[摘要]黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素沉著性疾病，皮損邊緣不規(guī)則，呈蝶形對(duì)稱(chēng)分布于雙頰。高發(fā)于育齡期女性，嚴(yán)重影響患者的面貌及心情。目前關(guān)于黃褐斑的治療方法有很多，包括系統(tǒng)的藥物治療、化學(xué)換膚及激光治療，然而這些治療方法都有自身的局限性。近年來(lái)許多研究證實(shí)，口服氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑具有顯著的治療效果，但口服氨甲環(huán)酸有諸多不良反應(yīng)和禁忌證，致使很多患者不宜使用，而局部使用氨甲環(huán)酸可以明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，局部外用、皮內(nèi)注射、聯(lián)合微針或激光治療黃褐斑表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]氨甲環(huán)酸；黃褐斑；皮內(nèi)注射；微針；激光

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.4+2" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號(hào)]1008-6455（2024）11-0189-03

Research Progress of Topical Tranexamic Acid for the Treatment of Melasma

XU Fan， GONG Chunyan

（ Department of Pharmacy， Hospital of Dermatology， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Nanjing 210042， Jiangsu， China ）

Abstract： Melasma is a common acquired pigmentation disorder characterized by irregular borders and symmetrical butterfly-shaped patches on both cheeks. It commonly occurs in women of childbearing age and significantly affects the appearance， emotions and self-confidence of patients. Currently， there are various treatment modalities available for melasma， including systemic pharmacotherapy， chemical peels， and laser treatments. However， these approaches have inherent limitations. In recent years ， several studies have confirmed" oral tranexamic acid having a significant therapeutic effect on melasma， but oral tranexamic acid has many adverse effects and contraindications， resulting in many patients can not be able to use it. Topical tranexamic acid can significantly reduce the occurrence of adverse reactions. Therefore， topical application， intradermal injection， combined microneedling， and their combination with microneedling or laser show obvious advantages.

Key words： tranexamic acid; melasma; intradermal injection; microneedling; laser

黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素增加性皮膚病，呈現(xiàn)出淡褐色至深褐色斑塊[1]。一般好發(fā)于臉頰、眼周、額部等部位，女性患病率更高，并且斑塊分布具有對(duì)稱(chēng)性[2]。該疾病的發(fā)病原因復(fù)雜多樣，包括遺傳易感性、紫外線(xiàn)照射、激素水平、妊娠和藥物等多種危險(xiǎn)因素。關(guān)于黃褐斑的治療方法也有很多，包括系統(tǒng)藥物治療和化學(xué)換膚及激光療法等，然而這些治療方法都有自身的局限性，治療無(wú)效及復(fù)發(fā)是臨床常見(jiàn)的難題。

氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid，TXA）是一種纖溶酶抑制劑，通過(guò)可逆地阻斷纖溶酶原分子上的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制纖溶酶原激活劑將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，臨床上主要用于各種情況下原發(fā)性纖維蛋白溶解所致的出血[3]。越來(lái)越多的研究表明，口服或局部外用氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑具有較好的治療效果，目前黃褐斑在日本已被列為氨甲環(huán)酸的藥物適應(yīng)證。本綜述就目前有關(guān)局部外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的最新文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，包括氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制、局部外用氨甲環(huán)酸制劑類(lèi)型、臨床療效以及治療的安全性和不良反應(yīng)。

1" 氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機(jī)制

日本學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)TXA具有治療黃褐斑的作用，TXA的化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨甲基環(huán)己烷羧酸，與酪氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可通過(guò)與酪氨酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，阻斷黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的相互作用來(lái)抑制表皮黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性，減少黑色素生成[4]。另有研究表明，酪氨酸酶不會(huì)受到TXA的直接作用，主要通過(guò)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的單鏈尿激酶從而對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞與黑素細(xì)胞之間的聯(lián)系進(jìn)行干擾，使得黑素顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)形成細(xì)胞受到明顯的抑制作用[5]。

TXA是氨基酸賴(lài)氨酸的合成衍生物，通過(guò)可逆地阻斷纖溶酶原分子上的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)，抑制纖溶酶原激活劑將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶來(lái)發(fā)揮作用[6]。除了抗纖維蛋白溶解的作用外，TXA還被認(rèn)為具有抗血管生成作用，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激活，減少黑色素生成，從而改善黃褐斑[7]。

2" 局部外用氨甲環(huán)酸的制劑類(lèi)型

2.1 注射制劑：目前，國(guó)內(nèi)已開(kāi)發(fā)上市的氨甲環(huán)酸注射制劑有小容量的注射液、靜脈輸液、注射用無(wú)菌粉末。常用于治療黃褐斑的TXA注射液有2 ml︰0.1 g，2 ml︰0.2 g，5 ml︰0.25 g，5 ml︰0.5 g，10 ml︰1.0 g，共5種規(guī)格。

2.2 外用制劑：目前，在化妝品市場(chǎng)已有各種各樣的TXA專(zhuān)利局部給藥產(chǎn)品。尚在研制開(kāi)發(fā)的TXA外用制劑有溶液劑、乳劑、脂質(zhì)體凝膠等，已使用的TXA的局部配方包括2%乳劑、3%乳膏、5%溶液和5%脂質(zhì)體乳膏。

TXA水溶性和穩(wěn)定性良好，可制成多種劑型，外用給藥目前臨床上主要是結(jié)合皮下注射后涂抹以及制備TXA脂質(zhì)體的方式進(jìn)行治療黃褐斑。此種局部給藥方式具有較高的生物安全性且方便患者使用。但由于TXA親水性強(qiáng)，因此很難通過(guò)皮膚角質(zhì)層障礙，需要通過(guò)脂質(zhì)體等促滲技術(shù)對(duì)藥物進(jìn)行包裹從而促進(jìn)經(jīng)皮滲透性。如何在外用制劑中提高TXA的經(jīng)皮促滲性是值得研究的課題。

3" 局部外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效

3.1 外涂TXA：直接在患處涂抹氨甲環(huán)酸制劑，對(duì)于不能耐受口服TXA或者拒絕使用口服藥物治療黃褐斑的患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)不錯(cuò)的替代選擇，5%或2%為最常用的濃度。目前已有很多報(bào)道將局部TXA與傳統(tǒng)的局部治療進(jìn)行比較。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究，在60例女性患者中比較局部應(yīng)用5% TXA和2%氫醌的療效與安全性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩組的嚴(yán)重程度指數(shù)（Melasma area and severity index，MASI）評(píng)分均顯著下降，且兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而值得注意的是，與氫醌組相比，TXA組報(bào)道的患者滿(mǎn)意度更高，副作用更少[8]。在另一項(xiàng)研究中，比較5% TXA乳膏和4%氫醌乳膏治療黃褐斑的療效和安全性試驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的結(jié)果，MASI評(píng)分和黃褐斑生活質(zhì)量評(píng)分在面部?jī)蓚?cè)均有顯著改善，兩側(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有一點(diǎn)不同的是，5% TXA乳膏的黑色素面積百分比較4%氫醌乳膏顯著降低[9]。通過(guò)這些臨床研究可以發(fā)現(xiàn)，TXA治療黃褐斑具有顯著療效，從患者滿(mǎn)意度或不良反應(yīng)發(fā)生率上看，TXA的治療效果更優(yōu)于氫醌。

3.2 皮內(nèi)注射TXA：皮內(nèi)注射療法，指使用小針頭將TXA溶液注射到真皮中，注射間隔1 cm，最常見(jiàn)的濃度為4 mg/ml，一些研究已經(jīng)證實(shí)皮內(nèi)注射TXA治療黃褐斑是安全有效的。

在一項(xiàng)非隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)研究比較皮內(nèi)注射2 mg/ml TXA和0.9%生理鹽水治療黃褐斑的療效中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)12周的持續(xù)治療后，TXA注射半側(cè)臉的MASI評(píng)分顯著低于生理鹽水側(cè)，并且在之后的12周隨訪(fǎng)中，依然表現(xiàn)這一結(jié)果[10]。一項(xiàng)研究針對(duì)皮內(nèi)注射TXA治療黃褐斑的復(fù)發(fā)問(wèn)題進(jìn)行了調(diào)研，5例患者每2周接受一次4 mg/ml皮內(nèi)注射TXA溶液，為期48周的隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16周時(shí)MASI評(píng)分和黑素指數(shù)顯著下降，而到48周時(shí)MASI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且有近60%的患者復(fù)發(fā)，但嚴(yán)重程度仍低于基線(xiàn)。雖然這只是一個(gè)小樣本研究，但依然反映出黃褐斑的復(fù)發(fā)率很高。該研究強(qiáng)調(diào)了皮內(nèi)注射TXA的短期療效很好，但復(fù)發(fā)率很高[11]。

3.3 TXA聯(lián)合微針：利用微針在皮膚上形成微傷口，配合TXA試劑更加深入地滲透到皮膚中，同時(shí)刺激皮膚膠原蛋白的產(chǎn)生和生長(zhǎng)因子釋放。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在40例黃褐斑患者中進(jìn)行治療，對(duì)患者整個(gè)面部進(jìn)行微針治療，然后將10% TXA溶液隨機(jī)應(yīng)用于半側(cè)臉，將安慰劑應(yīng)用于另一側(cè)，每隔兩周進(jìn)行一次。研究結(jié)果顯示，TXA溶液組治療效果顯著好于安慰劑組[12]。而在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，使用濃度為5% TXA溶液聯(lián)合微針與微針聯(lián)合安慰劑治療黃褐斑中發(fā)現(xiàn)，兩側(cè)臉MASI評(píng)分雖都有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。由此可見(jiàn)，當(dāng)TXA溶液達(dá)到一定濃度后聯(lián)合微針治療黃褐斑具有相加作用。

3.4 TXA聯(lián)合激光：近年來(lái)，強(qiáng)脈沖光、染料激光（510 nm）、Q開(kāi)關(guān)Nd︰YAG激光（532 nm）、紅寶石激光（694 nm）、翠綠寶石激光器（755 nm）以及剝脫性點(diǎn)陣激光陸續(xù)被用于黃褐斑的治療。在既往的治療中，常規(guī)劑量的強(qiáng)脈沖光和激光對(duì)于去除黑色素有較好的效果，但周?chē)M織的熱損傷會(huì)導(dǎo)致炎癥后色素沉著。隨著針對(duì)靶黑素而不破壞正常細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)其他結(jié)構(gòu)的“亞細(xì)胞選擇性光熱解理論”的提出，使得低能量Q開(kāi)關(guān)Nd︰YAG 1 064 nm激光受到人們的關(guān)注。使用激光治療黃褐斑的效果已經(jīng)在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)，但單純激光治療存在復(fù)發(fā)率高及炎癥性色素沉著的問(wèn)題，那么當(dāng)激光聯(lián)合TXA共同治療黃褐斑是否可以減少其不良反應(yīng)，增加療效和患者滿(mǎn)意度呢？在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，37例患者面部隨機(jī)接受半側(cè)臉755 nm翠綠寶石激光，另一側(cè)臉激光聯(lián)合TXA聯(lián)合治療，每隔4～5周治療1次，在治療后的第1、3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪(fǎng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨訪(fǎng)期1～3個(gè)月，聯(lián)合治療組和單激光治療組MASI評(píng)分均顯著降低，但聯(lián)合治療組患者的滿(mǎn)意度顯著高于單激光治療[14]。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，我們也得到類(lèi)似的結(jié)果：該研究在40例女性患者的右側(cè)臉使用Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光聯(lián)合皮內(nèi)注射TXA，左側(cè)臉皮內(nèi)注射TXA治療黃褐斑，聯(lián)合治療組MASI評(píng)分比單皮內(nèi)注射組顯著降低[15]。可見(jiàn)激光與TXA聯(lián)合使用治療黃褐斑的效果優(yōu)于單獨(dú)使用激光或者TXA治療黃褐斑，且兩者聯(lián)合使用具有相加作用。

3.5 TXA聯(lián)合微針與激光：一項(xiàng)比較微針和QS Nd∶YAG激光與局部3% TXA凝膠聯(lián)合使用治療黃褐斑的療效和副作用研究中60例患者被隨機(jī)分為兩組，A組每月接受Nd∶YAG激光治療，每天使用3% TXA凝膠，而B(niǎo)組每月接受微針治療，每天使用3% TXA凝膠。共給予治療5次，2個(gè)月后隨訪(fǎng)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)微針和QS Nd∶YAG激光與局部3% TXA凝膠聯(lián)合治療黃褐斑的療效和患者滿(mǎn)意度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。在另一項(xiàng)微針與點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合TXA治療黃褐斑的研究中，也得到相同的結(jié)論。30例女性患者一側(cè)臉進(jìn)行微針，另一側(cè)臉使用點(diǎn)陣CO2激光，治療結(jié)束后，兩側(cè)臉立即局部涂抹4 mg/ml TXA溶液，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)微針和點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合TXA治療面部黃褐斑同樣安全有效[17]。

4" TXA不同給藥途徑治療黃褐斑的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)

局部外用TXA乳膏或溶液治療黃褐斑的耐受性?xún)?yōu)于其他局部治療，患者易于使用，不需借助特殊工具，且治療成本低。但僅皮膚外用TXA制劑，治療效果慢，對(duì)嚴(yán)重黃褐斑治療效果不佳。皮內(nèi)注射TXA治療黃褐斑，可以將濃縮藥物直接運(yùn)輸至皮膚深層，無(wú)需全身吸收，起效快，恢復(fù)時(shí)間短。但是皮內(nèi)注射的表面積畢竟有限，且該療法考驗(yàn)醫(yī)生的手法及熟練程度。微針聯(lián)合TXA治療黃褐斑可以將藥物均勻分布到真皮層深處，可增加藥物的滲透量，使藥物滲透的劑量達(dá)到未經(jīng)操作皮膚劑量的1.2倍，且可維持至少48 h[18]，另外微針可引起經(jīng)皮膠原感應(yīng)，新生膠原蛋白，使創(chuàng)面有氧愈合，增生真皮層彈力纖維，維持皮膚組織彈性，達(dá)到換膚的效果。但是微針治療需要特殊的儀器，且治療成本增加。激光聯(lián)合TXA治療黃褐斑不但可以通過(guò)激光的能量選擇性地碎裂皮膚中的黑素顆粒治療黃褐斑，同時(shí)還可以增加TXA的吸收，增加治療效果。但激光治療存在誘發(fā)炎癥和刺激黑色素生成的風(fēng)險(xiǎn)，且治療成本高昂，給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。

不同的治療方式其優(yōu)劣勢(shì)各不相同，對(duì)不同的患者來(lái)說(shuō)，也應(yīng)根據(jù)黃褐斑的嚴(yán)重程度、自身的耐受程度及經(jīng)濟(jì)情況而設(shè)立個(gè)性化的治療方案。

5" 局部外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的安全性與不良反應(yīng)

眾所周知，口服TXA治療黃褐斑的效果是確切的。盡管口服的劑量?jī)H為常規(guī)用量的1/6，但不良反應(yīng)仍然很多[19]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括輕度胃腸道不適、月經(jīng)減少、過(guò)敏性皮疹、脫發(fā)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高等，嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，這些不良反應(yīng)也在一定程度上限制了它的應(yīng)用，而局部外用TXA在一定程度上可以大大減少此類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)然，外用TXA仍然會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、瘙癢、燒灼感和紅斑等，一般在24 h后就會(huì)消退[10]。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括皮內(nèi)注射后色素減退、白癜風(fēng)樣斑疹，也有文獻(xiàn)報(bào)道皮內(nèi)注射TXA后出現(xiàn)視覺(jué)異常、低血壓、惡心和嘔吐[20]。

6" 小結(jié)

TXA對(duì)黃褐斑具有顯著治療效果。與口服TXA相比，局部外敷、病灶皮內(nèi)注射，以及聯(lián)合微針激光治療可最大程度地減少全身副作用。局部外敷TXA治療黃褐斑效果相比其他幾種外用方式治療效果可能略差，但其副作用最小，可以與其他藥妝結(jié)合使用來(lái)治療黃褐斑。皮內(nèi)注射TXA和局部TXA聯(lián)合微針與激光均可有效減少黃褐斑皮損，具有相似的功效和輕微的不良反應(yīng)。微針是微創(chuàng)的，可能會(huì)產(chǎn)生更多的刺激和瘙癢，需要特定的工具；相反，皮下注射TXA就不需要特定工具，但可能比微針治療更加疼痛；與前面幾種治療方式相比，激光治療黃褐斑的效果更加迅速，但存在誘發(fā)炎癥和刺激黑色素生成的風(fēng)險(xiǎn)，且治療成本高。綜上，外用TXA通過(guò)各種途徑給藥，包括局部外用和皮內(nèi)注射，聯(lián)合微針、激光治療黃褐斑，其治療效果是肯定的。

本綜述的局限在于不夠全面，也不是對(duì)最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)先排序，且大多數(shù)研究沒(méi)有設(shè)置陽(yáng)性和陰性對(duì)照組，未來(lái)仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究，并將試驗(yàn)方法優(yōu)化，以便獲得更加準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)。此外，TXA沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)劑量，每項(xiàng)研究使用不同的劑量和濃度，因此難以比較，需要進(jìn)一步的隨機(jī)和空白對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定每種方法的長(zhǎng)期療效和安全性。

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[收稿日期]2023-05-31

本文引用格式：徐凡，龔春燕.局部使用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2024，33（11）：189-192.