【摘 要】目的：收集患者臨床信息，采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建患者靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。方法：回顧性納入靜脈用藥患者（建模組1 302例和驗(yàn)證組281例），采用藥學(xué)監(jiān)護(hù)聯(lián)盟協(xié)會(huì)提出的藥物相關(guān)問題V 9.09分類標(biāo)準(zhǔn)分析患者存在的藥物相關(guān)問題，采用logistics回歸、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、CHAID決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)等機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，并采用混淆矩陣格式對(duì)各預(yù)測模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過準(zhǔn)確率、召回率、精確率、F1值以及生成驗(yàn)證受試者工作特征曲線下面積（areaunder curve，AUC）評(píng)價(jià)模型的預(yù)測性能。結(jié)果：患者藥物相關(guān)問題發(fā)生率為26.9%?；颊咚幬锵嚓P(guān)問題主要集中在治療安全性方面（n=556，94.9%），其次是治療有效性方面（n=30，5.1%）。構(gòu)建的模型中支持向量機(jī)的預(yù)測效能最好，AUC 為0.826。結(jié)論：機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建的靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測效能良好，可為靜脈用藥安全管理提供新思路和新方法。

【關(guān)鍵詞】靜脈用藥；用藥安全；機(jī)器學(xué)習(xí)；預(yù)測模型

【中圖分類號(hào)】R979.9 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-03-05

靜脈給藥是一種將藥物直接注射或輸入血液的快速給藥途徑，相比于其他途徑給藥，靜脈用藥相關(guān)的藥物傷害發(fā)生率高。我國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告顯示，因靜脈注射給藥途徑導(dǎo)致的不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生率高達(dá)60%，且近年來一直位列第一并且呈逐年上升趨[1-2]。此外，1項(xiàng)研究分析表明，在我國因用藥導(dǎo)致的死亡的病例中，也是通過靜脈途徑給藥的藥物導(dǎo)致死亡的事件較多[3]。因此，靜脈用藥安全不容忽視，開展早期靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測有助于預(yù)防藥物相關(guān)傷害的發(fā)生，提高患者用藥安全。

隨著現(xiàn)代信息技術(shù)的發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘的方法已相當(dāng)成熟，目前常見的機(jī)器學(xué)習(xí)方法包括支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。這些機(jī)器學(xué)習(xí)算法具有強(qiáng)大的非線性建模能力、模型泛化能力等特點(diǎn)，這使得機(jī)器學(xué)習(xí)算法成為許多實(shí)際問題中廣泛使用的高效預(yù)測模型構(gòu)建方法。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，機(jī)器學(xué)習(xí)算法已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，并表現(xiàn)出不同的預(yù)測性能[4-6]。本研究擬通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建靜脈用藥安全風(fēng)險(xiǎn)早期預(yù)測模型，以期為靜脈用藥安全管理提供新思路和新方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年3月至2022年12月就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院三甲綜合醫(yī)院的心血管及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的住院患者?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18的患者；②使用治療藥物；③未接受任何藥學(xué)干預(yù)。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①出院前非藥物導(dǎo)致死亡的；②接受了或者正在參與藥物的臨床試驗(yàn)。

1.2 資料收集

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者一般情況和臨床相關(guān)資料。由2名臨床藥師同時(shí)提取患者相關(guān)信息。①患者的一般信息：病歷號(hào)、年齡、性別、婚姻狀況、醫(yī)保類型、體質(zhì)量、身高、血壓、合并癥指數(shù)（charlson comorbidity index，CCI）、住院時(shí)長、飲酒史、吸煙史、藥物過敏史等；②臨床實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：尿素、血肌酐、丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）、血鈣、血鉀、血鈉、血氯、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白等；③藥物信息：用藥數(shù)量、中藥注射劑、藥物相關(guān)問題等。

1.3 藥物相關(guān)問題評(píng)價(jià)

采用根據(jù)歐洲藥學(xué)監(jiān)護(hù)聯(lián)盟協(xié)會(huì)提出的藥物相關(guān)問題V 9.09 分類標(biāo)準(zhǔn)（Pharmaceutical Care Network Europe DRPV9.09 classification，PCNE-DRPs V 9.09）評(píng)價(jià)患者是否存在藥物相關(guān)問題[7]。

1.4 模型構(gòu)建

將患者是否存在靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)作為模型構(gòu)建所需要的因變量?！按嬖陟o脈用藥風(fēng)險(xiǎn)”定義為：存在中等或重度臨床意義的藥物相關(guān)問題，“不存在靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)”定義為：不存在中等或重度臨床意義的藥物相關(guān)問題。對(duì)該變量的確定由2名藥師共同評(píng)估，當(dāng)存在異議時(shí)，咨詢第三人（臨床醫(yī)生）。

將收集到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 23.0軟件，并采用SPSS modeler 18.0進(jìn)行模型的構(gòu)建。采用的建模方法有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、logistics回歸、CHAID決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel表收集患者資料，應(yīng)IBM SPSS Statistics 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用范圍、均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示。2組間計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。單因素及多因素分析均采用logistic回歸分析。采用混淆矩陣格式對(duì)優(yōu)化后的各預(yù)測模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過準(zhǔn)確率、召回率、精確率、F1值以及生成驗(yàn)證受試者工作特征曲線下面積（area undercurve，AUC）評(píng)價(jià)模型的預(yù)測性能。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

共收集到住院患者1 583 例，采用IBM SPSS Statistics23.0軟件構(gòu)建住院患者靜脈用藥安全數(shù)據(jù)庫。根據(jù)時(shí)間順序，將患者分為建模組和驗(yàn)證組，建模組1 302 例，驗(yàn)證組281 例。其中建模組中，男性724（55.6%）例，平均年齡（66.4±14.2）歲，年齡在60歲及以上的老年患者936（71.9%）例。高血壓（47.2%）是最常見的診斷?；颊咂骄≡簳r(shí)間為（10.3±6.1） d，平均用藥（3.0±4.0）種（表1）。與驗(yàn)證組相比，建模組體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、冠心病、心力衰竭、肝功能、腎功能、白細(xì)胞、Ca2+、K+、Na+、Cl-、糖化血紅蛋白、靜脈用藥數(shù)量及使用的中成藥注射劑差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.2 靜脈用藥藥物相關(guān)問題

靜脈用藥相關(guān)問題根據(jù)PCNE-DRP V9.0 進(jìn)行分類。1 302例住院患者中，存在藥物相關(guān)問題的患者數(shù)為350例。藥物相關(guān)問題發(fā)生率為26.9%。藥物相關(guān)問題主要集中在醫(yī)囑環(huán)節(jié)，其中僅有1個(gè)藥物相關(guān)問題的患者有206例（占15.8%），存在2個(gè)藥物相關(guān)問題的患者有88例（占6.8%），存在3個(gè)及其以上藥物相關(guān)問題的患者有55例（占4.2%）。共發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)問題586個(gè)，主要集中在：①治療安全性方面（n=556，94.9%）。如2種中成藥（注射劑）使用可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在藥物相關(guān)問題中，藥物相互作用是最常見的問題，如氨茶堿與利尿劑聯(lián)用，可能影響氨茶堿的血藥濃度，導(dǎo)致不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加；胺碘酮注射液與阿托伐他汀鈣片合用可升高其血藥濃度，增加發(fā)生肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)等。②治療有效性方面（n=30，5.1%）。如靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦劑量和給藥頻次不合理，導(dǎo)致抗感染效果不佳；氟喹諾酮類藥物與含鈣或鐵離子的藥物聯(lián)用，導(dǎo)致氟喹諾酮類藥物療效降低。藥物相關(guān)問題分類見表2。由表2可見，不適當(dāng)?shù)慕M合占比最高，占66.6%，主要為藥物與藥物之間存在潛在的藥物相互作用。

2.3 模型構(gòu)建

構(gòu)建各模型的效能參數(shù)見表3。支持向量機(jī)的預(yù)測效能最好（AUC=0.976），其次是CHAID 決策樹（AUC=0.925）。支持向量機(jī)模型、CHAID決策樹模型的預(yù)測變量重要性的前十位因素分別見圖1、圖2。由圖1和圖2可見，在2個(gè)模型中，靜脈用藥數(shù)量、利尿劑的使用是較重要的變量。在后續(xù)的模型驗(yàn)證中，使用支持向量機(jī)、CHAID決策樹同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4 靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型驗(yàn)證

采用支持向量機(jī)、CHAID決策樹進(jìn)行驗(yàn)證。281例患者中實(shí)際存在靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)的患者為80例，無靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)的患者為201例。經(jīng)支持向量機(jī)預(yù)測為存在靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)的患者為64例，預(yù)測為無靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)的患者為271例。模型的預(yù)測效能AUC為0.826，支持向量機(jī)的預(yù)測效能更好，其他指標(biāo)見表4。

3 討 論

靜脈給藥是住院患者最常用，甚至是首選的給藥方式。雖然我國靜脈用藥安全令人擔(dān)憂，但關(guān)注靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究較少。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈用藥的藥物相關(guān)問題發(fā)生率為26.9%，該結(jié)果低于以往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果的，如在我國老年人群中34.5%的患者存在至少1種藥物相關(guān)問題[8]；慢性腎病患者中藥物相關(guān)問題發(fā)生率高達(dá)45.95%[9]。本研究的藥物相關(guān)問題發(fā)生率低于文獻(xiàn)報(bào)道的可能原因是因?yàn)檠芯康娜巳汉退幬锏慕o藥途徑不同，之前的研究對(duì)象未區(qū)別靜脈給藥和非靜脈途徑給藥，計(jì)算的藥物相關(guān)問題發(fā)生率為總的發(fā)生率，而本研究重點(diǎn)關(guān)注的是靜脈用藥的藥物相關(guān)問題，未考慮口服給藥等其他非靜脈途徑給藥。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)問題主要涉及的類型是治療安全性，其次才是治療有效性，而發(fā)生藥物相關(guān)問題的主要原因是藥物選擇。1項(xiàng)研究分析了神經(jīng)內(nèi)科患者存在的藥物相關(guān)問題，也發(fā)現(xiàn)了相似的趨勢[10]。因此，也提示本課題組需要關(guān)注藥物選擇不當(dāng)引起的用藥安全問題。

本研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、CHAID決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)等。通過比較各算法的預(yù)測效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHAID決策樹和支持向量機(jī)的預(yù)測效能相對(duì)較好。比較CHAID決策樹和支持向量機(jī)模型匯總的預(yù)測變量重要性發(fā)現(xiàn)，靜脈用藥數(shù)量、使用利尿劑、有心衰、肝功異常、住院時(shí)間、過敏等因素是2種機(jī)器學(xué)習(xí)算法篩選出的患者存在用藥風(fēng)險(xiǎn)的共同預(yù)測因素。目前尚未見靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)的影響因素研究，但有研究報(bào)道多藥聯(lián)用、肥胖、腎功能損害和過敏與藥物相關(guān)問題的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)使用≥5種藥物的患者發(fā)生藥物相關(guān)問題的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于使用少于5種藥物的患者（OR=1.96；95%CI=1.31%～2.93%）[12]。另1項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，藥品數(shù)量每增加1種，藥物相關(guān)問題增加約8.6％[13]。使用的藥物數(shù)量越多，藥物相互作用等藥物相關(guān)問題增加，還可能增加患者住院時(shí)間延長的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。由此可見，使用的藥物數(shù)量是患者用藥安全中尤為重要的因素。在合理用藥過程中，有必要進(jìn)行處方精簡。

另外，目前國內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于患者用藥安全方面的預(yù)測研究多為不良反應(yīng)預(yù)測、用藥不依從性預(yù)測模型等[16-17]。還有些研究為藥物相關(guān)問題預(yù)測或評(píng)分模型，這些研究采用logistics回歸構(gòu)建預(yù)測模型，但預(yù)測模型的預(yù)測效能欠佳，AUC 僅為0.6-0.78[18-19]。本研究也使用了logistics回歸構(gòu)建預(yù)測模型，其AUC為0.720，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似，但與其他機(jī)器學(xué)習(xí)算法相比，logistics回歸構(gòu)建的預(yù)測模型并不具有優(yōu)勢。

本研究仍存在一些局限性。首先，本研究納入的人群僅涉及心血管疾病和內(nèi)分泌疾病患者，預(yù)測模型中找到的影響因素可能不適用于其他疾病患者。其次，本研究未考慮口服藥物等非靜脈途徑給藥的藥物，因此構(gòu)建的預(yù)測模型可能無法準(zhǔn)確預(yù)測非靜脈途徑用藥的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究收集的數(shù)據(jù)為回顧性研究，可能存在部分患者資料不全，導(dǎo)致預(yù)測模型中未納入資料不全的因素，因此，還需要大樣本、前瞻性的多中心臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，本研究基于患者的臨床信息，成功構(gòu)建了一個(gè)患者靜脈用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型，具有良好的預(yù)測性能，對(duì)探索患者用藥安全管理策略具有重要意義。

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（責(zé)任編輯：周一青）