K29泛素化修飾，誘導(dǎo)MAVS降解，從而調(diào)節(jié)RIG-I樣受體（RLR）介導(dǎo)的抗病毒免疫和線粒體功能。這項(xiàng)研究將病毒感染、K29連接的泛素化、自噬降解調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)和線粒體穩(wěn)態(tài)有機(jī)結(jié)合，但清除MAVS是由自噬還是線粒體自噬引起以及其具體的作用機(jī)制是仍不清楚的，還需要進(jìn)一步探索。

6 K33泛素化修飾

迄今為止，K33連接的泛素化是所有泛素連接類(lèi)型中研究最少的，其主要與自噬相關(guān)。Deng TJ等[27]發(fā)現(xiàn)機(jī)體感染禽雙RNA病毒VP3后，TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）與VP3結(jié)合介導(dǎo)其發(fā)生K33和K11泛素化，并促進(jìn)其在核內(nèi)聚集及復(fù)制。VP3不僅可以抑制NF-kB的激活和IFN-β的產(chǎn)生，還以依賴SQSTM1/p62的方式誘導(dǎo)TRAF6自噬降解來(lái)逃避宿主先天免疫。Nibe Y等[28]發(fā)現(xiàn)泛素結(jié)合蛋白SQSTM1/p62可以促進(jìn)K33 連接的多聚泛素化。SQSTM1/p62 的缺乏限制K33連接的多聚泛素鏈與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3/微管相關(guān)蛋白輕鏈3（MAP1LC3/LC3）斑點(diǎn)的共定位，進(jìn)而影響自噬過(guò)程[29]。K33泛素化修飾通過(guò)調(diào)控自噬進(jìn)而參與抗病毒等過(guò)程，但K33非典型泛素化的具體作用機(jī)制仍不清楚。

7 K48泛素化修飾

K48連接是所有泛素鏈中最常見(jiàn)的，主要參與蛋白酶體降解過(guò)程。K48泛素化修飾參與的蛋白質(zhì)降解具有重要的生理意義，而泛素-蛋白酶體降解功能紊亂可使細(xì)胞功能異常，參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展。多項(xiàng)研究指出，K48泛素化修飾參與調(diào)控PCa[30-32]。Liao YN等[30]最新研究發(fā)現(xiàn)同源異形盒基因SIX1的表達(dá)與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75（GRP75）和去泛素化酶USP1呈正相關(guān)，USP1通過(guò)與GRP75相互作用，抑制SIX1發(fā)生K48泛素化以維持SIX1穩(wěn)定，從而促進(jìn)PCa細(xì)胞生長(zhǎng)并發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。阻斷GRP75-USP1-SIX1復(fù)合物的形成能抑制腫瘤生長(zhǎng)，并改善雄激素受體（AR）靶向療效。研究還發(fā)現(xiàn)USP1促進(jìn)組蛋白去甲基酶賴氨酸特異性去甲基酶4A（KDM4A）的K48去泛素化從而增加PCa細(xì)胞的增殖；抑制USP1可明顯提高PCa細(xì)胞對(duì)恩雜魯胺的敏感性[31]。此外，PCa中去泛素化酶USP33表達(dá)下調(diào)可增強(qiáng)磷酸酶DUSP1的K48連接的多聚泛素化促進(jìn)其降解并激活c-Jun氨基末端激酶（JNK），從而增加PCa對(duì)多西他賽的敏感性[32]。這些發(fā)現(xiàn)提示去泛素化酶USP1和USP33的高表達(dá)可能與前列腺癌耐藥相關(guān)，且促進(jìn)PCa發(fā)展為CRPC。

轉(zhuǎn)錄因子E-26相關(guān)基因（ERG）是前列腺癌的主要驅(qū)動(dòng)因素，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)三基序蛋白25（TRIM25）使ERG 發(fā)生多聚泛素化而加速其降解，敲低TRIM25 可抑制ERG泛素化進(jìn)而穩(wěn)定ERG[33]。去泛素化酶USP9X使K48鏈修飾的ERG去泛素化，進(jìn)而維持ERG的穩(wěn)定。敲低USP9X可促進(jìn)ERG發(fā)生泛素化并降解[34]。而在尤文肉瘤中也發(fā)現(xiàn)USP9X與轉(zhuǎn)錄因子EWS-FLI1的ETS結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使其去泛素化并穩(wěn)定[35]。當(dāng)使用USP9X小分子抑制劑WP1130可使ERG和EWS-FLI1降解，進(jìn)而抑制前列腺癌和尤文肉瘤的生長(zhǎng)，這些發(fā)現(xiàn)表明USP9X可以作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)AR不僅與PCa的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，還參與乳腺癌的調(diào)控。Liao YN 等[36]發(fā)現(xiàn)抑制去泛素化酶USP14可以增強(qiáng)AR的K48泛素化修飾，促使AR陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞凋亡及抑制生長(zhǎng)。Chen J 等[37]發(fā)現(xiàn)E3 泛素連接酶KLHL22在乳腺癌中高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。KLHL22通過(guò)催化GATOR1復(fù)合物基本亞基DEPDC5發(fā)生K48連接的泛素化促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。最新的研究也發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶BTRC通過(guò)促進(jìn)ULK1發(fā)生K48連接的泛素化抑制線粒體自噬，從而促進(jìn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。而曲美替尼可通過(guò)上調(diào)ULK1水平促進(jìn)線粒體自噬并抑制NLRP3激活，最終抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移[38]。可見(jiàn)，KLHL22和BTRC 介導(dǎo)底物發(fā)生K48泛素化修飾起到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的作用，這可能是腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

此外，K48連接的泛素化還與病毒感染有關(guān)。環(huán)GMPAMP合成酶（cGAS）是胞質(zhì)DNA的重要傳感器，在先天免疫反應(yīng)和自身免疫中起重要作用。Zhang Q等[39]發(fā)現(xiàn)當(dāng)DNA病毒感染機(jī)體時(shí)，去泛素化酶USP29通過(guò)去除cGAS的K48連接的多聚泛素鏈以維持cGAS的穩(wěn)定，并激活誘導(dǎo)I型IFN表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)蛋白（MITA）介導(dǎo)的抗病毒免疫。敲低或敲除USP29 嚴(yán)重?fù)p害DNA 誘導(dǎo)的IFN 和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，表明機(jī)體抵抗DNA 病毒主要依賴于cGAS-MITA 介導(dǎo)IFN產(chǎn)生的信號(hào)通路。另外，Deng M等[40]發(fā)現(xiàn)TRAF3-相互作用蛋白3（TRAF3IP3）通過(guò)促進(jìn)TBK1發(fā)生K48泛素化修飾負(fù)向調(diào)節(jié)胞質(zhì)RNA誘導(dǎo)的抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)。這些研究結(jié)果表明K48泛素鏈在宿主對(duì)抗病毒中的作用，但其具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。

8 K63泛素化修飾

K63連接的泛素化修飾與多種腫瘤的發(fā)展和治療等過(guò)程密切相關(guān)。Li YJ等[41]研究發(fā)現(xiàn)在CRPC中E3泛素連接酶RBX1 通過(guò)催化編碼RNA 聚合酶Ⅱ（RNAP2）的催化亞基POLR2A發(fā)生K63泛素化修飾，進(jìn)而抑制CRPC細(xì)胞的生長(zhǎng)。Lu W等[42]研究發(fā)現(xiàn)，PCa中S期激酶相關(guān)蛋白2（SKP2）與人Zeste同源物增強(qiáng)子2（EZH2）的表達(dá)呈正相關(guān)，下調(diào)SKP2可促進(jìn)TRAF6 催化EZH2 發(fā)生K63 連接的泛素化，進(jìn)而抑制PCa細(xì)胞的增殖。SKP2在PCa組織中高表達(dá)，其水平的高低與術(shù)前血清前列腺特異性抗原（PSA），腫瘤Gleason評(píng)分和PCa是否轉(zhuǎn)移正相關(guān)[43]，但其抑制腫瘤生長(zhǎng)的具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。Wu H等[44]在結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TRAF6可催化自噬標(biāo)志物L(fēng)C3B發(fā)生K63連接的泛素化促進(jìn)可識(shí)別CTNNB1的LC3B-ATG7復(fù)合物形成，進(jìn)而通過(guò)激活自噬抑制結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明TRAF6可促進(jìn)底物發(fā)生K63泛素化修飾，進(jìn)而參與抑制腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移這一過(guò)程。此外，非小細(xì)胞肺癌中組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1可催化絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT甲基化，組蛋白去甲基化酶（JMJD2A）通過(guò)識(shí)別甲基化的AKT將TRAF6和SKP2-SCF招募到AKT復(fù)合物中，從而促進(jìn)AKT發(fā)生K63泛素化修飾和激活[45]。而AKT的過(guò)度激活與非小細(xì)胞肺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，這意味著AKT可能成為新的治療靶點(diǎn)。

此外，K63 連接的泛素化還參與了機(jī)體的免疫應(yīng)答。STAT1是調(diào)節(jié)1型和2型IFN誘導(dǎo)的IFN刺激基因（ISG）表達(dá)的主控因子，其活性受磷酸化、泛素化和類(lèi)泛素化嚴(yán)格調(diào)控。最新研究發(fā)現(xiàn)E3 泛素連接酶RNF220 介導(dǎo)STAT1 的K63泛素化修飾促進(jìn)了STAT1磷酸化和激活，從而增強(qiáng)宿主對(duì)病毒感染的免疫防御[46]。另外，Hou PP等[47]研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染使一種新型的選擇性自噬受體CCDC50表達(dá)增加，其可特異性識(shí)別被K63泛素化修飾的RNA病毒傳感器RIGI樣受體（RLR）使活化的RIG-I/MDA5自噬降解，從而負(fù)調(diào)控RLR啟動(dòng)的IFN反應(yīng)，降低宿主病毒抵抗力和生存率。這些研究提供了K63泛素鏈與抗病毒先天免疫之間的新聯(lián)系，為病毒的治療提供了新思路。

9 總結(jié)與展望

泛素化修飾廣泛參與了各種信號(hào)通路相關(guān)蛋白的調(diào)控，且不同方式的泛素化修飾調(diào)控不同的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)多種疾病的發(fā)生發(fā)展與E3泛素連接酶表達(dá)異常有關(guān)，當(dāng)機(jī)體感染病毒時(shí)，可能導(dǎo)致泛素化修飾功能紊亂，而機(jī)體防御病毒的能力下降，可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，但其具體致癌的機(jī)制目前尚不清楚。因此深入研究不同連接方式的泛素化修飾及其調(diào)控的信號(hào)通路十分必要，這也為病毒感染和腫瘤的診治提供潛在的靶點(diǎn)。但由于泛素化修飾類(lèi)別（單泛素化、多泛素化和多聚泛素化）和連接方式（M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）具有多樣性，且泛素也可進(jìn)行其他翻譯后修飾（如磷酸化、乙?；龋?，因此仍需開(kāi)展大量的實(shí)驗(yàn)研究泛素化修飾參與調(diào)控的具體機(jī)制，從而尋找到有效的治療手段。而隨著對(duì)各種泛素連接酶和去泛素化酶的深入研究，相信可以為各類(lèi)患者帶來(lái)個(gè)性化治療的可能。

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（責(zé)任編輯：李青穎）