【摘要】目的 探討B(tài)、T淋巴細(xì)胞弱化因子（BTLA）和T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）在肺腺癌中的表達(dá)情況，并分析其與腫瘤免疫逃逸的相關(guān)性，為今后臨床治療肺腺癌提供新思路。方法 回顧性分析2018年1月至2023年12月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院）收治的58例肺腺癌患者的臨床資料，取術(shù)后腫瘤組織樣本，將其作為腫瘤組織組；另收集同期58例肺炎患者，取肺炎性組織樣本，將其作為肺炎性組織組。比較兩組組織中BTLA、TIM-3表達(dá)情況；分析BTLA、TIM-3表達(dá)與肺腺癌臨床病理特征的關(guān)系；比較手術(shù)前后肺腺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，并分析BTLA、TIM-3表達(dá)與術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群水平的相關(guān)性。結(jié)果 與肺炎性組織相比，肺腺癌腫瘤組織中BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率均更高；BTLA陽(yáng)性表達(dá)患者中TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的患者占比均高于BTLA陰性表達(dá)患者；TIM-3陽(yáng)性表達(dá)患者中低分化及TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的患者占比均高于TIM-3陰性表達(dá)患者；與術(shù)前比，術(shù)后7d患者外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值均升高，而CD8+水平降低（均Plt;0.05）。斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率均與術(shù)后7 d外周血CD3+、CD4+水平呈負(fù)相關(guān)，而與外周血CD8+水平呈正相關(guān)（均Plt;0.05），BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率與CD4+/CD8+比值的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 BTLA和TIM-3在肺腺癌中高表達(dá)，且BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率均與術(shù)后7 d外周血CD3+、CD4+水平呈負(fù)相關(guān)，與術(shù)后7 d外周血CD8+水平呈正相關(guān)，BTLA與TIM-3有望成為監(jiān)測(cè)肺腺癌腫瘤免疫逃逸的臨床指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】肺腺癌 ; 腫瘤免疫逃逸 ; B、T淋巴細(xì)胞弱化因子 ; T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 ; T淋巴細(xì)胞亞群

【中圖分類(lèi)號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.24.0017.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.006

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居于首位的惡性腫瘤，肺腺癌是肺癌最為常見(jiàn)的類(lèi)型，約占肺癌總數(shù)的45%，肺腺癌發(fā)病隱匿，初期癥狀不明顯，約60%的患者在首次確診時(shí)已處于晚期，無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除病灶[1]。盡管當(dāng)前在腫瘤的靶向、免疫治療方面取得了諸多進(jìn)展，但肺腺癌的預(yù)后效果仍欠佳，可能與復(fù)雜的免疫微環(huán)境有關(guān)。B、T淋巴弱化因子（BTLA）和T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）作為兩種新興的免疫檢查點(diǎn)分子，近年來(lái)在腫瘤免疫領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。BTLA是CD28家族的成員，主要在B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，迄今為止，其唯一已知的配體是皰疹病毒入侵介質(zhì)[2]。TIM-3屬于T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）基因家族，主要表達(dá)于分化的輔助性T淋巴細(xì)胞1（Th1）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞1（Tc1）細(xì)胞上，具有多種配體，如磷脂酰絲氨酸、半乳凝素-9、高遷移率族蛋白B-1等[3]。BTLA和TIM-3通過(guò)與配體結(jié)合，均可抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)而減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)，形成了腫瘤免疫逃逸，腫瘤免疫逃逸是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的重要機(jī)制，會(huì)顯著縮短肺腺癌患者的生存期，降低生活質(zhì)量[4]。鑒于此，本研究主要分析BTLA和TIM-3在肺腺癌中的表達(dá)情況及其與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系，旨在為肺腺癌的免疫治療提供新的靶點(diǎn)和治療策略，以改善患者預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2023年12月

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院）收治的58例肺腺癌患者的臨床資料，取術(shù)后腫瘤組織樣本，將其作為腫瘤組織組。另收集同期58例肺炎患者，取肺炎性組織樣本，將其作為肺炎性組織組。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴肺腺癌符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[5]中肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺炎符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[6]中肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵樣本質(zhì)量良好；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他類(lèi)型的肺癌；⑵合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；⑶合并嚴(yán)重感染性疾病和免疫性疾?。虎葮颖静杉敖邮苓^(guò)免疫治療。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 BTLA和TIM-3蛋白表達(dá)檢測(cè) 采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白過(guò)氧化物酶法檢測(cè)肺臟組織BTLA和TIM-3蛋白表達(dá)情況。首先，使用組織切片機(jī)（德國(guó)徠卡儀器有限公司，型號(hào)：Leica RM2235）將包埋好的蠟塊切成4～6 mm厚的切片，常規(guī)方法將切片進(jìn)行脫蠟水化、抗原修復(fù)及去除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶活性處理。隨后，分別滴加濃度為1∶100的BTLA兔抗人多克隆抗體和TIM-3兔抗人多克隆抗體（福州市邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），置于濕盒中，室溫孵育120 min后，用磷酸緩沖鹽溶液（PBS）沖洗3次，3 min/次。繼續(xù)滴加二抗（福州市邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），室溫孵化30 min后，用PBS沖洗3次，3 min/次；繼續(xù)滴加鏈霉菌抗生物素蛋白 - 過(guò)氧化物酶復(fù)合物，室溫孵化30 min后，用PBS沖洗3次，3 min/次；然后，滴加二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色劑，根據(jù)顯微鏡觀察控制顯色時(shí)間，大致在3～8 min，顯色結(jié)束后，用自來(lái)水沖洗切片以終止反應(yīng)。最后，用蘇木精對(duì)切片復(fù)染，脫水、透明操作后，中性樹(shù)膠封片。

由兩名病理科醫(yī)生共同判定結(jié)果。于400倍顯微鏡下觀察切片染色結(jié)果，以腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞膜出現(xiàn)定位明確的染色明顯的棕黃色或棕褐色顆粒狀沉積物為陽(yáng)性。以染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞占比進(jìn)行半定量分析，染色強(qiáng)度評(píng)分：不著色計(jì)0分，淡黃色計(jì)1分，棕黃色計(jì)2分，棕褐色計(jì)3分；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占比評(píng)分：隨機(jī)讀取10個(gè)高倍視野，lt;1%計(jì)0分，1%～30%計(jì)1分，31%～70%計(jì)2分，71%～100%計(jì)3分。將兩項(xiàng)評(píng)分相加，0分為陰性，1～2分為弱陽(yáng)性；3～4分為中陽(yáng)性；5～6分為強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性率=弱陽(yáng)性率+中陽(yáng)性率+強(qiáng)陽(yáng)性率[7]。

1.2.2 T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，常規(guī)采集患者術(shù)前、術(shù)后7 d肘靜脈血5 mL，置于含有肝素的一次性真空采血管中備用。使用紅細(xì)胞裂解液分離外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），PBS洗滌后重懸制成PBMC懸液。采用細(xì)胞免疫芯片技術(shù)（試劑盒購(gòu)自上海匯中公司）檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較腫瘤組織組與肺炎性組織組中BTLA、TIM-3的陽(yáng)性表達(dá)率。⑵分析BTLA、TIM-3表達(dá)情況與肺腺癌患者臨床特征的關(guān)系。收集肺腺癌患者的臨床資料，包括年齡、性別、T分期[8]（T1～T2、T3～T4）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分化程度（高/中分化、低分化）、TNM分期[8]（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）。⑶比較術(shù)前和術(shù)后7 d肺腺癌患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值。⑷相關(guān)性分析。采用斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)分析肺腺癌患者BTLA、TIM-3的表達(dá)情況與術(shù)后7 d患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料均使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，手術(shù)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；采用斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)法分析肺腺癌組織BTLA、TIM-3表達(dá)情況與術(shù)后7 d T淋巴細(xì)胞亞群水平的相關(guān)性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤組織組與肺炎性組織組BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)情況 與肺炎性組織組比，腫瘤組織組中BTLA、TIM-3蛋白陽(yáng)性表達(dá)率均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 BTLA和TIM-3表達(dá)情況與肺腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系 BTLA陽(yáng)性表達(dá)患者中TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的患者占比均高于BTLA陰性表達(dá)患者；TIM-3陽(yáng)性表達(dá)患者中低分化及TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的患者占比均高于TIM-3陰性表達(dá)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 肺腺癌患者手術(shù)前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 與術(shù)前比，術(shù)后7 d患者外周血CD4+水平及CD4+/CD8+比值均升高，而外周血CD8+水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），術(shù)前、術(shù)后7 d患者外周血CD3+水平變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率與術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)相關(guān)性 斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率均與術(shù)后7 d外周血CD3+、CD4+水平呈負(fù)相關(guān)，與術(shù)后7 d CD8+水平呈正相關(guān)，相關(guān)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率與CD4+/CD8+比值無(wú)關(guān)，相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及到多種生物學(xué)機(jī)制的相互作用。免疫檢查點(diǎn)是一類(lèi)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)分子，如程序性死亡蛋白1（PD-1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）等。正常情況下，免疫檢查點(diǎn)的存在有助于維持免疫系統(tǒng)的自身耐受性和防止過(guò)度反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，與免疫細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，從而抑制了免疫細(xì)胞的活性，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[9]。現(xiàn)階段，通過(guò)干預(yù)免疫檢查點(diǎn)，從而恢復(fù)免疫細(xì)胞功能，提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，已成為臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

BTLA是一種Ⅰ型跨膜蛋白，其蛋白結(jié)構(gòu)與PD-1和CTLA-4類(lèi)似，BTLA細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域含有一個(gè)Ig樣Ⅴ型結(jié)構(gòu)域，與之相連的是跨膜片段，以及含有免疫受體酪氨酸抑制基序和免疫受體酪氨酸開(kāi)關(guān)基序的細(xì)胞質(zhì)尾部，這些結(jié)構(gòu)參與介導(dǎo)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]。TIM-3是由301個(gè)氨基酸構(gòu)成的Ⅰ型跨膜蛋白，存在于5q33.2染色體上，TIM-3胞外區(qū)包含IgⅤ結(jié)構(gòu)域和黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)包含5個(gè)酪氨酸的胞漿尾巴[11]。本研究分析了這兩種免疫檢查點(diǎn)分子在肺腺癌中的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，與肺炎性組織比，肺腺癌腫瘤組織中BTLA和TIM-3蛋白陽(yáng)性率更高，且BTLA陽(yáng)性表達(dá)患者中TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的患者占比均高于BTLA陰性表達(dá)患者；TIM-3陽(yáng)性表達(dá)患者中低分化及TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的患者占比均高于TIM-3陰性表達(dá)患者，這表明BTLA、TIM-3的表達(dá)可能與腫瘤TNM分期、分化程度有關(guān)。分析其原因在于，TNM分期較高和分化程度較低的患者通常意味著腫瘤惡性程度較高，在此背景下，BTLA和TIM-3蛋白表達(dá)上調(diào)，以抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，促進(jìn)肺腺癌病情進(jìn)展[12]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7 d患者外周血CD4+水平及CD4+/CD8+比值較術(shù)前均有所升高，而外周血CD8+水平降低。T淋巴細(xì)胞為抗腫瘤的主要免疫細(xì)胞，其中CD4+ T淋巴細(xì)胞屬于關(guān)鍵的輔助性細(xì)胞，能夠通過(guò)分泌各類(lèi)細(xì)胞因子助推免疫應(yīng)答；而CD8+T淋巴細(xì)胞則通過(guò)直接殺傷作用清除腫瘤細(xì)胞。本研究中，術(shù)后患者外周血T淋巴細(xì)胞水平因手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激（如麻醉、術(shù)中出血）等因素的作用而降低，隨著術(shù)后免疫系統(tǒng)的逐漸恢復(fù)和重建，CD4+ T淋巴細(xì)胞的數(shù)量可能逐漸增加，以支持免疫系統(tǒng)的功能恢復(fù)；同時(shí)，由于術(shù)后體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，對(duì)CD8+ T淋巴細(xì)胞的刺激作用減弱，導(dǎo)致其增殖和活化也會(huì)相應(yīng)減少，進(jìn)而維系免疫系統(tǒng)的平衡[13]。隨著CD4+ T淋巴細(xì)胞水平升高與CD8+ T淋巴細(xì)胞水平升高降低，CD4+/CD8+比值呈升高趨勢(shì)，表明術(shù)后患者免疫系統(tǒng)的平衡向更有利于抗腫瘤應(yīng)答的方向移動(dòng)，但CD3+、CD4+ T淋巴細(xì)胞水平低于正常范圍，這可能意味著術(shù)后患者還是存在腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

BTLA與其配體結(jié)合，可導(dǎo)致免疫受體酪氨酸抑制基序的磷酸化，進(jìn)而招募磷酸酶，如蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）或蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP-2），這些磷酸酶能夠去磷酸化下游的信號(hào)分子，從而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖[14]。另有研究顯示，BTLA高表達(dá)不僅能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的浸潤(rùn)和淋巴轉(zhuǎn)移，還能上調(diào)PD-1表達(dá)[15]。PD-1會(huì)使受到T淋巴細(xì)胞攻擊的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡配體1（PD-L1）和程序性死亡配體2（PD-L2），并與T淋巴細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞的活化，阻礙T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的抑制效應(yīng)，誘導(dǎo)免疫逃逸。TIM-3與配體結(jié)合后，會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞的活化、增殖及效應(yīng)功能，使T淋巴細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)。且有研究顯示，肺腺癌癌組織TIM-3 mRNA與蛋白表達(dá)量均高于癌旁組織和正常組織，且TIM-3可能通過(guò)下調(diào)干擾素g而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[16]。干擾素g是免疫應(yīng)答中的重要因子，主要由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的增殖分化能力，因此TIM-3下調(diào)干擾素g表達(dá)可能間接影響T淋巴細(xì)胞激活，削弱T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除能力[17]。另有研究表明，TIM-3可能通過(guò)激活

TIM-3/半乳糖凝集素9（Gal-9）信號(hào)通路，發(fā)揮免疫逃逸與免疫耐受的生物學(xué)功能，參與腫瘤發(fā)展過(guò)程[18]。因此，當(dāng)BTLA和TIM-3表達(dá)為陽(yáng)性時(shí)，會(huì)通過(guò)傳遞抑制信號(hào)來(lái)降低CD3+、CD4+水平，從而削弱抗腫瘤應(yīng)答，可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，同時(shí)又刺激了機(jī)體CD8+水平的代償性升高。本研究對(duì)術(shù)后BTLA和TIM-3蛋白表達(dá)水平與患者術(shù)后7 d T淋巴細(xì)胞亞群水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率均與術(shù)后7 d外周血CD3+、CD4+水平呈負(fù)相關(guān)，與術(shù)后7 d外周血CD8+水平呈正相關(guān)，這提示盡管術(shù)后早期免疫系統(tǒng)得到了初步恢復(fù)和激活，但BTLA、TIM-3可能通過(guò)降低外周血CD3+、CD4+水平和外周血增加CD8+水平來(lái)干擾這一過(guò)程，從而可能推動(dòng)免疫逃逸，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散創(chuàng)造有利條件。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率與術(shù)后7 d外周血CD4+/CD8+比值存在直接的關(guān)聯(lián)性，這可能是由于BTLA和TIM-3主要作用于CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平，而非直接調(diào)控CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞之間的相對(duì)數(shù)量比例，且BTLA和TIM-3對(duì)CD4+、CD8+水平的影響程度和方向并不一致，故而這種不等量的影響可能并未能顯著改變CD4+/CD8+比值。

綜上，BTLA和TIM-3在肺腺癌中高表達(dá)，且BTLA和TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率均與術(shù)后7 d外周血CD3+、CD4+水平呈負(fù)相關(guān)，與術(shù)后7 d外周血CD8+水平呈正相關(guān)，BTLA和TIM-3有望成為監(jiān)測(cè)肺腺癌腫瘤免疫逃逸的臨床指標(biāo)。但本研究存在一定局限性，如樣本量小、僅探討了BTLA和TIM-3的表達(dá)情況及其與術(shù)后免疫細(xì)胞的相關(guān)性，未深入研究其具體的分子機(jī)制和信號(hào)通路，未來(lái)還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證BTLA和TIM-3在肺腺癌中的表達(dá)及其與腫瘤免疫逃逸的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討B(tài)TLA和TIM-3的分子機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

郝運(yùn)， 李川， 文天夫， 等. 全球及中國(guó)的肝癌流行病學(xué)特征：基于《2022全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》解讀[J]. 中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志， 2024， 31（7）： 781-789.

寧召臣， 王曉彤， 熊化保. B/T淋巴細(xì)胞弱化因子在免疫調(diào)控和免疫相關(guān)疾病中的作用[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)， 2021， 37（11）： 1466-1473.

田彪， 唐海龍， 孫文瑞， 等. 免疫檢查點(diǎn)分子TIM-3在血液惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J]. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 12（3）： 204-209.

鄭明. 肺腺癌腫瘤免疫微環(huán)境及其與療效和預(yù)后的關(guān)系[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志， 2023， 30（8）： 733-738.

支修益， 石遠(yuǎn)凱， 于金明. 中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2015， 37（1）： 67-78.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志， 2016， 39（4）： 253-279.

張王亮， 姚宏， 王晨. P16半定量評(píng)分在宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷中的應(yīng)用及與人乳頭瘤病毒亞型感染的關(guān)系[J]. 中國(guó)藥物與臨床， 2015， 15（9）： 1221-1224.

黨存曙， 劉大鵬， 趙孟杰， 等. 不同TNM分期肝癌患者微血管密度與腫瘤標(biāo)志物水平相關(guān)性研究[J]. 河北醫(yī)藥， 2017， 39（18）： 2725-2729.

陳慧穎，竇鵬揮，文麗波，等. 非小細(xì)胞肺癌患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其相關(guān)性肺炎[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐， 2022， 35（18）： 3082-3084.

朱元媛， 閆洪超， 劉永利， 等. BTLA、LAG3和TIM3在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)意義[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 35（5）： 698-702.

董頔， 陳志芳. Tim-3抗腫瘤免疫的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)免疫學(xué)雜志， 2020， 36（23）： 2933-2937， 2942.

梁樂(lè)樂(lè)， 王鵬， 劉俊霞， 等. 非小細(xì)胞肺癌組織中T細(xì)胞免疫球蛋白區(qū)黏蛋白-3、程序性死亡因子-1及程序性因子配體1的表達(dá)分析[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 50（10）： 1227-1230.

王志強(qiáng)， 周斌峰， 彭兵峰. 單孔胸腔鏡肺段與肺葉切除對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者療效和T淋巴細(xì)胞亞群及炎癥因子水平的影響[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2023， 29（15）： 68-71.

王林芳， 張亞潔， 馬思晨， 等. BTLA在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)與臨床意義以及對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志， 2021， 50（4）： 86-90.

黃錦賢， 代海洋， 汪欣， 等. 非小細(xì)胞肺癌程序性死亡配體

（PD-L1）表達(dá)的臨床及CT影像學(xué)研究[J]. 現(xiàn)代醫(yī)用影像學(xué)， 2024， 33（6）： 1014-1017， 1021.

譚劍， 楊星萍， 田仁江， 等. 肺腺癌中T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3與干擾素γ表達(dá)及其臨床意義[J]. 中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志， 2020， 26（3）： 231-236.

蘇舒， 呂昕， 祁亮， 等. 外周血免疫指標(biāo)在肺癌患者免疫治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 中國(guó)肺癌雜志， 2023， 26（12）： 901-909.

WANG S C， ZHU X Y， XU Y Y， et al. Programmed cell death-1

（PD-1） and t-cell immunoglobulin mucin-3 （Tim-3） regulate CD4+ t cells to induce type 2 helper t cell （Th2） bias at the maternal-fetal interface [J]. Hum Reprod， 2016， 31（4）： 700-711.